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      調(diào)節(jié)性細(xì)胞在Graves 病發(fā)生發(fā)展中的作用①

      2015-01-25 18:25:22毛曉明南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科南京210000
      中國免疫學(xué)雜志 2015年3期
      關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性免疫性抗原

      何 珂 胡 蘊 毛曉明 (南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)內(nèi)分泌科,南京 210000)

      毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease,GD)是一類伴甲狀腺激素分泌增多的器官特異性自身免疫性疾病。隨著現(xiàn)代生活和工作節(jié)奏的加快,精神壓力的增加,GD 發(fā)病率逐年升高,目前已達(dá)1%~2%。免疫缺陷在自身免疫性疾病的發(fā)病和病理進(jìn)展中起重要作用[1]。GD 患者體內(nèi)同時存在體液免疫及細(xì)胞免疫紊亂,但其具體機制尚不明確。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells,Treg cells)、調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞(regulatory B cells,Breg cells)、樹 突 狀 細(xì) 胞(Dendritic cells,DCs)及自然殺傷性T 細(xì)胞(Natural killer T cells,NKT cells)等具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞在機體的免疫耐受中起重要作用,也在GD 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

      1 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞

      Treg 細(xì)胞是CD4+輔助性T 細(xì)胞(T helper cells,Th cells)的一個亞群,又稱Th3 細(xì)胞,約占CD4+T 細(xì)胞的5%~10%。Treg 細(xì)胞表面表達(dá)白介素2(Interleukin-2,IL-2)受 體α-鏈(CD25),又稱CD4+CD25+T 細(xì)胞,在胸腺分化并釋放到外周血中,調(diào)節(jié)及抑制體內(nèi)潛在反應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活,即具有免疫耐受作用[2],可以抑制CD4+Th 細(xì)胞的增殖、B 細(xì)胞抗體的產(chǎn)生及DCs 的成熟。Treg 細(xì)胞通過細(xì)胞間接觸或分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β (Transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-10 等細(xì)胞因子,在另外兩種CD4+Th 細(xì)胞亞群Th1、Th2 細(xì)胞的分化及Th1/Th2平衡中起重要作用,正常人體內(nèi),兩種Th 細(xì)胞間存在動態(tài)平衡。GD 患者外周血中,Treg 細(xì)胞數(shù)目比例明顯減少,Th1 細(xì)胞增多[3]。Treg 細(xì)胞在GD 進(jìn)展的不同階段均可能起重要作用。

      Treg 細(xì)胞的表型及功能依賴于細(xì)胞表面特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(Forkhead Box P3),F(xiàn)oxp3的表達(dá)是Treg 細(xì)胞發(fā)揮功能的前提,其表達(dá)降低提示Treg 細(xì)胞數(shù)量及活性的下調(diào),并與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外,Treg 細(xì)胞的激活及發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用還需IL-2、細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(Cytolytic tlymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)及糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(Glucocorticoid-induced tumor-necrosis factor receptor,GITR)的參與。Treg 細(xì)胞可以通過細(xì)胞與細(xì)胞間接觸,與T 細(xì)胞受體結(jié)合,及細(xì)胞因子IL-2 等傳達(dá)生物抑制功能。此外,TGF-β 已被證實是Treg 細(xì)胞生物作用的中心,Treg 細(xì)胞膜表面結(jié)合TGF-β,通過細(xì)胞接觸介導(dǎo)其發(fā)揮生物抑制作用,高劑量的TGF-β 還可以上調(diào)原始T 細(xì)胞Foxp3 的表達(dá)[5]。

      動物研究中,用抗CD25 抗體處理(抑制Treg細(xì)胞)AdTSHR289 轉(zhuǎn)染后去除Treg 細(xì)胞的C57BL/6 小鼠甲亢的發(fā)生率明顯高于單純AdTSHR289 轉(zhuǎn)染C57BL/6 小鼠,證實Treg 細(xì)胞異常及免疫耐受缺陷在GD 發(fā)病中的作用[6]。GD 小鼠動物模型中,CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞較對照組明顯減少,F(xiàn)oxp3 mRNA 表達(dá)下降,證實Treg 細(xì)胞在GD 發(fā)病中的作用[7]。此外在GD 患者的臨床研究也證實Treg 細(xì)胞功能明顯降低[8]。

