利用磁共振波譜評價左卡尼汀對急性腦梗死治療的療效

陳 燕　李光來*

（山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山西 太原 030001）

利用磁共振波譜評價左卡尼汀對急性腦梗死治療的療效

陳 燕李光來*

（山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山西 太原 030001）

近年來許多證據(jù)表明左卡尼汀是一種內(nèi)源性物質(zhì)，通過促進(jìn)脂質(zhì)代謝及抗氧化、清除自由基等機(jī)制，對急性腦梗死的治療起著舉足輕重的作用。而磁共振波譜為到目前為止發(fā)現(xiàn)的在分子水平無創(chuàng)動態(tài)觀察活體內(nèi)代謝、生物化學(xué)及化合物定量分析的一項技術(shù)，可以通過觀察NAA、Cho、Cr、Lac、Lip、NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA，和rNAA、rCho、rCr 以及Cho/Cr-n了解腦組織缺血性程度、范圍及藥物治療作用。是否能通過觀察磁共振波譜各項指標(biāo)的變化，可以判斷左卡尼汀對急性腦梗死的治療效果，理論上可行，待進(jìn)一步證實。

左卡尼??；急性腦梗死；磁共振波譜

近年來，隨著人們生活方式的改變及生活環(huán)境的惡化，腦血管疾病的發(fā)生嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量及生命，而腦梗死的發(fā)病率已占全部腦血管疾病的56.6%～80.0%［1］。對于急性腦梗死，由于溶栓的要求嚴(yán)格，治療窗窄，對于大多數(shù)就診的患者，很可能已經(jīng)錯過了最佳溶栓時間，梗死灶中心已發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的壞死，而梗死灶周圍區(qū)域存在較大范圍的缺血半暗帶，這部分細(xì)胞可能進(jìn)一步缺血缺氧而最終導(dǎo)致死亡，但同時也可能在及時的臨床干預(yù)條件下恢復(fù)成為具有正常生理功能的細(xì)胞。因而此時治療的最主要的目的是為了及時挽救可逆性損傷的缺血半暗帶的神經(jīng)元。而磁共振波譜能在最短時間內(nèi)直觀地了解缺血缺氧神經(jīng)元細(xì)胞代謝情況，這對于制定治療方案，評估治療效果及預(yù)后都具有非常重要的參考價值。

1　左卡尼汀的的作用機(jī)制

左卡尼汀，又名左旋肉堿，一種能量合劑，是人體內(nèi)參與能量代謝的特殊氨基酸，主要功能為促進(jìn)脂肪酸穿越線粒體膜參與氧化代謝。當(dāng)腦內(nèi)葡萄糖消耗殆盡，游離的乙酰輔酶A和酮癥血液水平對于腦的正常生理功能比較關(guān)鍵，左卡可通過OCTNZ（Novel Organic Cation Transporters2）新型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運蛋白-2很容易通過血腦屏障，其能夠協(xié)助胞質(zhì)中長鏈脂肪酸穿過線粒體膜進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)，加強(qiáng)線粒體中的β氧化過程進(jìn)而促進(jìn)三羧酸循環(huán)，提高ATP生成速率，為神經(jīng)元的生理活動提供能量。缺血缺氧時，左卡尼汀能夠有效減少胞質(zhì)中膽酰脂肪酸過量堆積，減少細(xì)胞內(nèi)滲透壓的劇烈變化，減輕神經(jīng)元細(xì)胞毒性水腫所造成的損傷，防止腦神經(jīng)元細(xì)胞由于超過所能承受的滲透壓閾值而崩解死亡。左卡尼汀還參與脂酰輔酶A酯基轉(zhuǎn)移和線粒體中有機(jī)酸和外源性化合物的分解過程，在肉堿乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下，在線粒體基質(zhì)中產(chǎn)生的短鏈酰基肉堿能夠穿過細(xì)胞膜，最終代謝產(chǎn)物進(jìn)入尿液，這個過程可保護(hù)細(xì)胞免于有機(jī)酸引起的毒性傷害［2］。此外，席瓦爾-Adaya等［3］利用喹啉酸（興奮性毒素和自由基前體）或3-硝基丙酸進(jìn)行治療，結(jié)果表明LC具有降低活性氧形成、脂質(zhì)過氧化和線粒體功能障礙等作用，證實了左卡尼汀有提高腦組織中抗氧化酶活性，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等作用?？傊罂嵬⊥ㄟ^改善細(xì)胞線粒體呼吸功能，提高細(xì)胞能量代謝，對抗氧自由基損傷，阻止神經(jīng)損傷的級聯(lián)放大反應(yīng)，對神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。

