黃紅綜述，計曉娟審校

綜述

臨床診療限制型心肌病的研究進展

黃紅綜述，計曉娟審校

限制型心肌病的臨床癥狀無明顯特異性，且易與縮窄性心包炎誤診，其臨床診斷比較困難。由于限制型心肌病的預后較差，目前的根治手術為心臟移植，故其早期診斷及早期干預治療對于防治心力衰竭的發(fā)生及進展尤為重要。本文就限制型心肌病的臨床診斷、基因診斷及治療和預后的研究進展進行綜述。

限制型心肌病；病因學；臨床診斷；治療

限制型心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）是心肌間質纖維增生所致心肌僵硬度升高，導致限制性舒張功能障礙，以單側或雙側心室充盈受限和舒張容量減少，最終導致心力衰竭的心肌病[1,2]。雖然RCM的發(fā)病率較低，約占心肌疾病的4.5%，但其預后較差，且常難以與縮窄性心包炎（constrictive pericarditis，CP）鑒別，從而影響治療方案及對預后的判斷。本文就RCM的臨床診療進展進行簡要綜述。

1 臨床診斷

據文獻報道，RCM的發(fā)病與地域、種族、性別等因素相關，多發(fā)生于熱帶和溫帶地區(qū)，但未見大規(guī)模統(tǒng)計數據[3-5]。我國上海、云南和廣西等各地均有散發(fā)的病例報道。大多數RCM患者發(fā)病年齡較早，男女比例2:1～3:1。目前臨床診斷RCM主要根據病史詢問、體格檢查及輔助檢查，包括血液檢查、心電圖、X線胸片、超聲心動圖、核磁共振成像、心肌活檢、心導管檢查等方法。

1.1 臨床表現

RCM臨床表現差異大，以舒張功能障礙為主，收縮功能正常或接近正常，病程晚期收縮功能可能降低。患者終末期出現右心功能衰竭為主，主要表現為體循環(huán)淤血,如頸靜脈怒張、肝臟腫大、腹水、下肢水腫、靜脈壓升高等；部分可出現左心功能衰竭，表現為呼吸困難、咯血及肺底細濕啰音等；也有可能出現低心排出量癥狀，伴有暈厥，甚至出現血栓栓塞或猝死等。其他的非特異性表現包括乏力、氣促、活動耐量減退、體格發(fā)育緩慢等[6]。

1.2 診斷及鑒別診斷

RCM臨床診斷為排他性診斷[7]，需除外肥厚型心肌病[8]、瓣膜性心臟病、心包疾病和先天性心臟病等，主要與CP相鑒別。CP指各種心包炎的最終結局，引起心包粘連增厚，纖維組織增生，致心包纖維化、鈣化形成縮窄，繼而出現心包增厚和僵硬，心臟活動受限，影響心臟舒張期充盈和容量，從而引起相應的循環(huán)系統(tǒng)癥狀。雖然RCM和CP均表現為舒張功能障礙性心臟疾病，臨床癥狀極其相似，但是兩種疾病的治療方案和預后卻有很大差異[9]，因此準確診斷對于指導臨床治療有重要的意義。表1為復習文獻后總結出的RCM和CP的臨床鑒別診斷要點。

表1 限制型心肌病和縮窄性心包炎的臨床鑒別診斷要點

雖然RCM與CP可從不同的方面進行鑒別，影像學檢查方法也在不斷更新，但臨床上因兩種疾病無特異性的鑒別點，且臨床表現和血液動力學改變極為相似，因此無創(chuàng)性檢查常不能完全鑒別這兩種疾病[15]，這對RCM的臨床診療提出了巨大的挑戰(zhàn)。

據國內外文獻報道[15,16]，RCM可被誤診為左心室心肌致密化不全、擴張型心肌病、病毒性心肌炎、CP等，其中CP與RCM在臨床上最難以鑒別。誤診病例多因勞力性心悸、氣促、肝脾腫大等心功能衰竭癥狀入院。CP患兒誤診為RCM者,多表現為心功能衰竭癥狀，予以利尿、強心等對癥支持治療效果不佳，最終需通過心臟計算機斷層攝影術（CT）、超聲心動圖等一系列影像學檢查鑒別有無心包病變。CP患兒經過心包剝脫術治療后，多數在癥狀改善后出院。有文獻報道，有病例因影像學鑒別困難未能有效鑒別RCM與CP，但臨床診斷為CP而行手術，術中卻明確診斷為RCM，最后死于術后并發(fā)癥[16,17]。由此可見，RCM與CP的臨床鑒別比較困難，嚴重時可因錯過治療時機而影響預后，此時可考慮基因診斷或心肌細胞活檢。

