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大豆異黃酮防治阿爾茨海默病作用研究進(jìn)展

王龍梓

(山東淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東淄博255314)

關(guān)鍵詞〔〕大豆異黃酮；雌激素；阿爾茨海默?。沪碌矸蹣拥鞍?；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)

第一作者：王龍梓(1976-)，男，碩士，講師，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)和腦血管藥理學(xué)研究。

阿爾茨海默病(AD)主要表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知障礙，主要病理學(xué)特征是老年斑(SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成及神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)突觸的丟失。SP的主要成分是β淀粉樣蛋白(Aβ)，微管相關(guān)蛋白tau蛋白高度磷酸化導(dǎo)致NFTs形成。AD的形成和發(fā)展與Aβ毒性、氧化損傷、炎癥反應(yīng)等原因?qū)е碌纳窠?jīng)元細(xì)胞變性、凋亡和壞死密切相關(guān)〔1〕。大豆中的植物雌激素即大豆異黃酮(SI)，可模擬雌激素激動(dòng)雌激素受體產(chǎn)生弱的雌激素活性。SI是一種黃酮類化合物，主要活性成分有染料木黃酮(GEN)，大豆黃素(DAI)，黃豆黃素(GLY)等。SI及其活性成分可通過多種作用機(jī)制抑制Aβ毒性、tau蛋白表達(dá)和磷酸化及抑制神經(jīng)元細(xì)胞丟失，從而產(chǎn)生防治AD的作用。本文綜述近年來SI防治AD作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1SI影響AD病理學(xué)特征

1.1SI調(diào)節(jié)Aβ代謝

1.1.1SI抑制Aβ生成Aβ為AD的主要病理變化，目前將Aβ作為研究防治AD藥物的主要靶點(diǎn)。Aβ的前體蛋白為淀粉樣前體蛋白(APP)，APP異常代謝使Aβ生成增多，形成SP。β位點(diǎn)剪切酶(BACE)即β分泌酶和γ分泌酶，水解APP，促進(jìn)Aβ形成〔2〕。早老素(PS)-1是γ分泌酶的催化部位和活性基團(tuán)。PS-1的病理作用是促進(jìn)Aβ沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加 tau 蛋白磷酸化及釋放凋亡因子和提高糖原合成激酶(GSK)-3β活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔3〕，最終導(dǎo)致SP和NFTs的形成。在AD動(dòng)物模型中，SI可抑制Aβ和D-半乳糖誘導(dǎo)的PS-1表達(dá)。方正清等〔4〕將Aβ25～35注入大鼠單側(cè)大腦海馬制備AD大鼠模型。造模3 d后給予SI 1，3，9 mg/kg灌胃給藥21 d，檢測結(jié)果顯示：與對照組大鼠相比，三組SI組AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善，海馬組織PS-1表達(dá)明顯降低。Hsieh等〔5〕將D-半乳糖連續(xù)給予小鼠50 d誘導(dǎo)衰老小鼠模型，在此期間給予SI每周5 d。發(fā)現(xiàn)SI明顯抑制D-半乳糖誘導(dǎo)的腦中PS-1和Aβ蛋白的表達(dá)，抑制APP裂解，高劑量SI完全逆轉(zhuǎn)上述指標(biāo)變化。Okumura等〔6〕體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)GEN下調(diào)PS-1蛋白和基因的表達(dá)，這可能與下調(diào)淋巴樣細(xì)胞中泛素蛋白(ubiquilin)基因的表達(dá)有關(guān)。上述研究提示SI可通過抑制Aβ生成防治AD。

這里指的是干膜厚度的測定。漆膜厚度的測定方法很多，無論是通過斜面切割、幾何計(jì)算來獲取厚度數(shù)據(jù)的方法，或使用千分表來測量，操作的局限性都很大，曾經(jīng)對檢測人員產(chǎn)生極大的困擾，直至2013年全國家具標(biāo)委會(huì)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中指定使用超聲波涂層測厚儀來測試。超聲波涂層測厚儀的設(shè)備精確度可達(dá)1μm，量程根據(jù)需要可選，測量數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，是一種無損檢測的極好方法。測試方法標(biāo)準(zhǔn)是GB/T 4893.5—2013《家具表面漆膜理化性能試驗(yàn) 第5部分：厚度測定法》[6]。

9蔡標(biāo)，申國明，汪遠(yuǎn)金，等.大豆異黃酮對AD大鼠海馬Apo-E4的影響〔J〕.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011;13(7)：117-9.