2　急性腦梗死時代謝演變

當(dāng)各種原因所致的腦部血液供應(yīng)突然中斷，4～6 min后，缺血區(qū)葡萄糖消耗殆盡，腦組織神經(jīng)元細(xì)胞有氧代謝發(fā)生障礙，Na+-K+-ATP酶、H+-K+-ATP酶、Ca2+泵功能喪失而不能產(chǎn)生能量，無氧代謝及機(jī)體存儲的的磷酸肌酸分解代謝增加維持細(xì)胞的基本生理功能。細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca+濃度增加，滲透壓增高，發(fā)生毒性水腫，及細(xì)胞氧化，自由基形成，興奮性氨基酸增加，隨著時間的延長，缺血區(qū)中心神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生不可逆的壞死，即形成目前熟知的梗死灶。而梗死灶周圍則為缺血半暗帶，這部分為功能性靜止的組織，細(xì)胞電活動中止、功能失活，仍能維持自身離子平衡，維持正常的細(xì)胞形態(tài)，可能進(jìn)一步壞死，也可能進(jìn)一步恢復(fù)正常生理狀態(tài)。此時臨床上主要治療目標(biāo)最大程度挽救最大范圍瀕臨死亡的神經(jīng)元細(xì)胞。此時，提高能量，為維持缺血神經(jīng)元細(xì)胞生理功能，產(chǎn)生足夠的能量尤為重要。

3　左卡尼汀對急性腦梗死的治療作用

如上所述，急性腦梗死時，主要治療目標(biāo)為缺血半暗帶處神經(jīng)元細(xì)胞。左卡尼汀對缺血神經(jīng)元起著關(guān)鍵作用。主要是根據(jù)：①促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運至線粒體，減少膽酰脂肪酸在胞質(zhì)內(nèi)的沉積，減輕神經(jīng)元細(xì)胞毒性水腫；②減少線粒體乙酰基濃度，促進(jìn)輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，促進(jìn)ATP的生成，而為缺血細(xì)胞提供能量；③提高鈉泵、Ca2+泵及H+-K+-ATP酶的作用，而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，保持滲透壓在正常范圍之內(nèi)，對細(xì)胞膜、質(zhì)膜的完整性起正性作用；④左卡尼汀具有抗氧化、清除自由基、對抗缺血后炎癥的級聯(lián)放大反應(yīng)等作用［4］。通過以上各種作用機(jī)制，左卡尼汀促進(jìn)缺血、缺氧的神經(jīng)元細(xì)胞有氧代謝，減少無氧代謝，促進(jìn)瀕死的細(xì)胞盡最大可能最大程度的恢復(fù)正常生理功能。促進(jìn)急性腦梗死患者梗死區(qū)支配的各種運動、感覺功能缺失等不同臨床表現(xiàn)不同程度的恢復(fù)。對缺血性腦血管病的治療提供了新的思路、新的線索及新的方案。

4　氫離子磁共振波譜簡介及觀察指標(biāo)

4.1磁共振波譜（MRS），為到目前為止發(fā)現(xiàn)的在分子水平無創(chuàng)動態(tài)觀察活體內(nèi)代謝、生物化學(xué)及化合物定量分析的一項技術(shù)。其原理為外磁場作用下，不同化學(xué)環(huán)境中的同一種核，由于受磁屏蔽的不同，即核周圍電子云密度不同，使其具有不同的共振頻率，在磁共振波譜中的不同位置出現(xiàn)共振峰。共振峰的峰值及下面的面積與所檢測的產(chǎn)生信號的化合物的核的質(zhì)子數(shù)呈正比，通過將測定物的峰值或面積與標(biāo)準(zhǔn)對照物的比較，可以計算出所檢測物產(chǎn)生信號的相對數(shù)目，從而可以了解疾病狀態(tài)下各種化合物含量的變化。在正常腦組織中，所檢測的化合物濃度恒定，所測得的波譜共振峰及共振峰下面積恒定，當(dāng)腦組織發(fā)生病變時，所檢測化合物濃度發(fā)生變化，相對應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)共振峰及共振峰下面積發(fā)生變化，臨床上可以在最短時間內(nèi)在分子水平對疾病的診斷、治療及預(yù)后產(chǎn)生舉足輕重的作用。急性腦梗死時，梗死區(qū)腦組織壞死，周圍腦組織急性缺血缺氧，細(xì)胞代謝途徑改變，及各種病理生理、生化功能發(fā)生異常改變，各種化合物含量發(fā)生變化，利用磁共振波譜可以觀察到各種化合物所對應(yīng)共振頻率位置波峰及波峰下面積的改變，從而可以對疾病做出診治［5］。

4.2觀測的主要代謝物為：NAA、Cho、Cr、Lac、Lip、NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA，并計算病灶NAA、Cho和Cr與對側(cè)相應(yīng)正常腦實質(zhì)區(qū)相應(yīng)上述指標(biāo)的比值以及Cho與對側(cè)相應(yīng)正常腦實質(zhì)區(qū)Cr的比值，分別記為rNAA、rCho、rCr 以及Cho/Cr-n。