2 病因診斷

2008年，歐洲心臟病學會提出，當臨床難以明確診斷心肌病時，應注重心肌病的病因診斷，針對病因進行探索性治療[2]。RCM按照病因分類，分為特發(fā)性RCM和繼發(fā)性RCM。

2.1 特發(fā)性限制型心肌病病因

特發(fā)性RCM多見于兒童，且目前大量文獻提示基因突變?yōu)槠渲饕∫騕18]，表2為目前已知的RCM相關突變基因。

表2 限制型心肌病心肌蛋白基因突變報告位點

目前國內、外的研究熱點為心肌蛋白相關基因突變，研究大致有三類。

肌鈣蛋白I（TNNI）的基因錯義突變：Yumoto 等[25]研究TNNI3基因突變可致心肌細胞Ca2+的敏感度改變，心肌收縮力增強和舒張功能受損。國內外研究者發(fā)現，RCM患者TNNI3突變位點所致結果包括TNNI3-8 Asp190His、Arg192 His、TNNI3-7 Lys178Glu、Arg145Trp、Ala171Thr、Leu144Gln，均為單基因突變位點。2013年發(fā)表的3例限制型心肌病患兒遺傳分析結果顯示，其中2個病例分別發(fā)現了TNNI3基因突變位點，分別為Arg204 His和Arg192 His，研究表明這樣的基因突變可引起心肌纖維對Ca2+的敏感度增加，造成心肌收縮力增強和纖維舒張功能受損[23]。

肌鈣蛋白T（TNNT）的基因缺失突變：國內學者楊世偉等[23]對1例限制型心肌病患兒排除繼發(fā)性心肌病后，行遺傳基因分析發(fā)現，TNNT2基因第9外顯子新發(fā)雙缺失突變（c.297-302 AATGAG deletion），造成第100.101號相鄰編碼氨基酸的缺失（p.Asn100 Glu101 del）。該研究顯示，Asn100單個缺失可造成心肌細胞Ca2+的敏感度增加，心肌收縮力增強和纖維舒張功能受損，Glu101單個缺失可造成心肌細胞Ca2+的敏感度降低，而p.Asnl00-Glu10l del雙缺失的整體效應表現為：心肌細胞Ca2+的敏感度增加，心肌收縮力增強和舒張功能受損。Pinto[24,26]發(fā)現，TNNT2基因突變可影響心肌Ca2+的敏感度。

結蛋白基因雜合突變：結蛋白為存在于心肌、骨骼肌、平滑肌中的中間絲蛋白。結蛋白相關研究提示，結蛋白基因突變可致各種心肌病。有文獻報道，臨床上確診RCM者檢測出結蛋白外顯子基因突變，而該突變可導致結蛋白Glu413Lys[20]。

基因突變的臨床意義：由于表觀遺傳學作用，編碼心肌相關蛋白的基因突變可致不同種類的原發(fā)性心肌病，包括MYH7、MYBPC3、TNNT2突變；MYH7、MYBPC3突變可見于RCM，也可見于肥厚型心肌病。但上述基因突變位點均未在其他疾病中發(fā)現。

由于心肌病發(fā)病率較低，尚缺乏大規(guī)模、多中心臨床數據證實基因突變位點與臨床疾病的直接關系。對于RCM的診斷，依舊需要結合臨床診斷，基因診斷可以提供病因學資料。

2.2 繼發(fā)性限制型心肌病病因

繼發(fā)性RCM多繼發(fā)于全身系統(tǒng)疾病，如浸潤性或貯積性疾?。ǖ矸蹣幼僛8]、結節(jié)病、血色病） 累及心?。恍膬饶だw維化、嗜酸細胞性心內膜炎、心內膜纖維彈力增生癥累及心內膜；放射線損害，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物累及心肌和心內膜同時受損[2]等。

3 預后

在所有類型心肌病中，RCM預后最差，50%的患者在確診后2年左右死亡。有研究顯示,烏干達死于心力衰竭的患者中，14%左右被診斷為心內膜心肌纖維化[28]。在熱帶及溫熱帶，RCM的死亡率可達15%～20%。澳大利亞有報告稱，所有心肌病中RCM占2.5%[3]；另外有資料顯示，中國上海RCM發(fā)病率約4.7%，隨訪6個月時死亡率約31.3%[29]；鄭州相關調查顯示，當地RCM發(fā)病率為10.8%，死亡率達37.5%[30]；Matsumori等[31]報道，RCM發(fā)病率為0.2/100 000，年死亡率約為10%，其中1/3死因為猝死或心律失常。

