周超、王靜、龐璽倬綜述，郭濤審校

體外心臟震波治療冠心病新進(jìn)展

周超、王靜*、龐璽倬綜述，郭濤審校

體外心臟震波治療（ESWT）用于缺血性心臟疾病治療已經(jīng)有10年歷史，早期研究即觀察到ESWT可以增加缺血心肌部位血管新生，促進(jìn)各類生長(zhǎng)因子上調(diào)，改善心肌功能。新近的一系列研究發(fā)現(xiàn)，ESWT不僅可通過(guò)促進(jìn)血管新生而起治療作用，在治療缺血性心臟疾病時(shí)，亦可促進(jìn)心肌干細(xì)胞潛能激活，抑制炎癥、氧化應(yīng)激、減少纖維化及細(xì)胞凋亡。大量研究證據(jù)還表明，ESWT可有效改善心臟功能及臨床癥狀。ESWT治療在基礎(chǔ)研究和臨床研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致心肌損傷及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，可認(rèn)為該項(xiàng)治療是安全可靠的。

冠心??；體外心臟震波治療；機(jī)制；安全性；方法學(xué)

1 冠心病治療概況

冠心?。–AD）是指冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化使血管管腔狹窄或阻塞，或冠脈功能性改變（ 痙攣） 導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。目前的治療手段，多在藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）或冠脈旁路移植術(shù)（CABG）。 PCI 或 CABG 雖然可以使罪犯血管再通或保證主干血管的血流供給， 但不能消除微血管床閉塞、 痙攣、 缺失，同時(shí)，其昂貴的費(fèi)用及復(fù)雜的技術(shù)設(shè)備也限制了其發(fā)展。在此背景下，體外震波治療（ESWT）成為了完善缺血性心臟病治療體系的新手段。

2 體外心臟震波治療機(jī)理簡(jiǎn)介

ESWT產(chǎn)生低壓聲學(xué)脈沖。低壓聲學(xué)脈沖經(jīng)周?chē)橘|(zhì)反射后向焦點(diǎn)匯聚并傳遞，其振幅在短短的幾百納秒中被非線性地增強(qiáng)，形成高能量沖擊波。正壓波和低張力波經(jīng)過(guò)兩種介質(zhì)的界面時(shí)，會(huì)發(fā)生反射和折射，形成剪切力和空穴效應(yīng)，二者使活體組織內(nèi)氣體形成微泡，這些微泡在震波作用下呈周期性的循環(huán)產(chǎn)生正負(fù)雙向壓縮運(yùn)動(dòng)， 由此產(chǎn)生的超微氣流及內(nèi)向爆炸力，可導(dǎo)致組織中亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)形變。ESWT使用獨(dú)特的電磁震波源和拋物面反射器，聯(lián)合同軸超聲掃描探頭，使震波精細(xì)聚焦于缺血心肌靶區(qū)，治療深度 150 mm，治療孔徑角 48 度，治療能量?jī)H為體外震波碎石能量的十分之一。震波經(jīng)實(shí)時(shí)體表心電圖R波觸發(fā)，在心電活動(dòng)絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放，心肌組織在震波剪切力和空穴效應(yīng)反復(fù)作用下，改變了一系列因子釋放及內(nèi)環(huán)境功能的調(diào)整，促使各類生長(zhǎng)因子表達(dá)增加，并降低炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)心肌干細(xì)胞增值，抑制凋亡基因表達(dá)等，進(jìn)而改善心肌功能。