NAA，N-乙酰天門冬氨酸，波峰在1.98～2.12 ppm，主要存在于成熟的神經(jīng)元胞體及軸突，由線粒體產(chǎn)生，被認(rèn)為是神經(jīng)元密度和活動標(biāo)志物，多少與神經(jīng)元完整性和功能有關(guān)［6，7］。超急性腦梗死時，NAA輕度下降，急性期內(nèi)下降明顯，表明超急性期已有部分神經(jīng)元細(xì)胞損傷，急性期神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。其下降程度與神經(jīng)元損傷、壞死數(shù)目及程度成正相關(guān)。下降速度越快，程度越重，說明神經(jīng)元細(xì)胞損傷嚴(yán)重，恢復(fù)可能性較小，已發(fā)生不可逆性死亡［8］。NAA峰的動態(tài)監(jiān)測變化是評價治療有效性的重要指標(biāo)。

Lac，乳酸，波峰在1.33 ppm，形成特征性雙峰，在正常人體內(nèi)基本不存在，但是當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧時，乳酸含量在很短時間內(nèi)迅速升高，是由于細(xì)胞有氧代謝障礙，糖酵解加強(qiáng)，以維持細(xì)胞基本生理功能。通常在超急性期含量迅速上升，幅度較大，以后隨時間延長，含量進(jìn)行性減少，至晚期逐漸消失。有關(guān)研究表明，正常腦組織氧消耗率為20 mL/（100g?min），供氧量低于此值時，乳酸產(chǎn)生，氧濃度越低，乳酸產(chǎn)生越多［9］。早期升高可能與無氧酵解有關(guān)，后期可能與小膠質(zhì)細(xì)胞增生、巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。較NAA、Cr等反應(yīng)靈敏，但特異性較差，在各種腦部疾病發(fā)生時，都可發(fā)生不同程度的升高。

Cho，含膽堿類化合物，主要包含磷脂酰膽堿、磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿，為乙酰膽堿的前體，波峰主要在3.14～3.25 ppm，主要存在腦膠質(zhì)中，參與細(xì)胞膜的合成及分解。當(dāng)細(xì)胞膜發(fā)生缺血壞死時，細(xì)胞膜、質(zhì)膜破壞增加，含膽堿化合物分解、破壞增加，故缺血梗死灶Cho水平下降［10］。

Cr，包括肌酸、磷酸肌酸，波峰在2.96～3.13 ppm，主要以磷酸肌酸形成存在于正常神經(jīng)元細(xì)胞及腦膠質(zhì)中，其含量相對恒定，在大腦不同代謝條件下變化甚小，特別是在病理條件下，因此常被用來作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)值在衡量其他代謝水平［11］。也有部分報道稱，缺血缺氧時，分解增加，以維持細(xì)胞能量代謝，故Cr、pCr在缺血、梗死灶內(nèi)會減少，在超急性期及急性期會出現(xiàn)不同程度的下降［12］。

Lip，脂滴，波峰在0.9～1.3 ppm，主要存在神經(jīng)元細(xì)胞膜及髓鞘中。當(dāng)急性腦梗死時，細(xì)胞膜及髓鞘破壞，細(xì)胞崩解，脂滴形成，移動脂肪轉(zhuǎn)運加快，產(chǎn)生游離脂滴，表示細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死。Lip值下降，示發(fā)生不可逆性變化。

rNAA、rCho、rCr 分別表示病灶側(cè)感興趣區(qū)與半球?qū)?cè)相對應(yīng)區(qū)域的比值，可以用來評價神經(jīng)元細(xì)胞損傷范圍及程度。Lac/Cr比值增高，及Naa/Cr、Naa/Cho同時降低，常表明缺血的神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生不可逆性壞死，而如果只是Lac/Cr升高，則只是表明發(fā)生腦缺血。其同樣可以用來評價藥物的作用療效。如某藥物治療急性腦梗死一段時間后，將治療前后所得的各組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，如果P＜0.05，則表示治療有效，神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生可逆性不同程度的恢復(fù)。

5　利用磁共振波譜評價左卡尼汀對急性腦梗死的治療效果

如上所述，左卡尼汀為能量合劑，通過以上各種機(jī)制有助于促進(jìn)缺血半暗帶神經(jīng)元細(xì)胞向著正常的生理功能轉(zhuǎn)化，可用來治療急性腦梗死。磁共振波譜分析可以在最快時間內(nèi)從分子水平無創(chuàng)的動態(tài)觀察各種代謝物濃度變化，判斷腦組織缺血程度及范圍，鑒別梗死灶及缺血半暗帶，觀察藥物治療一定時間后缺血范圍及程度的變化，可以評價藥物的治療效果，判斷藥物是否有效。那么，是否能通過磁共振波譜動態(tài)觀察各種代謝物濃度變化，從而判斷左卡尼汀對急性腦梗死是否有效？理論上是可行的，但是目前從事這方面的實驗甚少，尚待進(jìn)一步證實。

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