吳 麗， 張 峰， 鄭仕中， 陳志鵬， 蔡寶昌

（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210046）

中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展

吳 麗， 張 峰， 鄭仕中， 陳志鵬， 蔡寶昌

（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210046）

探討中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）的研究進(jìn)展?？偨Y(jié)分析中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中醫(yī)藥治療NAFLD臨床及實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)在NAFLD病情發(fā)展的不同階段，中醫(yī)藥常采用疏肝健脾、清熱祛濕化痰、活血通絡(luò)、化痰散結(jié)等方法加以治療。與西醫(yī)藥學(xué)比較，中醫(yī)藥對(duì)NAFLD的治療方法及藥物選擇多樣，具有多靶點(diǎn)作用機(jī)制、價(jià)格便宜、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。

非酒精性脂肪肝；中醫(yī)藥治療；成方；單味中藥

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，以肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯蓄積過(guò)多和彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征的臨床綜合征。隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)改變、缺乏運(yùn)動(dòng)及藥物等原因?qū)е翹AFLD發(fā)病率呈噴井式增長(zhǎng)，該病后期常演變成肝硬化甚至是肝癌，已成為嚴(yán)重威脅人們身體健康的幕后黑手之一［1］。臨床上，西醫(yī)藥治療NAFLD常常因?yàn)樗幬镒饔冒悬c(diǎn)單一、不良反應(yīng)較多，不易長(zhǎng)期服用等因素影響，療效往往不理想。中醫(yī)在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，通過(guò)辨證論治、對(duì)癥下藥，在改善胰島素抵抗、促進(jìn)肝脂質(zhì)代謝、抑制肝臟炎癥、保護(hù)肝功能等方面效果良好，治療NAFLD有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

NAFLD屬于中醫(yī)的脅痛、痞滿、積聚、肥氣、肝癖等，其病因病機(jī)包括飲食失調(diào)、情志失調(diào)、貪逸少勞，致使肝失疏泄、脾失健運(yùn)、濕熱內(nèi)結(jié)、痰濁內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀，終致痰、濕、熱、瘀、積相互搏結(jié)，痹阻肝臟脈絡(luò)而發(fā)病［2］。在疾病早期，患者常以肝郁脾虛為主要表現(xiàn)，治宜疏肝健脾法；中期證型則以濕熱蘊(yùn)結(jié)或痰濕內(nèi)阻為主，治宜清熱祛濕化痰法；晚期常以痰瘀互結(jié)、正氣虧虛為主，則采用活血通絡(luò)、化痰散結(jié)法。在藥物選擇上，不管是復(fù)方中藥還是單味中藥均能取得較滿意的治療效果，現(xiàn)將其治療進(jìn)展綜述如下。

1 復(fù)方中藥

1.1 疏肝健脾法 多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為NAFLD的發(fā)展過(guò)程漫長(zhǎng)，肝失疏泄、脾失健運(yùn)貫穿于整個(gè)病程［3］，因此，疏肝健脾不僅是疾病早期的主要治法，也是中晚期治療方案的基本法則。何鮮平［4］采用祛脂愈肝膠囊治療NAFLD患者30例，能有效改善肝功能和NAFLD的臨床表現(xiàn)?？酌返龋?］用中藥復(fù)方調(diào)肝降脂顆粒劑對(duì)100個(gè)病例治療3個(gè)月，能降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，回縮肝臟。王學(xué)武等［6］發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散治療NAFLD患者的效果明顯優(yōu)于西藥非諾貝特。喬成安［7］等研究結(jié)果提示，逍遙散能顯著降低NAFLD患者血脂水平，改善肝功能。分析臨床常用治療NAFLD復(fù)方中藥，如柴胡疏肝散、逍遙散、柴胡清肝調(diào)脂方、柴胡溫膽湯、二陳柴胡湯、祛濕活血中藥方、血府逐瘀湯、三香湯、利濕保肝健脾湯、亞虎保肝湯、柔肝瀉脂方等的藥物組成發(fā)現(xiàn)，方中使用頻繁較高的中藥如柴胡、枳實(shí)、枳殼、首烏及人參等，大多歸于肝、脾二經(jīng)，君臣佐使多以疏肝解郁、理氣健脾和補(bǔ)虛藥配伍，再根據(jù)患者體質(zhì)輔之適當(dāng)藥味的加減，對(duì)以肝失疏泄、脾失健運(yùn)為主要特點(diǎn)的NAFLD早期癥狀有較為針對(duì)性的治療。