3 體外心臟震波治療初期進(jìn)展和面臨問(wèn)題

2004年Nishida等[1]將ESWT用于迷你豬的實(shí)驗(yàn)，提出ESWT促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）等因子上調(diào)，促進(jìn)缺血區(qū)域血管新生;研究結(jié)果也證明ESWT治療后，可以改善心肌缺血區(qū)域的血流，并進(jìn)一步改善心功能。當(dāng)時(shí)，ESWT已廣泛運(yùn)用于其他軟組織疾病的治療，尤其在組織修復(fù)過(guò)程中效果顯著，因此，與之機(jī)理相似的心臟震波也就自然被劃入了促進(jìn)血管新生的理念。其后大量的臨床實(shí)驗(yàn)都依照著這一理念設(shè)計(jì)，證實(shí)VEGF等因子表達(dá)上調(diào)，心肌毛細(xì)血管密度有增加。Zimpfer等[2]對(duì)120只Sprague-Dawley兔進(jìn)行前降支結(jié)扎，對(duì)60只予超聲震波治療，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組各30只。6周、14周分別行組織學(xué)觀察，亦發(fā)現(xiàn)血管再生及多種生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加。Ito 等[3，4]研究也發(fā)現(xiàn)ESWT可以使VEGF分泌上調(diào)，促進(jìn)血管再生，改善慢性心肌缺血區(qū)域灌注和毛細(xì)血管密度，并且沒(méi)有觀察到明顯不良反應(yīng)。

但這一理念面臨著諸多質(zhì)疑：①ESWT是否確實(shí)使相關(guān)缺血區(qū)域的缺血情況和心肌功能改善；②治療有效的具體機(jī)制不清楚，不能明確獲益確實(shí)來(lái)自于心肌血流的改善；③震波治療的安全性并沒(méi)有得到明確。Jargin等[5]在2009發(fā)表一篇文章是長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)ESWT質(zhì)疑的總結(jié)。認(rèn)為超聲震波作為一種機(jī)械波，其更多的影響可能是非選擇性的損傷作用—損傷細(xì)胞膜，細(xì)胞骨架和小血管。而心肌細(xì)胞不可再生，超聲震波可能導(dǎo)致缺血加重，誘發(fā)壞死和自發(fā)性凋亡以及其他心肌毒性作用。而嚴(yán)重?fù)p傷可能導(dǎo)致更多的纖維化和功能喪失。VEGF等增高并不一定都是凈獲益，VEGF在治療缺血性心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化中作用是矛盾的，該因子可能有類似刺激平滑肌細(xì)胞增殖的作用，導(dǎo)致冠脈血管粥樣硬化和狹窄加重。而且，VEGF可能還會(huì)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定進(jìn)展。本文提供了兩個(gè)建議：①要明確ESWT的安全治療劑量，規(guī)避帶來(lái)的細(xì)胞傷害；②其遠(yuǎn)期的安全性和有效性需要進(jìn)行嚴(yán)格的考量。

后續(xù)的大量研究都對(duì)此文展開(kāi)了反擊[6]，認(rèn)為該文章有故意忽略ESWT治療效果的嫌疑，同時(shí)本身亦缺乏支持理論的基礎(chǔ)研究。但不可否認(rèn)，本文對(duì)后續(xù)一系列重要研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。眾多的研究開(kāi)始不僅僅滿足于刺激血管增生的理論，開(kāi)始了新的探索。同時(shí)促使了一系列對(duì)ESWT后并發(fā)癥和細(xì)胞損傷的觀察研究，促進(jìn)改良原有的治療標(biāo)準(zhǔn)，探索新的方法學(xué)。

4 研究突破及新理論探索

4.1 抑制心肌重構(gòu)，改善心功能

在最初將ESWT應(yīng)用于治療缺血性心臟疾病時(shí)，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ESWT能改善心臟功能，如左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等[1]。但由于缺乏對(duì)照，且樣本量較小，觀察指標(biāo)單一，證據(jù)可靠性有限。后來(lái)進(jìn)行了一系列后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究[4]。發(fā)現(xiàn)ESWT治療后，上調(diào)了VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管再生，改善慢性心肌缺血豬模型的心肌缺血，并且沒(méi)有觀察到副反應(yīng)。Ito 等[7]為實(shí)驗(yàn)豬90只前降支阻斷術(shù)，再開(kāi)放灌注，并進(jìn)行震波治療。發(fā)現(xiàn)震波組明顯改善左心室重構(gòu)，LVEF、左心室舒張末壓等指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照，心肌血流、毛細(xì)血管密度、一氧化氮合酶活性也明顯增加。對(duì)冠心病患者的震波治療臨床研究也都證實(shí)，ESWT可以有效改善心肌重構(gòu)，改善各項(xiàng)心臟功能指標(biāo)[8]。