常用于治療支原體感染的大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素，未批準(zhǔn)靜脈使用于16歲以下兒童，只有口服制劑可以使用，很多醫(yī)院給小寶寶輸阿奇霉素，真是嚴(yán)重的錯(cuò)誤。

Toll樣受體和NF-κB中介的信號通路在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。Zhou等〔22〕將小膠質(zhì)細(xì)胞和GEN孵育2 h，再和25 μmol/L Aβ25～35孵育24 h，發(fā)現(xiàn)GEN減弱Aβ25～35誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和炎癥損傷。同時(shí)，GEN顯著逆轉(zhuǎn)Aβ25～35誘導(dǎo)的Toll樣受體(TLR)4和NF-κB表達(dá)的增加，抑制DNA的聚合和NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活。提示GEN能抑制Aβ25～35導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這可能與調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB炎癥反應(yīng)信號通路有關(guān)。

1.2SI抑制tau蛋白磷酸化蔡標(biāo)等〔10，11〕研究結(jié)果顯示：SI可明顯改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，顯著降低AD大鼠海馬組織蛋白激酶(PK)G的含量、Raf-1蛋白激酶的表達(dá)、一氧化氮合酶(NOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)活性、NO含量和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平及tau蛋白表達(dá)。提示SI可通過調(diào)節(jié)NO-cGMP信號途徑等抑制NO的神經(jīng)毒性，通過降低AD大鼠海馬PKG的含量和Raf-1的表達(dá)，抑制tau蛋白磷酸化和tau蛋白表達(dá)，改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DAI和GEN作用于人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y，通過滅活GSK-3β和激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)明顯降低同型半胱氨酸誘導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白tau的磷酸化〔12〕。

1.3SI抑制神經(jīng)元細(xì)胞丟失，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活

1.3.1SI抑制神經(jīng)元細(xì)胞丟失PKC途徑被認(rèn)為是調(diào)節(jié)AD中神經(jīng)元細(xì)胞可塑性和存活率的重要分子機(jī)制。Luo等〔13〕將神經(jīng)細(xì)胞株P(guān)C12細(xì)胞與GEN共同孵育2 h后再與Aβ25～35共同孵育24 h后發(fā)現(xiàn)，GEN預(yù)處理使Aβ25～35損傷的PC12細(xì)胞活力明顯增加，細(xì)胞PKC活性也明顯增加，GEN同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和阻斷細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白caspase-3活性，而預(yù)先應(yīng)用PKC抑制劑(Myr)則抑制GEN的神經(jīng)保護(hù)作用。GEN可通過PKC途徑保護(hù)Aβ25～35誘導(dǎo)的對PC12細(xì)胞的毒性，增加細(xì)胞活力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少神經(jīng)細(xì)胞丟失。

11蔡標(biāo)，彭代銀，汪遠(yuǎn)金，等.大豆異黃酮對AD大鼠海馬NO-cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的影響〔J〕.中國中藥雜志，2011;36(2)：220-3.

3.1SI調(diào)節(jié)炎癥信號通路Xi等〔19〕給予Wistar大鼠側(cè)腦室微滲透泵注射Aβ1～42后灌胃給予SI 14 d，發(fā)現(xiàn)SI可改善Aβ1～42誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知和記憶的損傷，維持腦Aβ平衡，在神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)中調(diào)節(jié)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)-1表達(dá)的失常，抑制RAGE 相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB和炎癥細(xì)胞因子活性。提示SI保護(hù)AD機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管Aβ運(yùn)輸和血管炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉長安等〔20〕研究顯示，SI可顯著降低Aβ25～35誘導(dǎo)的AD大鼠模型海馬 RAGE 蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-6含量和Caspase-3活性及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2蛋白磷酸化水平。提示SI通過下調(diào)海馬組織RAGE介導(dǎo)的炎癥信號通路，減弱炎癥反應(yīng)，從而降低Aβ神經(jīng)毒性，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，產(chǎn)生防治AD的作用。