4 治療

目前為止，RCM的治療方法主要為對癥治療，包括藥物治療、手術治療，目的是改善心功能。目前RCM病因研究也是研究重點之一，考慮到基因突變?yōu)橹饕∫颍蛑委熁驅⒊蔀楦蜶CM的新方向[32]。

藥物治療：RCM藥物治療的原則是改善心室的順應性、增加心室的充盈和改善舒張功能，但療效均不滿意。藥物治療包括利尿劑、血管擴張劑、鈣拮抗劑、心肌營養(yǎng)藥物等綜合治療[6]。利尿劑和血管擴張劑可緩解癥狀，但應注意小劑量使用，避免降低心室充盈而影響心排出量；鈣拮抗劑對改善心室順應性可能有效；舒張功能損害明顯者，在發(fā)生快速心房顫動時可應用洋地黃制劑改善心室充盈；有附壁血栓和（或）已發(fā)生血栓栓塞者應加用抗凝及抗血小板藥物。

起搏器治療：因RCM可致循環(huán)衰竭及心律失常等表現，

對于有明顯心肌缺血及暈厥的患者，可考慮置入埋藏式心臟復律除顫器，對猝死高危患者有利。

外科手術：（1）心內膜剝脫術：當內科治療療效不佳時，提示心內膜纖維化嚴重病變時，則可選擇心內膜剝離術，若累及心臟瓣膜病變，則手術內容包含切除附壁血栓和纖維化的心內膜，置換二尖瓣與三尖瓣。（2）心臟移植：在克服倫理學及心臟排異等難關后，對于RCM患者，心臟移植被視為最為有效的根治術，且已有手術成功的病例[33]。

基因治療：雖然RCM與多種基因突變有關，但目前尚少見基因治療的相關報道。不過，針對心肌病的基因治療已經開始進行有益的探索[34]，這將是未來RCM治療的研究熱點。

[1] Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies an American heart association scientific statement from the council on clinical cardiology, heart failure and transplantation committee; quality of care and outcomes research and functional genomics and translational biology interdisciplinary working groups; and council on epidemiology and prevention. Circulation, 2006, 113: 1807-1816.

[2] Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J, 2008, 29: 270-276.

[3] Nugent AW, Daubeney PE, Chondros P, et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med, 2003, 348: 1639-1646.

[4] Sliwa K, Mayosi BM. Recent advances in the epidemiology, pathogenesis and prognosis of acute heart failure and cardiomyopathy in Africa. Heart, 2013, 99: 1317-1322.

[5] Russo LM, Webber SA. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children. Heart, 2005, 91: 1199-1202.

[6] Rivenes SM, Kearney DL, Smith EO, et al. Sudden death and cardiovascular collapse in children with restrictive cardiomyopathy. Circulation, 2000, 102: 876-882.

[7] Merlo M, Abate E, Pinamonti B, et al. Restrictive cardiomyopathy: clinical assessment and imaging in diagnosis and patient management. Clinical echocardiography and other imaging techniques in cardiomyopathies. Germany: Springer International Publishing, 2014. 185-206.

[8] 郭然, 王珂, 鄭曉群, 等. 以體循環(huán)淤血為主要表現的淀粉樣變性心肌病臨床特點分析. 中國循環(huán)雜志, 2005, 20: 283-284.

[9] Mookadam F, Jiamsripong P, Raslan SF, et al. Constrictive pericarditis and restrictive cardiomyopathy in the modern era. Future cardiology, 2011, 7: 471-483.

[10] 吳煒, 張抒揚, 嚴曉偉, 等. 家族性限制型心肌病臨床特點分析.中國循環(huán)雜志, 2013, 3: 203-206.

[11] Welch TD, Ling LH, Espinosa RE, et al. Echocardiographic diagnosis of constrictive pericarditis Mayo Clinic criteria. Circulation: Cardiovascular Imaging, 2014, 7: 526-534.

[12] Denfield SW, Rosenthal G, Gajarski RJ, et al. Restrictive cardiomyopathies in childhood. Etiologies and natural history. Tex Heart I J, 1997, 24: 38.

[13] Talreja DR, Nishimura RA, Oh JK, et al. Constrictive pericarditis in the modern era: novel criteria for diagnosis in the cardiac catheterization laboratory. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 315-319.