      2 調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞

      Breg 細(xì)胞最早由Mizoguchi 提出,并在自身免疫性疾病炎癥性腸病模型中發(fā)現(xiàn)了Breg 細(xì)胞存在的有力證據(jù),Breg 細(xì)胞缺乏性TCRαKO 小鼠發(fā)病更為迅速和嚴(yán)重,表明Breg 細(xì)胞在IBD 模型中具有免疫抑制功能。在接觸性皮炎、自身免疫性腦脊髓膜炎模型中也分別發(fā)現(xiàn)一群獨立于效應(yīng)性B 細(xì)胞的Breg 細(xì)胞,除了表達(dá)B 細(xì)胞標(biāo)志B220+以外,還同時表達(dá)CD5+和CD1dhi,其專職性分泌IL-10,在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[9]。在人類及小鼠模型研究中均發(fā)現(xiàn),Breg 細(xì)胞還具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞及DCs 的作用[10,11]。

      Breg 細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞間接觸來抑制抗原特異性炎癥反應(yīng)及T 細(xì)胞依賴的自身免疫性疾病的發(fā)生。其對T 細(xì)胞的作用需要CD40 及IL-21 受體信號介導(dǎo),IL-10 則是Breg 細(xì)胞分泌的介導(dǎo)免疫抑制的主要細(xì)胞因子,在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Breg 細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-10、TGF-β 等抑制包括Th1 和Th2 在內(nèi)的T 細(xì)胞依賴性免疫,調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡,抑制自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。此外,Breg 細(xì)胞可以通過分泌抗體抑制自身免疫,IgG 與DCs 表面的FcγRIIB 結(jié)合,封閉DCs 功能,介導(dǎo)抑制效應(yīng),IgG 可以與IgA 共同清除小鼠體內(nèi)釋放自身抗體的凋亡小體。Breg 細(xì)胞還可以通過CD40/CD40L 與效應(yīng)性T 細(xì)胞的細(xì)胞間接觸誘導(dǎo)T 細(xì)胞死亡[12]。

      用Ad-TSHRA 轉(zhuǎn)染BALB/c 小鼠誘導(dǎo)GD 模型,其脾臟B 細(xì)胞中Bregs (CD1dhiCD5+CD19+)所占比例和脾組織IL-10 mRNA、TGF-β mRNA 表達(dá)量較對照組明顯降低,且血清TRAb 活性與Bregs 占脾臟B 細(xì)胞比例、脾組織IL-10、TGF-β mRNA 表達(dá)量均呈顯著負(fù)相關(guān),提示Bregs 的異??赡茉贕D 的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用,且GD 疾病嚴(yán)重程度可能與Bregs 缺乏程度有關(guān)[13]。由于Breg 發(fā)現(xiàn)的時間相對較短,其在GD 中的作用還有待于進(jìn)一步研究。

      3 樹突狀細(xì)胞

      DCs 是目前公認(rèn)的體內(nèi)功能最強大的專職性抗原提呈細(xì)胞,它能激活靜息的T 淋巴細(xì)胞,主要參與細(xì)胞免疫和T 細(xì)胞依賴的體液免疫反應(yīng)。最初認(rèn)為,DCs 具有獨特的免疫原性并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答上調(diào),此后研究表明,DCs 在免疫應(yīng)答具有雙重性,成熟DCs 表面表達(dá)MHCⅠ及MHCⅡ分子,主要任務(wù)是抗原提呈。未成熟DCs(immature dendritic cells,iDCs)低表達(dá)MHC 抗原提呈分子,具有免疫抑制功能,可以誘導(dǎo)中樞及外周免疫耐受。除了它在先天及獲得性免疫所起的作用外,iDCs 通過誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞生成機制使T 細(xì)胞失能,控制免疫反應(yīng)。

      目前認(rèn)為,DCs 對Treg 細(xì)胞的作用主要是通過其產(chǎn)生的IL-2。此外,iDCs 通過分泌具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子(主要是IL-10)介導(dǎo)免疫耐受[14,15],它可以直接作用于T 細(xì)胞,抑制CD4+T 細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞抗原遞呈的能力。其分泌的IL-10 在非特異性炎癥反應(yīng)中也起重要作用,包括抑制Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 和干擾素-γ(IFN-γ),抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4 和IL-5,阻斷IFN-γ 引起的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)分泌,抑制共刺激分子CD80、CD86 等的表達(dá),并減少淋巴細(xì)胞趨化因子受體的表達(dá)。