Trk受體是一個(gè)可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)突觸強(qiáng)度與可塑性的酪氨酸激酶受體家族，神經(jīng)營養(yǎng)因子是Trk受體的共同配體，神經(jīng)營養(yǎng)因子的結(jié)合使Trk受體激活最終導(dǎo)致細(xì)胞存活。Pan等〔15〕將17β-雌二醇、GEN或DAI與H19-7/IGF-IR神經(jīng)細(xì)胞系共同培養(yǎng)72 h，發(fā)現(xiàn)20～2 000 nmol/L的17β-雌二醇、GEN、DAI明顯促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞的存活和增殖，誘導(dǎo)和增加DNA合成的S期細(xì)胞的百分率。且GEN、DAI明顯增加BDNF mRNA和蛋白的表達(dá)，其作用可被選擇性Trk受體抑制劑阻斷。結(jié)果提示GEN和DAI增加體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的活性和增殖能力，這種作用由BDNF-Trk途徑中介。

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（1）嚴(yán)格遵守環(huán)境保護(hù)原則。在山區(qū)公路橋梁勘察與設(shè)計(jì)工作中，必須要將環(huán)境保護(hù)放在首要位置，力求不擾亂原有的生態(tài)環(huán)境。對于建筑工程中可能出現(xiàn)的大面積毀損森林、農(nóng)田等特殊情況，需要在勘察初期對其進(jìn)行合理考量與科學(xué)設(shè)計(jì)，以此為依據(jù)盡量避免大規(guī)模開挖山體、破壞植被、毀損森林等破環(huán)生態(tài)環(huán)境的工程出現(xiàn)，通過科學(xué)規(guī)劃和設(shè)計(jì)，最大限度地保護(hù)施工現(xiàn)場周圍的生態(tài)環(huán)境。

2SI通過抗氧化和雌激素樣作用防治AD

活性氧主要由線粒體產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體損傷與AD相關(guān)。此外，線粒體DNA(mtDNA)比其他生物大分子更容易受到氧化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體功能失常。 Ma等〔16〕評價(jià)了在C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中GEN對Aβ25～35誘導(dǎo)的mtDNA的保護(hù)作用：C6細(xì)胞首先與50 μmol/L GEN共同孵育2 h，然后與25 μmol/L Aβ25～35共同孵育24 h。結(jié)果顯示GEN通過多種途徑抑制Aβ誘導(dǎo)的C6細(xì)胞的氧化損傷：Aβ25～35誘導(dǎo)的C6細(xì)胞線粒體活性氧的增加可被GEN的預(yù)處理逆轉(zhuǎn)；與Aβ組相比，還原型谷胱甘肽(GSH)與氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比值在GEN組和GEN+Aβ組均明顯升高；與Aβ組相比，GEN明顯上調(diào)C6細(xì)胞和其mtDNA修復(fù)基因OGG1蛋白質(zhì)和mRNA的表達(dá)，增加線粒體錳超氧化物歧化酶(MnSOD)水平。此外，GEN預(yù)處理后，C6細(xì)胞中8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)的水平和mtDNA的缺失均明顯減小。所有的膽固醇的氧化產(chǎn)物與AD的病變加重密切相關(guān)。24-羥基膽固醇促進(jìn)Aβ在神經(jīng)血管膜積聚，然后通過增加局部活性氧水平放大Aβ的神經(jīng)毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，24-羥基膽固醇明顯促進(jìn)Aβ1～42誘導(dǎo)的SK-N-BE和NT-2神經(jīng)細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。將上述神經(jīng)細(xì)胞與GEN共同孵育后，Aβ誘導(dǎo)的死亡和凋亡被抑制，24-羥基膽固醇的過氧化作用同時(shí)被抑制〔1〕。

在AD的早期階段主要臨床表現(xiàn)為短時(shí)記憶和語言障礙〔17〕，而SI的主要活性成分GEN可改善短期記憶損傷。Bagheri等〔18〕發(fā)現(xiàn)大鼠海馬注射Aβ1～40后出現(xiàn)短期記憶損傷，氧化應(yīng)激標(biāo)記物丙二醛(MDA)、亞硝酸鹽含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性降低。應(yīng)用GEN預(yù)處理后，大鼠記憶損傷明顯改善，MDA含量的升高被抑制；而GEN預(yù)處理組同時(shí)雌激素受體阻斷劑fulvestrant側(cè)腦室注射則不出現(xiàn)上述指標(biāo)的改善。上述研究提示GEN預(yù)處理通過雌激素樣途徑和減弱氧化應(yīng)激的作用改善海馬注射Aβ1～40誘導(dǎo)的大鼠短期記憶損傷。

