王槐芾（四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 610072）

近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局認定的藥物臨床試驗機構（簡稱機構）越來越多，截至2013 年1 月4 日，原國家食品藥品管理局會同原衛(wèi)生部已審批并公告了共計390 家機構及2 869個專業(yè)[1]。為了規(guī)范臨床試驗藥品管理，在《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（Good clinical practice，GCP）[2]和《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》[3]中對臨床試驗藥物的管理進行了明確規(guī)定。我院目前采用機構辦公室監(jiān)管下藥劑科專庫管理模式，各專業(yè)組設藥品保管員（護士）負責試驗藥物的領取、保存、分發(fā)、回收工作。為促進本院臨床試驗藥品管理工作的開展及為同行提供經驗借鑒，我院對照GCP 等文件的相關要求對我院臨床試驗藥品管理實際情況進行了檢查及相關改進，現(xiàn)介紹如下。

1 根據(jù)GCP等文件進行對照檢查

根據(jù)GCP第十章第五十六條至六十條，《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》A5.1～A5.4、B2.2、B2.3、B5.7.1～B5.7.5，《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則》第十章“試驗用藥品的管理”中第三十七條至四十一條[4]，對照檢查試驗藥物的管理：（1）儲存和安全設施，溫濕度監(jiān)控與記錄；（2）管理制度和藥品接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀標準操作規(guī)程及記錄；（3）藥品管理人員的資質和培訓。檢查結果如下：

1.1 硬件設施和人員條件

在機構辦公室監(jiān)管下藥劑科設立專門的試驗藥物管理藥房（簡稱機構藥房），面積約50 m2，放置2～10 ℃大容量冰箱5臺，－18 ℃以下低溫冰柜2臺，15～30 ℃儲藥架和可上鎖儲藥柜。有加濕器和獨立空調設備（15～20 ℃），有溫濕度測定儀、防盜防火設備，能滿足GCP等對試驗藥物儲存的基本要求。

機構辦公室藥品管理員是高級藥師，經過GCP 相關法規(guī)培訓，掌握試驗藥物接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀標準操作規(guī)程。在研臨床試驗項目中臨床專業(yè)藥品管理員（護士）也是經過GCP等相關法規(guī)專業(yè)培訓的，掌握了試驗藥物保存、分發(fā)、回收的標準操作規(guī)程。上述藥品管理人員資質符合《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》等文件規(guī)定。

1.2 藥物管理制度、標準操作規(guī)程和記錄資料管理

藥物臨床試驗機構建立有藥物管理制度和藥物接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀的標準操作規(guī)程，符合GCP等文件規(guī)定。

對在研試驗項目的原始記錄資料進行檢查，發(fā)現(xiàn)有些試驗項目原始資料記錄方面不完整，如缺失項目信息、專用處方、送貨單、藥品檢驗報告或藥品交接清單。有些試驗項目結束后，剩余藥品或近效期藥品未被申辦方及時回收。機構藥房對試驗藥物在使用過程中的記錄達不到GCP 和《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》的要求。

經檢查對不同儲存條件應有相應的溫濕度記錄，符合《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》要求。但有些試驗項目缺少運輸過程中的溫濕度記錄資料、藥品儲存過程中溫濕度的變化，對超溫超濕沒有報警設施，達不到溫濕度監(jiān)控的目的。在2014 年9 月5 日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗機構資格認定檢查細則（試行）》征求稿中明確提出要有溫濕度的監(jiān)控措施。

2 機構藥房記錄資料缺失的主要原因

2.1 兼職藥師管理機構藥房

機構藥房是臨床藥物試驗機構負責業(yè)務和監(jiān)督管理工作的機構之一，藥品管理員是藥劑科委派的兼職藥師，藥劑科常常因為工作安排不能固定此藥品管理人員。藥品管理員在藥劑科擔任全職工作，另在機構藥房還要承擔大量的藥品管理、接收、分發(fā)和記錄資料管理工作，故常對試驗項目的要求和信息資料缺乏了解。故筆者建議機構藥房設專職藥師負責藥品管理，該藥師歸臨床試驗機構或藥劑科管理。