      與正常人相比,GD 患者甲狀腺內(nèi)匯聚集大量成熟DCs,成熟DCs 主要起抗原遞呈的作用,啟動和誘導(dǎo)自身免疫,在GD 的發(fā)病過程中起重要作用[16]。Mao 等[8]研究發(fā)現(xiàn),在未經(jīng)治療的GD 患者中,外周血漿細(xì)胞DCs(pDCs)數(shù)量會明顯增加,并以IFN-α 依賴的方式降低Treg 細(xì)胞功能,甲狀腺激素水平升高會加劇此作用,同時促進(jìn)Treg 細(xì)胞凋亡。DCs 在介導(dǎo)免疫反應(yīng)中可以通過與Treg 細(xì)胞相互作用,調(diào)節(jié)免疫平衡,具有抑制增生或分化Treg細(xì)胞的作用,部分阻斷Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的抑制效應(yīng)[17]。

      4 自然殺傷性T 細(xì)胞

      NKT 細(xì)胞是一種特定的T 細(xì)胞亞群,同時具有NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞的某些特性,其表面恒定表達(dá)T細(xì)胞的受體,在人類為Vα24Jα18 和Vβ11,而在小鼠則為Vα14Jα18 和Vβ8.2、Vβ7 或是Vβ2,同時也表達(dá)NK 細(xì)胞的表面分子,人類為CD161,小鼠則為NK1.1。NKT 細(xì)胞表面受體αβ 鏈的組合使得NKT細(xì)胞特異性識別由MHCⅠ樣CD1d 分子呈遞的脂類或糖脂類抗原,NKT 細(xì)胞識別抗原具有CD1d 分子的限制性。活化后的NKT 細(xì)胞能夠快速、大量分泌Th1(IFN-γ)、Th2(IL-4)類細(xì)胞因子。

      NKT 細(xì)胞盡管在人體中的數(shù)量很少,但在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病和炎癥性疾病中起到重要作用。大量對人類及動物模型NKT 細(xì)胞的研究也證實外周循環(huán)中NKT 細(xì)胞的減少與GD、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)。Onoe等[18]認(rèn)為NKT 細(xì)胞產(chǎn)生Th1/Th2 細(xì)胞因子的平衡受DCs 負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制。即Th1 類細(xì)胞因子處理的DCs 主要誘導(dǎo)NKT 細(xì)胞產(chǎn)生Th2 類細(xì)胞因子,而Th2 類細(xì)胞因子處理的DCs 主要誘導(dǎo)NKT 細(xì)胞產(chǎn)生Th1 類細(xì)胞因子。Wiethe 等[19]進(jìn)一步研究證明DCs 分化狀態(tài)能夠決定NKT 細(xì)胞Th1/Th2 分化,經(jīng)TNF-α誘導(dǎo)生成的半成熟的DCs (MHC Ⅱlow/CD80low)高表達(dá)決定Th2 類細(xì)胞因子分化的Notch配體Jagged2,誘導(dǎo)NKT 細(xì)胞向分泌Th2 類細(xì)胞因子分化;而經(jīng)LPS 聯(lián)合抗CD40 抗體誘導(dǎo)生成的完全成熟的DCs(MHCⅡhi/CD80hi)則高表達(dá)Th1 類細(xì)胞分化的Notch 配體Delta4 和Jagged1,促使NKT 細(xì)胞向分泌Th1 類細(xì)胞因子分化。Watanabe 等[20]研究發(fā)現(xiàn),在GD 患者外周血中,CD161+Vα24+Vβ11+NTK 細(xì)胞表達(dá)低于正常健康人外周血NKT 表達(dá),而GD 患者甲狀腺組織中NKT 的比例又低于同一患者外周血NKT 比例,提示NKT 細(xì)胞可能參與甲狀腺相關(guān)免疫調(diào)節(jié),與自身免疫性疾病GD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

      5 結(jié)語

      Treg、Breg、DCs 及NKT 作為調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞,其生物學(xué)特性和功能被廣泛關(guān)注,為免疫調(diào)節(jié)方式提供了新視野,也為GD 等自身免疫性疾病的治療提供了新思路。然而,調(diào)節(jié)性細(xì)胞對GD 病的發(fā)病機制及作用等還有待進(jìn)一步的研究,隨著對其研究的不斷深入和問題的不斷解決,調(diào)節(jié)性細(xì)胞會在GD 等自身免疫性疾病的防治方面發(fā)揮巨大作用。

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