她放下手頭工作，認(rèn)真地和我交談，她告訴我，讀書一定要讀經(jīng)典，要讀有深刻思想的書。除此以外，有些書籍只需瀏覽一下就可以了；至于寫作，首先要體驗(yàn)生活，比如保安工作就是體驗(yàn)生活的一種好途徑，如果刻畫人物，要寫出人物內(nèi)心世界的真情實(shí)感；在談到職業(yè)規(guī)劃時(shí)，鮑老師告訴我，先找到你人生的興趣點(diǎn)，做你喜歡做的事，能夠把職業(yè)和興趣完美統(tǒng)一，這就是人生的成功。

3SI通過抗炎作用防治AD

1.3.2SI促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)元細(xì)胞的生存、生長和功能發(fā)揮上起至關(guān)重要的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)主要分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的細(xì)胞。Xu等〔14〕將GEN應(yīng)用于培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GEN 誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)膠質(zhì)源神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的合成和分泌。

3.2SI抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化炎癥反應(yīng)與AD密切相關(guān)，而AD的主要炎癥反應(yīng)由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。GEN、DAI可抑制AD中小膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Jantaratnotai等〔21〕發(fā)現(xiàn)GEN、DAI對NO的表達(dá)至少產(chǎn)生部分抑制作用：GEN、DAI預(yù)處理可抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的大鼠HAPI小膠質(zhì)細(xì)胞系NO產(chǎn)生，抑制iNOS的mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)，控制iNOS表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子包括干擾素調(diào)節(jié)因子1和磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)1的下調(diào)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，GEN、DAI預(yù)處理LPS活化的HAPI細(xì)胞也可使單核細(xì)胞趨化蛋白1和IL-6 mRNA及與多種神經(jīng)功能失常相關(guān)的細(xì)胞因子和炎性趨化因子下調(diào)。

1.1.3SI影響載脂蛋白(Apo)E4的表達(dá)ApoE可促進(jìn)Aβ形成，減少Aβ清除，促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化和形成雙股螺旋細(xì)絲及使乙酰膽堿(Ach)合成減少〔8〕。蔡標(biāo)等〔9〕發(fā)現(xiàn)SI可明顯改善Aβ25～35誘導(dǎo)AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力，使海馬神經(jīng)元丟失減少，顯著降低ApoE4含量。

3.3SI與星形膠質(zhì)細(xì)胞AD最早期的病理改變是星形膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ沉積部位聚集。Bagheri等〔23〕發(fā)現(xiàn)GEN預(yù)先給予大鼠1 h可減輕Aβ1～40誘導(dǎo)的AD大鼠模型認(rèn)知和記憶缺損，緩解星形膠質(zhì)細(xì)胞由于海馬注射 Aβ1～40后誘導(dǎo)的擴(kuò)布，提示SI可通過抗炎作用緩解 Aβ誘導(dǎo)的AD大鼠模型腦組織病理變化。Liu等〔24〕將LPS和Aβ作用于培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞活力明顯降低，上調(diào)白細(xì)胞介素(IL)-1，IL-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α mRNA等炎性介質(zhì)。DAI預(yù)處理1 h可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞活力，抑制Aβ或LPS誘導(dǎo)的IL-1，IL-6，TNF-α mRNA的表達(dá)。Valles等〔25〕將體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)用GEN預(yù)治療48 h，然后用5 μmol/L Aβ治療24 h。發(fā)現(xiàn)Aβ誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，例如環(huán)氧酶(COX)-2，iNOS，IL-1β和TNF-α等，這種作用可被過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)的作用所拮抗。研究應(yīng)用GEN對上述Aβ誘導(dǎo)損傷的培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行預(yù)治療后發(fā)現(xiàn)，上述炎性介質(zhì)的產(chǎn)生減少，同時(shí)PPAR-γ表達(dá)的增加。結(jié)果提示，GEN抑制Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這種抗炎作用可被 PPARs中介和活化。

