鎵及其抗骨質疏松作用機制研究進展

李梁濤禹銘楊張德寶谷貴山

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院骨關節(jié)外科，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕鎵；抗骨質疏松

中圖分類號〔〕R58〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：谷貴山(1965-)，男，教授，博士生導師，主要從事老年骨質疏松和人工關節(jié)置換的研究。

第一作者：李梁濤(1987-)，男，在讀博士，主要從事骨關節(jié)疾病研究。

鎵具有抗腫瘤、抗感染、免疫抑制等作用。研究〔1〕觀察到鎵能有效控制各種惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥，鎵能降低骨轉化率和減少各種惡性腫瘤骨轉移灶的骨溶解。本文簡要介紹鎵在醫(yī)療領域內的應用及其抗骨質疏松作用機制。

1鎵在醫(yī)療領域內的應用

1.1顯像鎵的放射性元素很早應用于惡性腫瘤的放射性顯影。雖然近些年正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET-CT)的出現(xiàn)，鎵顯像應用減少，但由于PET-CT的局限性，鎵顯像在某些腫瘤顯像中仍具有優(yōu)勢〔2〕，如神經內分泌瘤，腦膜瘤和前列腺癌。

1.2抗腫瘤多個實驗研究證明鎵具有顯著抗腫瘤作用，尤其是對淋巴瘤等作用明顯〔3〕。

1.3抑制免疫系統(tǒng)多個體內外試驗均表明鎵具有抑制免疫系統(tǒng)和炎癥細胞的作用〔4〕，雖然鎵尚未應用于自身免疫或炎癥性疾病，但在鎵相關試驗中應考慮到鎵對免疫系統(tǒng)的影響。

1.4抗菌鐵對于細菌的生長很重要，而且也使它們具備了形成生物膜的能力。而鎵干擾鐵代謝的事實促使研究人員觀察鎵對病原微生物的影響，結果顯示包括多耐藥性鐵生長依賴性肺結核桿菌和假單胞菌屬受抑制〔5〕。

1.5降低血鈣水平鎵抗腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)大量患者血鈣水平降低，進而發(fā)現(xiàn)鎵能治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥〔6〕。當然鎵可以應用于骨丟失類疾病如骨質疏松，惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤，畸形性骨炎等。

2鎵抗骨質疏松的作用機制

2.1鎵對骨骼細胞的生物學效應

2.1.1破骨吸收活動在鎵負載的骨吸收動物試驗〔7，8〕中，顯示含有鎵的骨碎屑骨吸收減少，并檢測骨碎屑的礦物成分、抗酒石酸酸性磷酸酶等指標，表明鎵能抑制骨吸收。Hall等〔7〕說明了鎵以劑量依賴型方式抑制骨的重吸收。Blair等〔8〕保證除去鎵以外所有因素一致的前提下發(fā)現(xiàn)超過48 h的鎵處理，骨組織鎵濃度變?yōu)?0 pmol/μg時，近一半骨重吸收活動減少，而濃度達到50 pmol/μg時，骨重吸收完全抑制。

Verron等〔9〕在以上研究基礎上，在分子水平闡述鎵影響破骨細胞的信號傳導通路。證實鎵抑制作用與活化T細胞核因子(NFAT)c1的下調有關。NFATc1是NF-κB受體激活子(RANK)誘導下破骨細胞分化的一種主要調節(jié)因子〔8〕。進一步研究各個信號傳導通路發(fā)現(xiàn)鎵作用位點眾多，例如核因子(NF)κB，腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAF)6，p62，腫瘤抑制基因(CYLD)，即早表達基因(cFos)及鈣誘導環(huán)磷酸腺苷應答元件結合蛋白(CREB)磷酸化。其中鈣誘導CREB磷酸化涉及另一個重要的信號傳導通路，即鈣離子傳導通路。作為對破骨細胞分化因子(RANKL)的適當反應，細胞外鈣離子內流對破骨細胞極其重要。這其中一種特異性鈣離子通道(TRPV5，瞬時感受器電位蛋白家族中的一種)參與其中。當應用TRPV5的特異激動劑釓時，發(fā)現(xiàn)鎵可以完全阻斷釓的激動作用?？梢钥隙ǖ卣f，鎵可以起TRPV5阻斷劑的作用〔10〕。

