倫志彩（山東省莒縣中醫(yī)醫(yī)院，山東莒縣 276500）

鹽酸左西替利嗪是由美國Sepracor公司和比利時(shí)UCB公司聯(lián)合開發(fā)的新一代高效非鎮(zhèn)靜抗組胺藥[1]，是鹽酸西替利嗪的R-異構(gòu)體，其對(duì)H1受體的親和力是鹽酸西替利嗪的2倍，為高選擇性外周H1受體拮抗藥[2-5]。2001 年1 月，鹽酸左西替利嗪片在德國首先上市，隨后在英國上市，用于治療組胺引起的季節(jié)性、常年性變應(yīng)性鼻炎，眼睛和皮膚瘙癢及慢性特發(fā)性蕁麻疹等[1，6]。美國FDA已先后批準(zhǔn)了鹽酸左西替利嗪片和鹽酸左西替利嗪口服液上市。迄今為止，在我國上市的鹽酸左西替利嗪制劑有片劑、膠囊劑、分散片和口服溶液[7]。咀嚼片作為一種口服劑型，可直接嚼服，無需崩解，具有易吸收、起效快、不需水或只需少量水服用等優(yōu)點(diǎn)，可方便部分人群用藥，特別是兒童患者用藥[8-9]。因此，筆者采用濕法制粒制備了鹽酸左西替利嗪咀嚼片，以方便兒童以及適宜人群用藥。

1 材料

1.1 儀器

ZP-5 型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（泰州市黎明制藥機(jī)械有限公司）；2RS-8G 型智能溶出試驗(yàn)儀（天津海益達(dá)科技有限公司）；CJY-2A 型片劑硬度脆碎度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；YZF-6020 型真空干燥箱（上海姚氏儀器設(shè)備廠）；UV-2450型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸左西替利嗪原料藥（湖南九典制藥有限公司，批號(hào)：130915，純度：99.98%）；乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；甘露醇（河北華旭藥業(yè)有限責(zé)任公司）；阿斯巴甜（常州法碼泰克藥用輔料有限公司）；糖精鈉（淄博人和化工制劑輔料技術(shù)有限公司）；水為蒸餾水，其他輔料均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 咀嚼片規(guī)格的選擇

參考鹽酸左西替利嗪分散片的規(guī)格及其藥品說明書中的用量：成人及6歲以上兒童，每日1次，每次1片（5 mg）。因此，為方便患者服用，將本品設(shè)計(jì)成規(guī)格為每片5 mg。

2.2 脆碎度測(cè)定

取本品若干片，使其總質(zhì)量約為6.5 g，用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱質(zhì)量（m1）；置脆碎度測(cè)定儀中，轉(zhuǎn)動(dòng)100 次，取出，同法除去粉末，精密稱質(zhì)量（m2）。以m1－m2計(jì)算減失質(zhì)量（m）。

2.3 初步處方篩選

將鹽酸左西替利嗪原料藥過100目篩后，稱取處方量的鹽酸左西替利嗪，采用等量遞加混合并過80 目篩的方法將原料藥與其他外加輔料混合均勻，加入適量水或2%聚維酮K30水溶液，采用20 目篩制粒，50 ℃烘干，整粒，再外加處方量的輔料，混合均勻，壓片。鹽酸左西替利嗪咀嚼片處方設(shè)計(jì)見表1。

以片面外觀、口感、脆碎度為考察指標(biāo)對(duì)表1 中4 種處方進(jìn)行篩選，確定初步處方，篩選結(jié)果見表2。

由表2可知，按處方Ⅳ制得的鹽酸左西替利嗪咀嚼片具有較好的口感，而且片面色澤均勻、脆碎度小，因此確定處方Ⅳ為初步處方。

2.4 處方優(yōu)化

在處方Ⅳ基礎(chǔ)上，以微晶纖維素內(nèi)-外加比例（A）、羧甲淀粉鈉內(nèi)-外加比例（B）及硬脂酸鎂的用量（C）為因素，以溶出度為指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)法按L9（34）正交表優(yōu)化鹽酸左西替利嗪咀嚼片處方。因素與水平見表3，正交試驗(yàn)安排與結(jié)果見表4，方差分析結(jié)果見表5。