4SI通過擬膽堿作用防治AD

蔡標(biāo)等〔26〕發(fā)現(xiàn)SI治療可改善AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力，增加海馬組織Ach、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)的表達(dá)。提示SI可通過增強(qiáng)海馬組織Ach的代謝防治AD。為了找到多靶點(diǎn)有效治療AD的化合物，Shi等〔27〕將GEN進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成7位氧化修飾的GEN的衍生物GS-14，發(fā)現(xiàn)體外應(yīng)用0.17 μmol/L濃度的GS-14選擇性地抑制AchE，對丁酰膽堿酯酶幾乎無抑制作用；通過人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7增殖實(shí)驗(yàn)闡明GS-14的雌激素樣活性，且對雌激素受體(ER)β選擇性高；應(yīng)用濃度1 nmol/L GS-14產(chǎn)生對Aβ誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。上述結(jié)果顯示，GS-14可選擇性抑制AchE活性，選擇性激動(dòng)ERβ和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，有望成為一種多靶點(diǎn)治療AD的藥物。

5SI的安全性和應(yīng)用前景

5.1SI誘導(dǎo)癲癇發(fā)作Westmark等〔28〕制備易發(fā)生癲癇發(fā)作的過表達(dá)APP和Aβ的小鼠模型。每天給予兩種模型小鼠飼養(yǎng)含有750 mg/kg DAI或GEN 的飲食3 d后，DAI治療組而不是GEN組出現(xiàn)小鼠癲癇發(fā)作。單獨(dú)的體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，DAI明顯增加體外培養(yǎng)野生型神經(jīng)元細(xì)胞樹突狀A(yù)PP表達(dá)。結(jié)果提示DAI而不是GEN有誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物模型癲癇發(fā)作的作用，這對研究SI應(yīng)用的安全性有重要意義。

5.2SI防治AD的應(yīng)用前景SI的主要活性成分GEN、DAI、GLY及GEN的衍生物GS-14等具有多靶點(diǎn)多機(jī)制防治AD的作用。SI應(yīng)用安全性高，但其安全性仍需進(jìn)一步研究?？梢詫I或其衍生物開發(fā)為安全有效防治AD的藥物，也可以以SI為工具，進(jìn)一步探索AD的病理生理機(jī)制。

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技能作品大賽引領(lǐng)了高職院校教學(xué)內(nèi)容的改革和創(chuàng)新。根據(jù)人才培養(yǎng)模式的需要，制定了符合企業(yè)實(shí)際和學(xué)生學(xué)習(xí)興趣的教學(xué)內(nèi)容。以“項(xiàng)目教學(xué)”、“任務(wù)驅(qū)動(dòng)”、“情景教學(xué)”為抓手，實(shí)施課堂教學(xué)模式改革，全面提升教學(xué)效率。技能作品大賽引領(lǐng)了職業(yè)院校課程教學(xué)內(nèi)容改革，促進(jìn)了相關(guān)課程的建設(shè)，使教學(xué)計(jì)劃和教學(xué)內(nèi)容更貼近生產(chǎn)實(shí)際，有效推進(jìn)理論教學(xué)和實(shí)踐教學(xué)相結(jié)合，提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)參與興趣，培養(yǎng)了學(xué)生的職業(yè)素養(yǎng)，提高了學(xué)生的職業(yè)技能，同時(shí)也促進(jìn)了職業(yè)院校專業(yè)建設(shè)的發(fā)展。

6Okumura N，Yoshida H，Nishimura Y，etal. Genistein downregulates presenilin1 and ubiquilin1 expression〔J〕.Mol Med Rep，2012;5(2)：559-61.

化合物 3B03：質(zhì)譜 ESI／MS（negative mode），m／z 242，［M－H］－。 1H NMR（500 MHz，CDCl3，TMS），δ為7.68（d，J＝8.0 Hz，2H），7.21～7.31（m，4H），7.01（t，J＝8.5 Hz，2H），6.53 （br.s，1H，NH），4.58 （d，J＝6.0 Hz，2H），2.38（s，3H）。

8Dodart JC，Marr RA,Koistinaho M,etal.Gene delivery of human apolipoprotein E alters brain Abeta burden in a mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕. Proc Natl Acad Sci USA，2005;102(4)：1211-6.