2.2 機構藥房對應當保存的資料無具體規(guī)定

機構藥房在藥品接收、發(fā)放和回收方面，對哪些資料需要保存無明確規(guī)定，機構管理人員的意見也不統(tǒng)一。參與研究的醫(yī)師或護士不清楚哪些資料應該由臨床科室保存，哪些資料應該由機構藥房保存，故出現(xiàn)有交由臨床科室研究人員保存的或交由臨床研究協(xié)調員（Clinical research coordinator，CRC）保存的情況，如此責權不明極易造成相關資料的遺失。

2.3 試驗用藥品管理流程混亂

藥品管理員與機構管理人員、申辦方、研究者、臨床專業(yè)藥品管理員和研究協(xié)調員不能及時溝通，比如接收藥品時，與申辦方未辦理交接手續(xù)、無送貨憑證和藥檢報告等。有些試驗項目的藥品未經過機構藥房，由申辦方直接將藥品交由研究者，因此機構藥房實際上未參與藥品管理工作，也無法知曉相關情況。

發(fā)放藥品時，未固定住院受試者試驗用藥品的領取人，出現(xiàn)護士、實習生、臨床研究協(xié)調員都可領取的現(xiàn)象，而原則上應由受試者或臨床專業(yè)藥品管理員領?。欢叶鄶?shù)藥品不憑處方領藥，有些處方書寫不規(guī)范，甚至將幾個受試者用藥開在同一張?zhí)幏缴?。這種管理上的混亂給試驗用藥帶來極大的安全隱患。

3 對機構藥房管理提出的改進措施

通過檢查，我院機構辦公室主任召集機構辦公室質控員、臨床各專業(yè)藥品管理員（護士）和機構藥房藥品管理員一起開會討論相關問題，對試驗用藥品的管理進行了規(guī)定，要求嚴格執(zhí)行。

3.1 改善試驗用藥品的管理流程并完善記錄

（1）試驗用藥品的核對和接收。首先在試驗用藥品進入機構藥房之前，研究者或申辦方將機構發(fā)出的試驗用藥品接收通知書、研究項目信息、臨床試驗方案、試驗藥品（對照藥品或安慰劑）檢驗報告、貨運單、海關通關證明等交與機構藥房，辦理接收入庫手續(xù)。雙方對試驗用藥品進行逐項檢查：藥品名稱、劑型、規(guī)格、數(shù)量、性狀、批號、有效期、儲藏條件和“僅供臨床試驗專用”字樣標簽，核對貨運清單，與申辦方完成交接手續(xù)并填寫“藥品接收清單”。在某些國際多中心研究雙盲試驗中，申辦者會給機構藥房藥師一個專用信封，內附用戶名和密碼，通過登錄申辦方網站確認收到試驗用藥品后，藥品才能進入下一環(huán)節(jié)發(fā)放；同時打印一份試驗用藥品電子接收憑證（Electronic proof of receipt confirmation）保存。建議我院可借鑒此做法。

為了保證在緊急情況下雙盲試驗揭盲，保證揭盲信封和試驗用藥品同步，建議申辦者提供揭盲信封交接單，由督察員簽字后揭盲信封按批隨藥同行。機構藥房收到后將揭盲信封交予主要研究者保存，并辦理交接手續(xù)。這樣可保證揭盲信封在藥品使用前到達研究者手中[5]。

（2）對試驗用藥品進行儲存效期管理和質控檢查。試驗用藥品應按照該藥品說明書要求的儲存條件保管。每月進行一次盤點，對近效期藥品（3個月以內）通知機構管理人員或申辦方回收藥品。一般國際多中心研究都建有自己的網絡系統(tǒng)，如果藥品過期，或者在受試者隨訪期內接近過期，系統(tǒng)會自動鎖住該藥品，隨機發(fā)藥品編號的時候則不會出現(xiàn)該藥品對應的編號。建議我院借鑒此做法。

每個月進行一次質控檢查，檢查各研究項目試驗用藥品在接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀方面的情況，檢查相關資料、藥品有效期、數(shù)量，溫濕度記錄，儲存設施等。將發(fā)現(xiàn)的問題填寫在質控表中，上報機構辦公室負責人。