表1 鹽酸左西替利嗪咀嚼片處方設(shè)計(jì)Tab 1 Formulation design of Levocetirizine hydrochloride chewable tablets

表2 初步處方篩選結(jié)果Tab 2 Results of initial formulation screening

表3 因素與水平Tab 3 Factors and levels

表4 正交試驗(yàn)安排與結(jié)果Tab 4 Design and results of orthogonal tests

由表4和表5可知，各因素對(duì)咀嚼片溶出度的影響程度依次為B＞A＞C。其中，B 對(duì)咀嚼片溶出度具有顯著影響（P＜0.05）；A雖然對(duì)溶出度的影響不具有顯著性，但是隨著微晶纖維素外加比例的增加，會(huì)影響含量均勻度。因此，確定最優(yōu)處方為A2B3C2，即微晶纖維素內(nèi)-外加比例為4∶5、羧甲淀粉鈉內(nèi)-外加比例為1∶1、硬脂酸鎂的用量為1.0%。具體處方：乳糖30 mg/片、微晶纖維素90 mg/片（內(nèi)外加入量比例為4∶5）、甘露醇60 mg/片、阿斯巴甜10 mg/片、羧甲基淀粉鈉12 mg/片（內(nèi)外加入量比例為1∶1）、硬脂酸鎂1.0%。

表5 方差分析結(jié)果Tab 5 Results of the variance analysis

3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按最優(yōu)處方制備3批鹽酸左西替利嗪咀嚼片，對(duì)其進(jìn)行了含量均勻度、溶出度及影響因素的考察。

3.1 含量均勻度

取本品1 片，置于100 ml量瓶中，加水適量，充分振搖，使其溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過；精密量取續(xù)濾液10 ml，置于100 ml 量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取鹽酸左西替利嗪原料藥適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每l ml 約含5μg 的溶液，作為對(duì)照品溶液。分別取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅣA）在230 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算含量。結(jié)果，3 批樣品的含量分別為（100.18±1.18）%、（99.87±1.23）%、（100.40±1.22）%，含量均勻度分別為2.30、2.34、2.60（n＝10），表明采用該處方工藝所制的樣品含量均勻度良好。

3.2 溶出度測(cè)定[10]

取本品，照溶出度測(cè)定法[2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅩC 第二法]，轉(zhuǎn)速50 r/min，以900 ml 水為溶出介質(zhì)，溫度37 ℃，依法操作。分別于5、10、15、20、30、45 min 精密量取續(xù)濾液2 ml（同時(shí)補(bǔ)足等溫等體積溶出介質(zhì)），作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸左西替利嗪原料藥適量，用水定量稀釋制成每1 ml中約含5.6 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法在230 nm 波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算每片的溶出度。結(jié)果，3 批樣品的累積溶出度分別為（97.23±1.21）%、（98.49±1.28）%、（98.15±1.94）%。

3.3 影響因素考察

將本品直接放置于不同條件下：60 ℃（高溫），相對(duì)濕度92.5%（高濕），照度4 500 lx（強(qiáng)光）。分別于0、5、10 d取樣，觀察其外觀，測(cè)定其溶出度、有關(guān)物質(zhì)和主藥含量，結(jié)果見表6。

由表6可知，除高溫下10 d、高濕下5 d時(shí)有關(guān)物質(zhì)為略有升高外其他指標(biāo)均無明顯變化，表明本品基本穩(wěn)定。

表6 影響因素考察結(jié)果（n＝3）Tab 6 Results of influencing factor test（n＝3）

4 結(jié)語

本文中采用濕法制粒，與直接壓片相比對(duì)設(shè)備的要求低，而且不會(huì)帶來粉塵污染；處方中使用普通乳糖、微晶纖維素及甘露醇為填充劑，物料的流動(dòng)性較好，與直接壓片相比無需采用價(jià)格昂貴的特殊輔料提高物料的流動(dòng)性。處方中以羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，采用內(nèi)外加法加入，可促進(jìn)片劑迅速崩解。通過3批自制樣品的溶出行為比較，其溶出行為相似。本研究選用了傳統(tǒng)工藝，成本較低，更容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

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