1.1.2SI抑制Aβ沉積Hirohata等〔7〕體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，GLY在生理pH值和溫度下可與不同的Aβ片段如Aβ1～42、Aβ1～40、Aβ1～16和Aβ25～35等相互作用。熒光分析顯示，GLY與Aβ25～35作用發(fā)出的熒光最強(qiáng)。研究者推測GLY通過與 Aβ單體、寡聚體和纖維特異結(jié)合發(fā)揮抗Aβ沉積的作用，提示SI可抑制Aβ沉積，可作為防治AD的候選藥物。

10蔡標(biāo)，彭代銀，汪遠(yuǎn)金，等.大豆異黃酮對阿爾茨海默病大鼠海馬PKG和Raf-1的影響〔J〕.食品科學(xué)，2012;33(23)：314-7.

敦煌文獻(xiàn)出自于莫高窟，大部分為東晉至北宋初年的寫本，也包含少量的刻印本。寫本以漢文為主，也有以古代少數(shù)民族文字和西域文字如吐蕃文、回鶻文、于闐文、龜茲文、梵文等寫成的文本。因此敦煌文獻(xiàn)除了具有極高的史料價(jià)值外，還具有極為豐富的語言學(xué)價(jià)值。

從表1還可以看出，采用工作坊教學(xué)模式能顯著提高學(xué)生的產(chǎn)品加工方案設(shè)計(jì)能力，增強(qiáng)方案實(shí)施能力，使學(xué)生的答辯成績顯著提高，答辯評委一致認(rèn)為實(shí)驗(yàn)班的學(xué)生在產(chǎn)品加工方案的設(shè)計(jì)、產(chǎn)品的創(chuàng)新性、言語的表達(dá)及邏輯性方面均明顯優(yōu)于對照班。這可能是在工作坊實(shí)施過程中，坊內(nèi)的討論、坊間的交流、教師的點(diǎn)評給予學(xué)生更多表達(dá)、思考、修正的機(jī)會(huì)，這不僅有助于夯實(shí)學(xué)生運(yùn)用專業(yè)知識(shí)的能力，提高學(xué)生的產(chǎn)品設(shè)計(jì)能力，增強(qiáng)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技能，而且培養(yǎng)了學(xué)生的表達(dá)能力和邏輯思維能力。同時(shí)，這些教學(xué)成果又在以賽代考工作坊實(shí)施過程中得到進(jìn)一步強(qiáng)化，因此實(shí)驗(yàn)班課程教學(xué)目標(biāo)的達(dá)成度顯著優(yōu)于對照班。

12Park YJ，Jang Y，Kwon YH.Protective effect of isoflavones against homocysteine-mediated neuronal degeneration in SH-SY5Y cells〔J〕.Amino Acids，2010;39(3)：785-94.

根據(jù)鱉的生物學(xué)特性和生活習(xí)性，對于山塘水庫養(yǎng)殖，要想取得好的經(jīng)濟(jì)效益，還是需要滿足一定的養(yǎng)殖環(huán)境條件。

13Luo S，Lan T，Liao W，etal.Genistein inhibits Aβ25～35-induced neurotoxicity in PC12 cells via PKC signaling pathway〔J〕.Neurochem Res，2012;37(12)：2787-94.

14Xu SL，Bi CW，Choi RC，etal.Flavonoids induce the synthesis and secretion of neurotrophic factors in cultured rat astrocytes：a signaling response mediated by estrogen receptor〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med，2013;2013：127075.

15Pan M，Han H，Zhong C，etal.Effects of genistein and daidzein on hippocampus neuronal cell proliferation and BDNF expression in H19-7 neural cell line〔J〕.J Nutr Health Aging，2012;16(4)：389-94.