（3）試驗用藥品的分發(fā)。由于臨床試驗項目多，并分散在不同專業(yè)，因此多數(shù)機構會規(guī)定由臨床試驗研究護士（臨床專業(yè)藥品管理員）憑臨床試驗專用處方從機構藥房處領取試驗用藥品，并且在“藥品發(fā)放登記表”上簽字。為保證藥品臨床試驗質量，建議在有條件時，藥師應將藥品發(fā)放到受試者，對受試者提供用藥指導，以增強其依從性。

（4）剩余和過期藥品回收。試驗結束，臨床試驗研究護士統(tǒng)一收集剩余的試驗用藥品交回機構藥房，核對數(shù)量和質量，在“剩余藥品處置登記表”上詳細登記相關信息如藥品名稱、編號和批號、發(fā)藥日期、回收日期、藥品總數(shù)量、發(fā)藥總數(shù)、臨床使用總數(shù)、回收總數(shù)，由機構藥房藥師、藥品管理員和申辦方共同簽字。機構藥房不需要留樣的回收藥品和過期藥品（包括3個月內近效期藥品）由機構通知申辦方，經督察員和機構藥房藥師共同清點，雙方在“剩余藥品處置登記表”上簽字。將剩余藥品打包裝箱由申辦方帶走負責處置，并由其出具試驗藥品銷毀證明。

（5）資料整理和歸檔。機構藥房在藥品接收、發(fā)放、回收和銷毀等過程中與申辦方、臨床試驗研究護士發(fā)生交接工作的記錄資料，應當留樣保存一份。臨床試驗結束后，由機構通知機構藥房負責整理試驗項目記錄資料，并移交給機構存檔。

3.2 完善溫濕度監(jiān)控管理

臨床試驗用藥品中對運輸和儲存條件有特殊要求的，特別是低溫和冷凍的藥品，在運輸過程中應當配置Temp Tale（TT4）溫度記錄儀[6]。TT4溫度記錄儀在運輸過程中按設置溫度范圍監(jiān)控藥品溫度變化并記錄。藥品到達機構藥房后，藥師立即啟動停止記錄的按鈕，通過查看記錄即可知道運輸過程中溫度變化，并打印出來存放在藥品管理文件夾內，之后將數(shù)據(jù)填寫在“藥品接收清單”中。

藥品在機構藥房的儲存過程中，應監(jiān)控溫濕度的變化。目前我院是每天在同一時間點查看室內和冰箱的溫濕度計，記錄最高溫度、最低溫度和濕度。但由于我院溫濕度的變化目前不能實現(xiàn)實時觀察，在溫度升高超出藥品要求的保存條件時也不能實現(xiàn)及時調控，因此采用溫濕度軟件監(jiān)控系統(tǒng)非常必要。在設置溫濕度范圍之后，該軟件可實時監(jiān)控并記錄溫濕度變化，如果超出規(guī)定范圍，軟件會自動報警并發(fā)送短信到藥師手機上[6]。

4 對試驗用藥品管理提出的改進建議

4.1 建立電子化藥品管理系統(tǒng)

目前多數(shù)機構采用紙質方式記錄試驗用藥品的管理情況，會發(fā)生各種問題，比如填寫的內容與實際操作內容不一致、不易核對出錯誤信息、藥品回收時監(jiān)控較困難、信息追溯不便等，而采用電子化藥品管理系統(tǒng)則可解決上述問題。比如應用無線射頻識別（Radio frequency identification，RFID）技術，可將試驗用藥品的出廠單位、日期、使用期限、所屬研究項目存儲在射頻標簽中，然后在藥品包裝盒貼上相關信息標簽[7]。臨床用藥時就可以通過讀取射頻標簽來核對藥品信息，以準確無誤地將藥品分發(fā)給受試者，保障用藥安全。通過讀取相關信息還可了解藥品的回收情況，同時可以方便查看藥品是否過期以及藥品的庫存數(shù)量等。