1.2 清熱祛濕化痰法 臨床上，NAFLD多發(fā)生于過(guò)食肥甘厚味、肥胖之人［8］。疾病中晚期常出現(xiàn)濕熱之邪中阻、凝聚成痰，漸致血行不暢，脈絡(luò)壅塞，痰濁與氣血搏結(jié)于肝。王進(jìn)等［9］采用二陳柴胡湯治療NAFLD，取其燥濕化痰、清肝通絡(luò)的功效，可消除癥狀，改善肝功能的作用。符思［10］自擬加味三香湯加減用以改善NAFLD的中期癥狀。陳瓊等［11］研究發(fā)現(xiàn)，柔肝瀉脂方能夠改善NAFLD患者血管內(nèi)皮功能的作用，且療效優(yōu)于血脂康。朱熔等［12］給予40例NAFLD患者亞虎保肝湯治療3個(gè)月，能顯著降低患者血脂水平、改善肝功能，其療效與陽(yáng)性對(duì)照藥非洛貝特?zé)o顯著差異。王春田等［13］采用利濕保肝健脾湯治療NAFLD大鼠，能顯著降低NAFLD大鼠血清甘油三酯和總膽固醇含量，改善肝組織脂肪變。

上述復(fù)方所用藥味如陳皮、黃芩、木香、藿香、茵陳蒿、澤瀉、虎杖和茯苓以歸于脾經(jīng)為多，君臣佐使大多以清熱藥、理氣健脾藥以及祛濕藥配伍，再予以適當(dāng)加減，用以針對(duì)NAFLD中期以脾胃虛弱，運(yùn)化失健，濕邪內(nèi)生，郁而化熱為主要特點(diǎn)的一系列癥狀。

1.3 活血通絡(luò)、化痰散結(jié)法 NAFLD患者晚期出現(xiàn)痰濁與瘀血相互交結(jié)為患，治法常以活血通絡(luò)、化痰散結(jié)為要［14］。劉旭東等［5］使用祛濕活血中藥能顯著降低NAFLD患者血清甘油三酯水平、減輕脂肪在肝臟沉積。張興宏［16］采用血府逐瘀湯治療NAFLD也取得滿意的治療效果。孫云霞等［18］研究表明，活血化痰方能夠從改善肝功能、調(diào)節(jié)血脂代謝等多個(gè)方面改善NAFLD患者的病理狀態(tài)。錢(qián)斐等［17］證明復(fù)方首烏降脂顆粒對(duì)于NAFLD小鼠肝脂質(zhì)沉積具有較好的抑止作用。

上述復(fù)方所用藥味如首烏、山楂、赤芍、丹參、桃仁、紅花、川芎、大黃等以歸于肝經(jīng)為多，君臣大多以活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥以及涼血祛濕藥配伍，再予以適當(dāng)加減，用以針對(duì)NAFLD后期出現(xiàn)的痰凝、氣滯、血瘀、脂濁沉積于肝臟為主要特征的一系列癥狀。

2 單味中藥

雖然復(fù)方中藥是中醫(yī)臨床治療NAFLD的主要形式，但近年來(lái)，隨著研究的深入，中藥治療疾病的機(jī)制已逐漸明確，越來(lái)越多的單味中藥加入了治療復(fù)雜疾病的行列。由于NAFLD發(fā)病過(guò)程中的重要病理因素為瘀毒［19］，因此具有逐瘀通經(jīng)功效的中藥是治療NAFLD可以說(shuō)是對(duì)癥下藥，其中，以丹參、虎杖和大黃等最為常用。

2.1 丹參 丹參，性苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，有祛瘀、生新、活血、調(diào)經(jīng)等效用，祛瘀活血是其治療NAFLD的主要作用機(jī)制，對(duì)后期NAFLD引起的氣滯血瘀有良好療效。郭留芹等［20］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，丹參能夠調(diào)解胃腸功能、減輕肝臟脂肪變性及纖維化，可通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的表達(dá)，有效逆轉(zhuǎn)高脂飲食所致的肝脂肪變性和炎癥改變?，F(xiàn)代研究表明［21］，丹參酮和總酚酸是丹參治療NAFLD的主要活性成分，通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)代謝及抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用達(dá)到治療NAFLD的作用，而總體療效上丹參總酚酸優(yōu)于丹參總酮。

2.2 虎杖 虎杖，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有祛風(fēng)利濕、破瘀通經(jīng)的功效，對(duì)NAFLD中期的濕熱之邪中阻有較好療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，虎杖苷是其治療NAFLD的主要活性成分。張霖等［22］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明虎杖苷可能通過(guò)改善胰島素抵抗，增加大鼠體內(nèi)對(duì)胰島素的敏感性，減少脂肪動(dòng)員，減輕或解除肝細(xì)胞氧化超載，從而降低血脂、改善肝功能，保護(hù)肝細(xì)胞，從而達(dá)到治療NAFLD的作用。江慶瀾等［23］證明虎杖能改善NAFLD大鼠胰島素抵抗，調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝，，顯著降低脂肪組織的TNF-α基因的轉(zhuǎn)錄，抑制NAFLD大鼠肝臟炎癥反應(yīng)。

