代重山， 湯樹生， 張青杰， 李道穩(wěn)， 肖希龍

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京海淀 100193）

黃芩屬唇形科黃芩屬多年生草本植物，黃芩苷和黃芩素是其主要活性成分。研究表明，黃芩苷口服不易吸收，需在腸道經(jīng)酶水解為黃芩素后方可吸收入血，黃芩素進入動物體內(nèi)后，在血液中迅速轉(zhuǎn)化為黃芩苷及其他代謝物，二者往往同時存在、相互轉(zhuǎn)化，并具有多種生物學(xué)功能（辛文妤等，2013）。本文就黃芩苷和黃芩素的抗氧化、抗炎及抗微生物等生物學(xué)功能及其作為飼料添加劑在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用作一綜述。

1 黃芩苷及黃芩素的生物學(xué)功能

1.1 抗氧化功能 黃芩素分子結(jié)構(gòu)內(nèi)含有3個羥基，黃芩苷的A環(huán)中含有鄰二酚結(jié)構(gòu)，因此，黃芩素和黃芩苷均具有較強的自由基清除功能，且黃芩素的自由基清除能力強于黃芩苷（辛文妤等，2013）。研究證實，黃芩素和黃芩苷對超氧陰離子、烷過氧自由基及1，1-二苯基-2-苦肼基等自由基有較強的清除作用，遠高于黃芩中其他化學(xué)成分（Gao等，1999）。此外，在生理條件下，黃芩素也是一種較強的鐵離子螯合劑，一方面能夠抑制氧自由基的生成，減輕氧化應(yīng)激損傷，另一方面可調(diào)節(jié)機體鐵離子穩(wěn)態(tài)，保肝護膽（Perez等，2009）。黃芩素還可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性而抑制其代謝過程中氧自由基的產(chǎn)生。因此，黃芩苷和黃芩素可作為有效的自由基清除劑及抗氧化劑用于治療與自由基及氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，如黃芩素可通過上調(diào)機體內(nèi)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及谷胱甘肽水平，降低肝臟脂質(zhì)過氧化水平，對乙酰氨基酚、四氯化碳、D-氨基半乳糖/內(nèi)毒素誘導(dǎo)急性肝衰竭具有明顯的預(yù)防和治療作用 （Huang等，2012；董梅 2009）。

最新研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素和黃芩苷發(fā)揮抗氧化應(yīng)激能力，不僅依賴于其直接清除自由基能力，也可能與其他信號通路的調(diào)控相關(guān)。如黃芩苷和黃芩素均可通過上調(diào)細胞內(nèi)依賴于NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）調(diào)控的Ⅱ相酶表達，如單加氧酶1（HO-1）、NADPH 醌氧化還原酶 1 （NQO-1），進而促進活性氧（ROS）清除，抑制線粒體變性介導(dǎo)的細胞凋亡（Yeh 等，2015；Lin 等，2014）。 Huang等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素能夠促進細胞線粒體蛋白激酶 B（Akt）、糖原合成激酶 3β（GSK-3β）磷酸化，同時抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）的激活，從而抑制過氧化氫誘導(dǎo)的線粒體變性，促進細胞存活。

1.2 抗炎功能 體內(nèi)外研究均表明黃芩素和黃芩苷具有較強的抗炎功能，涉及多種炎癥因子的調(diào)控。黃芩素和黃芩苷均可通過抑制核因子（NF）-κB，進而抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）、一氧化氮（NO）、白介素（IL）-1、白介素 6、白介素 8、白介素12及腫瘤壞死因子（TNF）-α的產(chǎn)生，從而發(fā)揮其抗炎作用 （Liu 等，2015；Hsieh 等，2007）。此外，黃芩素能夠直接通過抑制CCAAT/增強結(jié)合蛋白（C/EBP）β的DNA結(jié)合能力，進而抑制環(huán)氧合酶 （COX）-2的基因表達發(fā)揮抗炎功能（Woo等，2006）。陳煒平（2013）研究發(fā)現(xiàn)，大鼠鞘內(nèi)注射100 μg黃芩素可明顯抑制脊髓炎性細胞因子IL-6、TNF-a表達，磷酸化（p）-絲裂原活化蛋白激酶38（p38）、p-JNK激活和脂氧合酶5的上調(diào)，從而緩解骨癌痛。Lee等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素和黃芩苷均可抑制血管通透性、細胞黏附分子（CAM）的蛋白表達、白細胞的黏附及遷徙能力，為治療心血管相關(guān)疾病提供了理論依據(jù)。除此之外，Chen等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能夠上調(diào)腸屏障功能障礙與緊密連接的重要結(jié)構(gòu)蛋白閉鎖連接蛋白（ZO）-1和緊密連接蛋白的表達，減弱脂多糖誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。