由于各家醫(yī)院都有各自的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），藥物臨床試驗機構可以在建立自己的藥物臨床試驗管理系統(tǒng)后嵌入到HIS 中，其中的藥品管理可以嵌入到藥房的管理系統(tǒng)中，實現(xiàn)藥品接收、存貯、發(fā)放、回收等信息的實時化、標準化、可溯源化，提高藥品管理的效率，保證臨床試驗質量。

4.2 藥師在藥物臨床試驗質量管理中的作用

藥物臨床試驗管理是對研究項目全過程的管理，不只是局限于機構藥房內部對藥品的接收、存儲、分發(fā)和回收的管理。在臨床試驗過程中，藥師應當親臨受試者身旁，指導受試者服藥，并解答臨床試驗中受試者對藥品的疑慮，觀察藥品不良反應。藥師與醫(yī)師、護士溝通交流可減少藥品使用中的錯誤，如給藥方法、藥物配制中的特殊要求等。如單嬌嬌等[8]認為對抗腫瘤藥物臨床試驗方案受試者提供藥學服務可降低受試者方案偏離發(fā)生率，未干預組與干預組受試者方案偏離發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計學意義（61.3% vs.43.9%，P＜0.05），兩組間嚴重方案偏離發(fā)生率的差異也有統(tǒng)計學意義（37.3%vs.19.7%，P＜0.05）?？梢?，藥師的積極干預可提高藥物臨床試驗質量。

藥師可積極充當CRC。在歐美，CRC 中藥師約占15%～20%；在日本，CRC 人員構成中，藥師所占比例高達50%以上[9-10]。藥師充當CRC后，基于其參與藥物臨床試驗的實踐經驗，可在包括醫(yī)院臨床試驗制度的建立與流程管理、法規(guī)培訓與宣傳、不良事件的記錄與評估、藥品管理與用藥教育、質量監(jiān)查等方面發(fā)揮專業(yè)特長。藥師全程參與臨床試驗的實施與管理，不但可與醫(yī)護人員建立和諧、互補的臨床試驗團隊關系，還可進一步確保新藥臨床試驗的安全性及客觀性，最大程度地保障受試者的權益和安全，促進醫(yī)院臨床試驗的有效管理，保證臨床試驗的質量。

4.3 機構辦公室中心專庫設專職藥師管理試驗用藥品

目前各臨床試驗機構對試驗用藥品管理模式主要有機構辦公室中心專庫管理模式、機構辦公室監(jiān)管下藥劑科專庫管理模式和機構辦公室監(jiān)管下專業(yè)科室管理模式。3 種模式各有特點：（1）機構辦公室中心專庫模式。由機構藥品管理員（藥師）負責試驗用藥品的接收與返還工作，由專業(yè)組藥品保管員（護士）負責試驗用藥品的領取、保存、分發(fā)和回收工作，機構藥品管理員定期去臨床專業(yè)組監(jiān)管。該模式管理特點是管理規(guī)范、流程清晰、記錄完整、便于質控，較適合綜合性醫(yī)院[11]。（2）機構辦公室監(jiān)管下藥劑科專庫管理模式。目前我院是采用的此種模式。藥品管理員是藥劑科委派的兼職藥師，其工作內容和形式與機構辦公室中心專庫管理一樣。但該藥師主要工作內容還是以藥劑科工作為主，擔任藥品管理員的人員也不固定，故與機構辦公室和各專業(yè)組之間的工作溝通與協(xié)調受限，在試驗機構的工作非全職，也不利于機構監(jiān)督和質量管理。（3）機構辦公室監(jiān)管下專業(yè)科室管理模式。這種模式下，由于藥品管理員多為護士，其多不具備專業(yè)藥學知識，另外由于儲存保管設施有限，故不利于試驗用藥品的質量保證。因此，筆者認為，采用機構辦公室中心專庫管理模式更有利于藥品臨床試驗的質量控制，因該模式利于藥師與受試者的充分交流溝通，可消除受試者的疑慮，并為其提供適合的藥學服務，從而提高受試者依從性。

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[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗機構資格認定復 核 檢 查 標 準[EB/OL].（2009-11-02）[2014-12-10].http：//www.sda.gov.cn/ws01/CL0087/42913.html.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則：試行[EB/OL].（2010-12-02）[2014-12-10].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/90945.html.

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