我院在前期試驗(yàn)成果和經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了中國(guó)首次ESWT治療冠心病患者的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)[9，10]。我們的研究進(jìn)行了評(píng)估震波的有效性、安全性的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，選取25例患者，震波組14例，對(duì)照組11例，實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)震波治療。通過(guò)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分和量表，以及心臟彩超、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）和核素檢測(cè)對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)嚴(yán)密觀察不良事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)震波治療組患者評(píng)估紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA），加拿大心血管病學(xué)會(huì)心絞痛評(píng)分（CCS）， 6分鐘步行實(shí)驗(yàn)，硝酸脂類的用量明顯好轉(zhuǎn)。心臟彩超，Tc99m顯像，F(xiàn)-18 SPECT檢查心臟灌注及相關(guān)功能指標(biāo)都獲得改善。并且，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。我們還發(fā)現(xiàn)對(duì)于頑固性心絞痛，體外震波治療也是有效、安全的[11]。Leibowitz等[12]設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)也證實(shí)ESWT對(duì)于頑固性心絞痛治療有效。

目前對(duì)心功能改善的理論，已和早期理論不同。ESWT改善LVEF等指標(biāo)，可能還來(lái)自對(duì)改善心肌重構(gòu)的直接抑制作用。雖然具體的機(jī)制尚不很清楚，但這一理念最大的支撐來(lái)自于大量動(dòng)物及臨床治療實(shí)驗(yàn)證據(jù)。大量證據(jù)已經(jīng)顯示患者癥狀得到改善，各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。不過(guò)，目前尚仍缺乏長(zhǎng)期對(duì)療效的觀察研究，尤其是并發(fā)癥和不良反應(yīng)的觀察。

4.2 促進(jìn)干細(xì)胞功能

ESWT可能不僅影響細(xì)胞再生，同時(shí)還起到某種對(duì)干細(xì)胞潛能的保護(hù)和優(yōu)化作用。Suhr等[13]研究發(fā)現(xiàn)ESWT對(duì)于人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞，可以促進(jìn)其保持分化潛能，促進(jìn)增殖遷移，同時(shí)降低凋亡。預(yù)示著通過(guò)ESWT的預(yù)處理，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMSCs）的治療潛能可能得到了優(yōu)化。

Sheu等[14]研究了多能骨髓細(xì)胞（BMDMNCs）加用ESWT后治療心肌梗死后兔模型的療效。在ESWT+BMDMNCs組，內(nèi)皮素-1的mRNA和金屬蛋白酶-9（MMP9）的mRNA表達(dá)，線粒體氧化應(yīng)激，以及纖維化區(qū)域最低；而縫隙鏈接蛋白43（Cx43）和細(xì)胞色素C的蛋白表達(dá)，一氧化氮合酶的mRNA表達(dá)則最高。隨訪6個(gè)月的射血分?jǐn)?shù)（LV）功能彩超、造影結(jié)果顯示SW+BMDMNCs組優(yōu)于BMDMNCs組，同時(shí)BMDMNCs組也較空白對(duì)照組更佳。Di Meglio等[15]在對(duì)梗死兔模型行震波治療，研究也發(fā)現(xiàn)與心肌干細(xì)胞聯(lián)系緊密的C-kit陽(yáng)性細(xì)胞，Ki67陽(yáng)性細(xì)胞，2.65倍高于對(duì)照。進(jìn)一步證明ESWT對(duì)心肌干細(xì)胞和心肌細(xì)胞再生是有效的，安全的。

CELLWAVE試驗(yàn)招募了102例心力衰竭患者，將ESWT與骨髓干細(xì)胞（BMCs）相結(jié)合，進(jìn)行了5年的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[16]。給予左心室前壁的震波治療或假震波干預(yù)，24小時(shí)之后又隨機(jī)分為冠脈內(nèi)注入BMCs組和安慰劑組。結(jié)果顯示：ESWT+BMCs治療同對(duì)照組相比可以顯著改善LVEF，且主要不良心血管事件的發(fā)生率更低。其意義不僅是證明ESWT能協(xié)同干細(xì)胞促進(jìn)活體心肌功能改善。更有理由相信，ESWT可以促進(jìn)了心肌干細(xì)胞的分化、增殖的進(jìn)行，還可能產(chǎn)生某種對(duì)干細(xì)胞的預(yù)處理作用，使得干細(xì)胞的外環(huán)境得到優(yōu)化，協(xié)助其功能更容易實(shí)現(xiàn)。