1.3 抗微生物功能 黃芩提取物抗菌譜廣，對細菌、真菌、病毒、支原體及螺旋體等多種微生物的生長均具有一定的抑制作用。黃芩素被認(rèn)為是黃芩提取物中抑制細菌生長的最有效成分，其機制可能與破壞細菌核酸生成及代謝能量的產(chǎn)生相關(guān)，此外，黃芩素還可抑制綠膿桿菌生物膜形成，可明顯降低其耐藥性形成（Zeng等，2008）。張霖（2011）研究發(fā)現(xiàn)黃芩提取物對革蘭氏陰性細菌如大腸桿菌及鼠傷寒沙門氏菌均有一定的抑制作用。Chinnam等（2010）研究證實黃芩素對大腸桿菌抑制作用的半數(shù)有效濃度（IC50）約為 78 μg/mL，其機制可能與ATP合成酶抑制相關(guān)。黃芩素對革蘭氏陽性菌的抑制作用較陰性菌更強，引起研究者的濃厚興趣，并以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）為代表進行了大量的研究，其中，黃芩素對MRSA有顯著的抑菌活性，最小抑菌濃度達40 μg/mL，黃芩素可與MRSA的DNA發(fā)生嵌入作用，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，使其不能進行正常的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而抑制菌體的生長和繁殖，被認(rèn)為是其抗MRSA的主要機制之一。此外，黃芩素對MRSA細胞膜無明顯損傷，但可顯著降低MRSA細胞內(nèi)琥珀酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶的活性，促進細菌死亡（陳禹先等，2013；云寶儀等，2012）。近年來，研究發(fā)現(xiàn)黃芩素對尖孢鐮刀菌和白色念珠菌等真菌同樣有抑制作用，如黃芩素對敏感型白念珠菌具有抑制作用，其有效抗菌濃度 （EC） 為 2 μg/mL，32 μg/mL 的黃芩素 48 h內(nèi)對白念珠菌生物被膜的抑制率高達70%，黃芩素還可降低白色念珠菌線粒體膜電位，致其發(fā)生凋亡性死亡（黃杉，2009）。研究還發(fā)現(xiàn)黃芩苷對衣原體和幽門螺旋桿菌的感染均具有抑制作用，同時，可改善這些微生物對機體造成的炎癥反應(yīng)（Hao等，2010；Wu 等，2008）。 中草藥單體與化學(xué)合成抗生素聯(lián)用已成為抑制細菌耐藥性的有效途徑之一，基于黃芩素為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)用已被廣泛關(guān)注，如黃芩素與氨芐西林對抑制綠膿桿菌具有明顯的協(xié)同作用（Zeng等，2008）；與慶大霉素聯(lián)用，對耐萬古霉素的腸球菌的具有明顯的協(xié)同作用（Chang等，2007）；與氟康唑聯(lián)用，對大多數(shù)耐氟康唑白色念珠菌具有很好的協(xié)同作用 （黃杉，2009）。

由于有效抗病毒藥物較為匱乏，新藥研發(fā)較為緩慢，且已禁用于食品動物。黃芩素及黃芩苷具有較強的抑制病毒增殖能力。如Chen等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素 0.5 μg/mL與利巴韋林5 μg/mL對禽流感病毒H1N1亞型具有較強的協(xié)同抗病毒能力，進一步證實發(fā)現(xiàn)，每天給予小鼠50 mg/kg利巴韋林及聯(lián)合給予黃芩素200 mg/kg，連續(xù)給予14 d，可明顯改善H1N1亞型禽流感病毒誘發(fā)的肺炎。Ding等（2014）通過體外抑菌試驗發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠明顯抑制H1N1及H3N2亞型禽流感病毒的增殖，IC50分別為 43.3 μg/mL和104.9 μg/mL，進一步通過體外細胞及小鼠感染模型證實，黃芩可明顯抑制禽流感病毒H1N1及H3N2亞型對細胞的侵襲作用，降低感染動物的死亡率。Moghaddam等（2014）通過體外研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對革登熱病毒增殖能力的IC50為13.5 μg/mL，對革登熱病毒對宿主細胞的黏附能力的 IC50 為 18.07 μg/mL。 Zandi等（2012）體外試驗發(fā)現(xiàn)，黃芩素對革登熱病毒的抑制作用較黃芩苷強，抗增殖能力的IC50為1.55 μg/mL，抗黏附能力的IC50為7.14 μg/mL。黃芩苷能靶向抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，從而發(fā)揮抗H1N1、H3N2、H5N1亞型流感病毒的作用（Ding等，2014）。因此，黃芩苷和黃芩素的抗病毒能力在動物疾病預(yù)防中將發(fā)揮重要作用，受到國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。