4.健全反恐情報(bào)合作機(jī)制建設(shè)。隨著恐怖活動(dòng)不斷升級和向內(nèi)地蔓延擴(kuò)散，防范與打擊已經(jīng)不能只靠一個(gè)地方或一個(gè)部門的力量來完成，在反恐工作中，需要黨委、政府牽頭，各級反恐工作領(lǐng)導(dǎo)小組成員單位加強(qiáng)合作，建立反恐情報(bào)共享平臺(tái)，公安反恐部門要定期與國安、武警、軍隊(duì)等部門廣泛搜集情報(bào)信息。充分利用情報(bào)信息協(xié)作交流平臺(tái)，加強(qiáng)與新疆警方在反恐情報(bào)信息線索查證等方面進(jìn)行交流合作。

16Ma WW，Hou CC，Zhou X，etal.Genistein alleviates the mitochondria-targeted DNA damage induced by β-amyloid peptides 25-35 in C6 glioma cells〔J〕.Neurochem Res，2013;38(7)：1315-23.

17Gauthier S，Cummings J，Ballard C，etal.Management of behavioral problems in Alzheimer′s disease〔J〕.Int Psychogeriatr，2010;22(3)：346-72.

18Bagheri M，Joghataei MT，Mohseni S，etal.Genistein ameliorates learning and memory deficits in amyloid β(1-40) rat model of Alzheimer′s disease〔J〕.Neurobiol Learn Mem，2011;95(3)：270-6.

19Xi YD，Li XY，Ding J，etal.Soy isoflavone alleviates Aβ1～42-induced impairment of learning and memory ability through the regulation of RAGE/LRP-1 in neuronal and vascular tissue〔J〕.Curr Neurovasc Res，2013;10(2)：144-56.

20劉長安，汪遠(yuǎn)金，那莎，等.大豆異黃酮對阿爾茨海默病大鼠海馬RAGE介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012;32(6)：797-800.

21Jantaratnotai N，Utaisincharoen P，Sanvarinda P，etal.Phytoestrogens mediated anti-inflammatory effect through suppression of IRF-1 and pSTAT1 expressions in lipopolysaccharide-activated microglia〔J〕.Int Immunopharmacol，2013;17(2)：483-8.

22Zhou X，Yuan L，Zhao X，etal.Genistein antagonizes inflammatory damage induced by β-amyloid peptide in microglia through TLR4 and NF-κB〔J〕.Nutrition，2014;30(1)：90-5.

回顧性分析符合納入標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)案報(bào)道，提取有效信息：患者性別、年齡、肺部疾病史、原患疾病、放療史、化療史、ILD發(fā)生時(shí)間、治療及轉(zhuǎn)歸等。

23Bagheri M，Roghani M，Joghataei MT，etal.Genistein inhibits aggregation of exogenous amyloid-beta1-40 and alleviates astrogliosis in the hippocampus of rats〔J〕.Brain Res，2012;1429：145-54.

選擇經(jīng)濟(jì)林、常青樹、喬木、花灌木、彩葉樹等模式相應(yīng)樹種，行株間混交，注重立體效果，兼顧綠化、美化。栽植規(guī)格2.5-3m。苗木規(guī)格對應(yīng)樹種模式，選栽大規(guī)格苗木，提升綠化效果和視覺感受。

24Liu MH，Lin YS，Sheu SY，etal.Anti-inflammatory effects of daidzein on primary astroglial cell culture〔J〕.Nutr Neurosci，2009;12(3)：123-34.

25Valles SL，Dolz-Gaiton P，Gambini J，etal.Estradiol or genistein prevent Alzheimer′s disease-associated inflammation correlating with an increase PPAR gamma expression in cultured astrocytes〔J〕.Brain Res，2010;1312：138-44.

26蔡標(biāo)，汪遠(yuǎn)金，王艷，等.大豆異黃酮對阿爾茨海默病大鼠乙酰膽堿代謝的影響〔J〕.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013;32(1)：57-60.

27Shi DH，Yan ZQ，Zhang LN，etal.A novel 7-O-modified genistein derivative with acetylcholinesterase inhibitory effect，estrogenic activity and neuroprotective effect〔J〕.Arch Pharm Res，2012;35(9)：1645-54.

28Westmark CJ，Westmark PR，Malter JS.Soy-based diet exacerbates seizures in mouse models of neurological disease〔J〕.J Alzheimers Dis，2013;33(3)：797-805.

〔2014-10-23修回〕

(編輯張慧)

中圖分類號〔〕R742〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6926-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.129