4.3 抑制炎癥，氧化應(yīng)激，心肌凋亡作用

ESWT治療能有效抑制氧化應(yīng)激、炎癥的研究相對(duì)較少，但這并不影響這些證據(jù)的權(quán)威性和對(duì)其治療理論機(jī)制的完善。在超聲震波與多能骨髓細(xì)胞聯(lián)合對(duì)兔心梗模型治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，震波治療可能增加了Cx43和細(xì)胞色素C的蛋白表達(dá)。同時(shí)，減少了內(nèi)皮素-1的mRNA和MMP9的mRNA表達(dá)和線粒體氧化應(yīng)激，且未明顯增加纖維化區(qū)域[14]。

冠心病疾病進(jìn)展與慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)[17]，F(xiàn)u等[18]的實(shí)驗(yàn)首次對(duì)炎癥，細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激等反應(yīng)進(jìn)行整體的研究。在震波組，趨化因子受體4（CXCR4），基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）， 血管性血友病因子（vWF），白介素8/腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)因子（IL-8/Gro）等抗炎及促血管新生因子的mRNA的表達(dá)明顯高于非震波組。整合作用宿主因子（IHF）染色發(fā)現(xiàn)CXCR4，SDF-1α，vWF和CD31陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)也高于對(duì)照。同時(shí)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的mRNA表達(dá)，在非震波組中顯著減低。有研究顯示， MMP9為炎癥前期參考指標(biāo)，與冠心病進(jìn)展有顯著相關(guān)，此研究中卻明顯增高[19]。IHC染色發(fā)現(xiàn)CD40陽(yáng)性細(xì)胞（炎癥反應(yīng)的指標(biāo)），在非震波組表達(dá)顯著。新近在動(dòng)物的急性心肌梗死模型的ESWT治療研究也發(fā)現(xiàn)，其有效抑制炎癥因子的釋放，并有促進(jìn)血管再生作用[20]。 這些發(fā)現(xiàn)，為ESWT機(jī)制能有效降低炎癥反應(yīng)提供可靠依據(jù)。

在實(shí)驗(yàn)中非震波組較震波組，其線粒體氧化應(yīng)激的蛋白表達(dá)明顯增加。而細(xì)胞色素C的表達(dá)—線粒體能量支持和儲(chǔ)備的指標(biāo)，無(wú)論在線粒體內(nèi)，還是胞漿中，震波組和正常細(xì)胞的含量都是很接近；而非震波組則明顯減低。這表明ESWT可能在線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)孔道及通透功能改善同時(shí)，減低了氧化應(yīng)激的損傷。相較于非震波組的細(xì)胞線粒體損傷，震波組心肌細(xì)胞功能得到更多的保存。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)3Bax和caspase3基因（兩種凋亡相關(guān)指標(biāo)）的mRNA轉(zhuǎn)錄，在非震波組明顯增高。相反，Bcl-2等抗凋亡基因，震波組表達(dá)更高。有理由認(rèn)為ESWT可有心肌增強(qiáng)抗凋亡作用，有效保護(hù)心肌成活。

4.4 安全性研究

Ito等[3]對(duì)迷你豬及兔心臟缺血模型震波治療的實(shí)驗(yàn)中，均未發(fā)現(xiàn)震波治療可加重心血管事件發(fā)生或?qū)е掳邏K破裂等情況。Vasyuk等[21]在治療缺血性心力衰竭患者的研究中，也未發(fā)現(xiàn)震波組患者有突發(fā)心血管事件。我院yang等[10]在國(guó)內(nèi)病例的研究也呈類似結(jié)果，并未觀察到對(duì)冠脈斑塊造成有害影響。目前，震波治療對(duì)斑塊影響的研究還處于起步階段，還缺乏大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及冠脈斑塊評(píng)估新技術(shù)協(xié)助下的病例研究。