1.4 免疫調(diào)節(jié)能力 黃芩苷和黃芩素可提高動物吞噬細胞的吞噬指數(shù)，促進T、B淋巴細胞增殖，從而增強機體抗微生物感染能力。張艷（2012）研究發(fā)現(xiàn)，在體外，黃芩苷和黃芩素在5～40 μmol/L能劑量依賴性地抑制刀豆蛋白A（5 μg/mL）或脂多糖（10 μg/mL）刺激的小鼠脾細胞增殖；在體內(nèi)，小鼠預(yù)處理黃芩素100 mg/kg，能夠明顯降低刀豆蛋白A誘發(fā)的急性肝損傷，降低炎性細胞的浸潤，同時增加脾臟內(nèi)T、B淋巴細胞的凋亡；這表明黃芩素具有體內(nèi)促進淋巴細胞凋亡和防治免疫性肝炎的作用。干擾素（IFN）-α是一類具有抗病毒活性、抗細胞增殖和免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，可通過一定的作用機制啟動宿主防御體系，激活一些酶和作用因子來拮抗病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)染等過程。Blach-Olszewska等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可通過促進或抑制IFN-α及炎癥因子TNF-α、IL-10、IL-12的產(chǎn)生，調(diào)控機體的先天免疫能力而發(fā)揮抗病毒能力。呂汝西（2014）研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能通過調(diào)控Thl7的功能，從而通過調(diào)控IL-17A的表達，治療人潰瘍性結(jié)腸炎。此外，黃芩苷和黃芩素均可通過對巨噬細胞toll樣受體4（TLR4）的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮對動物天然免疫能力的調(diào)節(jié)能力，并通過TLR4/NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎功能。

1.5 其他功能 除上述功能外，大量研究發(fā)現(xiàn)黃芩素及黃芩苷還具有抗癌、調(diào)控脂肪細胞分化、保胎、調(diào)節(jié)機體自噬等多種生物學(xué)功能 （Aryal等，2014；Ma等，2009；Madsen 等，2003）。

2 黃芩苷和黃芩素在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用

2.1 提高動物生長性能 黃芩素和黃芩苷可增強動物機體的免疫力，提高腸道內(nèi)有益菌群相對數(shù)量，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)容易被吸收利用，改善動物生長性能。梁英等（2012a）研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加10 mg/kg黃芩總黃酮對1日齡肉雞連續(xù)飼喂49 d，可明顯提高平均體重和日增重，可改善肉仔雞對營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，增加對鈣的吸收能力，促進雞生長發(fā)育。此外，黃芩黃酮可明顯降低肉雞腸道中大腸桿菌和沙門氏菌等有害菌數(shù)量，同時增加乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌的數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群，提高動物消化能力及免疫力 （梁英等，2012b）。Jeong和 Kim（2014）研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵黃芩提取物能夠顯著提高豬生長性能及體內(nèi)廢棄物排泄。

2.2 提高抗病能力 黃芩素和黃芩苷對畜禽常見病原菌，如大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌及金黃葡萄球菌均具有明顯的抑制作用，從而降低動物細菌感染率（陳禹先等，2013；張霖，2011）。 黃芩素和黃芩苷除可直接抑制細菌生長外，還可通過提高動物抗炎作用及免疫力，降低飼養(yǎng)動物的死亡率。此外，脂多糖是革蘭氏陰性菌的重要致病因子，它普遍存在于畜禽的生存環(huán)境中，當(dāng)畜禽發(fā)生細菌感染后即可引起難以控制的全身炎癥反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為對多臟器不同程度的損傷，尤其是對腸道、肝臟的損傷較為明顯，是導(dǎo)致畜禽死亡的最主要原因之一。黃芩素和黃芩苷均可抑制脂多糖誘發(fā)的炎癥反應(yīng) （Cui等，2014；Chen等，2014）。 梁英等（2007）研究證實，口服黃芩提取物能夠明顯降低肉雞的大腸桿菌感染率、死亡率及組織病理損傷。Cho等（2013）通過給予比目魚0.5%～5%的黃芩提取物，膳食補充8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2%黃芩提取物能夠明顯提高比目魚的生長率，并顯著提高比目魚的免疫力和抗細菌感染能力。Kim等（2013）研究也證實，適當(dāng)補充黃芩提取物能夠顯著提高遠東鯰魚的免疫力和抗病能力，降低飼養(yǎng)過程中的死亡率。MRSA是我國乃至亞洲家禽業(yè)及豬養(yǎng)殖業(yè)流行的最主要病原 菌 之 一 （Chuang 和 Huang，2014）。 Qiu 等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，較低濃度黃芩苷可很好地抑制MRSA分泌的α-溶血素的毒力，可有效治療MRSA造成的肺炎。

2.3 增強抗應(yīng)激能力 隨著全球氣候變暖及養(yǎng)殖業(yè)向集約化、規(guī)?；l(fā)展，熱應(yīng)激對動物的影響日益加劇。焦玉蘭（2010）復(fù)方黃芩制劑能夠預(yù)防和緩解奶牛熱應(yīng)激。孫春玲等（2014）通過體外研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能抑制熱應(yīng)激條件下豬近端腎小管的細胞凋亡。此外，國曉瞳等（2015）證實黃芩苷可通過提高膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子和干細胞因子表達，明顯改善熱應(yīng)激導(dǎo)致的牛睪丸支持細胞的損傷作用。

3 小結(jié)

黃芩素和黃芩苷具有較強的抗氧化、抗炎、抗微生物活性，并具有毒性小、無公害、無污染等特點。因此，黃芩素和黃芩苷具有天然綠色飼料添加劑的開發(fā)前景。但目前關(guān)于黃芩素和黃芩苷的研究多在醫(yī)用試驗動物上開展，在畜牧生產(chǎn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)還有待進一步研究。

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