2.3 大黃 大黃，性苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)。具有攻積滯、清濕熱、瀉火、涼血、祛瘀解毒的功效。對(duì)NAFLD中后期濕熱蘊(yùn)結(jié)或痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)等相關(guān)癥狀有較好療效，大黃素是其治療NAFLD的主要活性成分。Arosin等［24］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素具有保肝作用，在阻止肝細(xì)胞死亡的同時(shí)，還能對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化后的炎癥反應(yīng)起到保護(hù)作用。周利玲等［25］通過(guò)對(duì)鶴鶉高脂模型的研究，表明大黃素能顯著改善體重及血脂。孫霞等［26］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可增加外周組織對(duì)脂質(zhì)的代謝、減少胰酶分泌和增加膽汁量來(lái)影響消化代謝等多途徑治療NAFLD。

3 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥治療NAFLD有非常豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)患者不同疾病階段及臨床表現(xiàn)，遵循辨證論治法則，常能取得滿意效果。與西醫(yī)藥比較，其優(yōu)勢(shì)明顯，主要表現(xiàn)為：（1）NAFLD的中醫(yī)臨床癥型與臨床分期診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，便于制定個(gè)體化治療方案，與單純的降脂、保肝治療方案比較更有效；（2）可用于治療NAFLD的復(fù)方或單味中藥種類(lèi)繁多，且安全程度高，常用的陳皮、黃芩、茵陳蒿、茯苓、首烏、山楂、赤芍、丹參、桃仁等中藥均是國(guó)家規(guī)定的藥食同源物品，適合3個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的治療周期。此外，除諸多臨床研究證實(shí)中藥治療NAFLD的有效性外，其作用機(jī)制也得到了較為廣泛深入的研究，如楊欽河［27］課題組比較了疏肝 （柴胡疏肝散）、健脾 （參苓白術(shù)散）、活血 （隔下逐癖湯）、祛濕 （平胃散）等不同治法方藥預(yù)防治療NAFLD大鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)疏肝、健脾方藥治療效果最佳，能促進(jìn)大鼠脂質(zhì)代謝、減輕肝脂肪變性及肝組織炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾方藥通過(guò)調(diào)控P13Kp85a基因和蛋白表達(dá)，抑制肝細(xì)胞胰島素抵抗效應(yīng)；同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)SREBP-1cmRNA表達(dá)促進(jìn)肝臟對(duì)脂肪的代謝［28］；通過(guò)影響肝臟非特異性免疫細(xì)胞-Kupffer細(xì)胞ERK1/2激活，抑制肝臟局部的炎癥反應(yīng)［29］。此外，疏肝健脾方可通過(guò)清除自由基、增強(qiáng)抗氧化能力，調(diào)節(jié)和改善自由基代謝平衡，從而不同程度地防治肝臟脂肪變性和炎癥活動(dòng)。上述研究結(jié)果一方面驗(yàn)證了疏肝健脾法是治療NAFLD基本大法的科學(xué)性，同時(shí)也揭示了中藥治療NAFLD的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用機(jī)制。

但值得注意的是，與豐富的臨床研究比較，中藥復(fù)方治療NAFLD的實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)薄弱，具體表現(xiàn)在：（1）復(fù)方藥物治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)及具體作用機(jī)制研究相對(duì)滯后。以最常用柴胡疏肝散為例，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中近10年關(guān)于柴胡疏肝散治療NAFLD的研究論文中，臨床研究論文22篇，研究對(duì)象近1 200例，而實(shí)驗(yàn)研究論文1篇，并沒(méi)有深入闡釋其疏肝健脾機(jī)制；（2）對(duì)一類(lèi)或幾類(lèi)藥效成分的研究不能完全體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體作用機(jī)制。雖然現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡皂苷能降低NAFLD大鼠TC、TG水平，減少脂類(lèi)物質(zhì)在血管壁的沉積，改善血液濃度和血液黏聚狀態(tài)，但上述作用不能體現(xiàn)柴胡及其含柴胡復(fù)方的全部作用及作用特點(diǎn)。

眾所周知，多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用是中藥及復(fù)方治療疾病的重要特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)之所在，但其具體機(jī)制研究仍沒(méi)有實(shí)質(zhì)性突破。近年來(lái)，隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)研究的推廣，可以為中醫(yī)藥治療疾病的復(fù)雜機(jī)制研究提供有益借鑒。借助這些新興的研究技術(shù)方法，進(jìn)一步深入研究中藥治療NAFLD的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，將為臨床推廣應(yīng)用中醫(yī)藥治療NAFLD提供理論依據(jù)。

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R285.5

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：1001-1528（2015）05-1072-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.05.032

2014-05-10

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 （30873424）

吳 麗 （1976—），女，碩士，講師，從事中醫(yī)藥治療消化系統(tǒng)疾病機(jī)制研究。Tel：（025）85811625，E-mail：wuli87107@ 163.com