[14] Leya FS, Arab D, Joyal D, et al. The efficacy of brain natriuretic peptide levels in differentiating constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2005, 45: 1900-1902.

[15] Chinnaiyan KM, Leff CB, Marsalese DL. Constrictive pericarditis versus restrictive cardiomyopathy: challenges in diagnosis and management. Cardiol Rev, 2004, 12: 314-320.

[16] 劉瑛, 劉東海, 王秀英, 等. 限制型心肌病 7 例臨床誤診分析. 臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2009, 8: 35-36.

[17] 孫貴斌, 金京浩. 縮窄性心包炎與限制型心肌病的臨床鑒別: 附2例誤診報告. 工企醫(yī)刊, 1990, 1: 19-21.

[18] Towbin JA. Inherited cardiomyopathies. Jpn Circ J, 2014, 78: 2347-2356.

[19] Kaski JP, Syrris P, Burch M, et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. Heart, 2008, 94: 1478-1484.

[20] Pruszczyk P, Kostera-Pruszczyk A, Shatunov A, et al. Restrictive cardiomyopathy with atrioventricular conduction block resulting from a desmin mutation. Int J Cardiol, 2007, 117: 244-253.

[21] Ware SM, Quinn ME, Ballard ET, et al. Pediatric restrictive cardiomyopathy associated with a mutation in β-myosin heavy chain. Clin Genet, 2008, 73: 165-170.

[22] Purevjav E, Arimura T, Augustin S, et al. Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations. Hum Mol Genet, 2012, 21: 2039-2053.

[23] 楊世偉, 陳彥, 李軍, 等. 兒童原發(fā)性限制型心肌病三例的臨床特征及遺傳分析. 中華心血管病雜志, 2013, 41: 304-309.

[24] Pinto JR, Yang SW, Hitz MP, et al. Fetal Cardiac troponin isoforms rescue the increased Ca2+sensitivity produced by a novel double deletion in cardiac troponin T linked to restrictive cardiomyopathy : a clinical, genetic, and functional approach. J Biol Chem, 2011, 286: 20901-20912.

[25] Yumoto F, Lu QW, Morimoto S, et al. Drastic Ca2+sensitization of myofilament associated with a small structural change in troponin I in inherited restrictive cardiomyopathy. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 338: 1519-1526.

[26] Pinto JR, Parvatiyar MS, Jones MA, et al. A troponin T mutation that causes infantile restrictive cardiomyopathy increases Ca2+sensitivity of force development and impairs the inhibitory properties of troponin. J Biol Chem, 2008, 283: 2156-2166.

[27] Peled Y, Gramlich M, Yoskovitz G, et al. Titin mutation in familial restrictive cardiomyopathy. Int J Cardiol, 2014, 171: 24-30.

[28] 葛麗華, 劉梅林, 胡大一. 發(fā)展中國家心衰人群的流行病學特點.中華實用醫(yī)藥雜志, 2003, 3: 1576-1578.

[29] 章旭, 黃美蓉, 陳樹寶, 等. 兒童心肌病診斷治療 10 年回顧. 臨床兒科雜志, 2011, 29: 345-348.

[30] 董燕, 李艷. 兒童心肌病診治回顧分析. 醫(yī)藥與保健, 2014, 22: 87.

[31] Matsumori A, Furukawa Y, Hasegawa K, et al. Epidemiologic and clinical characteristics of cardiomyopathies in Japan. Results from nationwide surveys. Circ J, 2002, 66: 323-336.

[32] Biswas A, Rao VR, Seth S, et al. Next generation sequencing in cardiomyopathy: towards personalized genomics and medicine. Mol Biol Rep, 2014:41:4881-4888.

[33] Fenton MJ, Chubb H, McMahon AM, et al. Heart and heart-lung transplantation for idiopathic restrictive cardiomyopathy in children. Heart, 2006, 92: 85-89.

[34] Mearini G, Stimpel D, Geertz B, et al. Mybpc3 gene therapy for neonatal cardiomyopathy enables long-term disease prevention in mice. Nat Commun, 2014, 5: 5515.

2015-02-09）

（編輯：朱柳媛）

國家自然科學基金項目（81301300）；重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院疑難專項研究（hjyn2013-7）

400014 重慶市，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 心臟中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室重慶市兒童發(fā)育重大疾病治療與預防國際科技總基地

黃紅 碩士研究生 主要研究方向為兒童心血管疾病診療 Email：hongh1029@163.com 通訊作者:計曉娟 Email：jixiaojuan2003@163.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0594-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.021