Di Meglio等對(duì)4個(gè)月的344只Fisher兔行震波治療。通過(guò)免疫組化對(duì)炎癥癥狀，凋亡，纖維化進(jìn)行評(píng)估，觀察發(fā)現(xiàn)震波的應(yīng)用并沒(méi)有引起心律失常或增加肌鈣蛋白I的增加。LVEF維持穩(wěn)定。組織學(xué)檢查顯示，均未出現(xiàn)細(xì)胞外膠質(zhì)纖維激活和纖維化的表現(xiàn)。同樣，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)的征象。在另一實(shí)驗(yàn)中，TUNEL染色發(fā)現(xiàn)，兩組均有細(xì)胞凋亡，非震波組較震波組程度為重，Masson染色也發(fā)現(xiàn)震波組有更少的左心室心肌纖維化表現(xiàn)[18]。

5 方法學(xué)的探索

方法學(xué)的探索和優(yōu)化對(duì)于ESWT治療的推廣及實(shí)用性的完善是極其重要的，雖然目前仍缺乏這方面的系統(tǒng)探索，但隨著震波治療理論的進(jìn)展，實(shí)用性方法學(xué)的更新優(yōu)化會(huì)被提到更重要的高度。

Zhang等[22]對(duì)體外培養(yǎng)EPC細(xì)胞，予不同劑量的超聲震波治療。發(fā)現(xiàn)低能量震波時(shí)（0.04～0.13 mJ/mm），NO合酶，血管生成素增加，同時(shí)IL6，成纖維細(xì)胞因子2，CXCR4，VEGFa等和凋亡蛋白3降低。當(dāng)能量＞0.16 mJ/mm大部分細(xì)胞因子表達(dá)降低，而成纖維細(xì)胞因子及凋亡表達(dá)增加，細(xì)胞凋亡。最后確定，血管生成素和增生反應(yīng)在0.10～0.13 mJ/mm，200～300次刺激時(shí)達(dá)到峰值，此時(shí)Bax/Bcl-2表達(dá)達(dá)最低。本研究是自2004年確立治療標(biāo)準(zhǔn)后，首次對(duì)ESWT劑量?jī)?yōu)化的研究。不過(guò)是試管內(nèi)離體細(xì)胞研究，暫沒(méi)有動(dòng)物及相關(guān)組織學(xué)結(jié)果。

Khattab 等[23]則對(duì)10例有頑固性心絞痛且不能行搭橋或PCI的患者，改良頻次為每天都進(jìn)行震波治療，8例患者完成試驗(yàn)，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心臟功能和血流灌注都得到改善。不過(guò)該實(shí)驗(yàn)缺乏空白對(duì)照，且樣本量太小，尚需后續(xù)研究跟進(jìn)。

6 預(yù)期進(jìn)展和有待完善的方向

ESWT從2004年首次治療缺血性心臟病至今正好10年，已經(jīng)取得了顯著的發(fā)展。有多個(gè)隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)成為治療缺血性心臟病研究及治療的堅(jiān)實(shí)依靠。ESWT改善心肌重構(gòu)，改善心功能作用尤為明顯，同時(shí)還有優(yōu)化干細(xì)胞、抑制炎癥、減少細(xì)胞損傷及凋亡等作用。一系列的研究不僅為ESWT的療效提供了依據(jù)，也擴(kuò)展了ESWT研究的方向和領(lǐng)域。ESWT目前正考慮應(yīng)用于心力衰竭領(lǐng)域的治療，這又是對(duì)ESWT治療機(jī)制的新一輪探索。不可否認(rèn)，在改良目前治療流程優(yōu)化方法學(xué)，長(zhǎng)期觀察并發(fā)癥及相關(guān)心血管事件發(fā)生率等研究方面，尚處于空白階段。ESWT在臨床應(yīng)用方面普及應(yīng)用，還需要更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)及臨床研究的支持。

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（編輯：汪碧蓉）

650032 云南省昆明市， 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

周超 碩士研究生 主要從事心臟電生理研究 Email：zhouc2009@126.com*共同第一作者 通訊作者：郭濤 Email：guotao20@hotmail.com

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A

1000-3614( 2015 )03-0287-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.03.022

2014-08-20）

綜述