2.1.2成骨細胞活動鎵作用于成骨細胞的效應研究比較少，其中有兩種相反的試驗結果。一種一定濃度鎵處理成骨細胞后，細胞活力，細胞增殖，堿性磷酸酶活性并沒有改變，成骨細胞的標記基因(包括骨鈣素)表達也無明顯改變〔9〕。而在另一項試驗中，以上述一半濃度鎵處理后發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原基因表達增倍，骨鈣素基因表達下降〔11〕。最近有一項鎵預防籠養(yǎng)蛋雞骨質疏松的研究〔12〕。骨質疏松對籠養(yǎng)母雞，對于骨骼及蛋殼形成有極大影響。試驗中給予含鎵飼料，發(fā)現(xiàn)這些母雞的骨骼在組織形態(tài)上是正常的。而且，鈣和血清磷酸酶水平增高，這些血清學改變被認為很可能對骨骼的生物力學有積極作用。最終結果表明補充鎵后，這些母雞死亡率降低，產蛋量增加。這項實驗證實鎵具有促進成骨的作用。最后，Ma等〔13〕觀察鎵對卵巢切除引起的骨質疏松雌鼠的作用，發(fā)現(xiàn)鎵治療雌鼠骨皮質厚度、骨小梁數量及厚度均有增加，股骨頸的骨質強度也明顯增強。

2.2鎵攝取及作用機制一種主流觀點認為，鎵的治療作用源于三價鎵與三價鐵的理化性質的極端相似性〔14〕。這一假說解釋了三價鎵能在某些蛋白質及螯合物中取代三價鐵。生理條件下，三價鎵不能還原成二價鎵，而三價鎵不能與二價鐵競爭，這恰好限制鎵的血液毒性。

轉鐵蛋白是一種主要的鐵轉運蛋白。當其結合了一個或兩個鐵離子后，與細胞膜上轉鐵蛋白受體結合，通過細胞胞吞作用，鐵離子被轉移到細胞內。轉鐵蛋白受體分為兩類：轉鐵蛋白受體1主要表達于增殖較快的細胞，特別是腫瘤細胞；轉鐵蛋白受體2表達于一般有核細胞，如肝細胞等。轉鐵蛋白復合物對轉鐵蛋白受體1的親和力更大。值得注意的是破骨細胞也表達轉鐵蛋白受體1，這很可能是由于其富含線粒體，耗能較大的緣故。Katsumata等〔15〕評估了缺鐵實驗鼠的骨更新及組織形態(tài)學變化，發(fā)現(xiàn)骨組織體積明顯減少，并得出結論重度鐵缺乏降低了骨生成和骨重吸收，且骨生成影響更大，總的結果是骨組織是減少的。

基于鎵的作用機制，鎵離子與鐵離子競爭轉鐵蛋白上結合位點，并被攝入到細胞內。一旦到達細胞內，鎵可以阻滯由鐵離子參與的各種細胞活動。轉鐵蛋白競爭抑制試驗和轉鐵蛋白受體抗體阻滯試驗證明了細胞攝取鎵是通過轉鐵蛋白完成的。Rasey等〔16，17〕觀察到高表達轉鐵蛋白受體的腫瘤細胞都有顯著的鎵聚集。然而，Abe等〔18〕報道肝細胞可以通過鈣離子通道攝取鎵。Verron等〔9〕描述了鎵通過破骨細胞膜表面的一種特異性鈣離子通道TRPV-5A進入細胞內，證明在骨組織中存在不依賴轉鐵蛋白鎵攝取途徑?？傊夁M入細胞可以通過轉鐵蛋白受體，也可以與其他轉運受體結合而進入細胞。

3常用的鎵合物

硝酸鎵最早應用于臨床，屬于第一代鎵化合物。正在進行臨床試驗的鎵化合物包括麥芽酚鎵，G4544，KP46。其中G4544主要觀察其對骨轉移癌和骨質疏松的治療作用。新出現(xiàn)的鎵化合物在作用通道方面表現(xiàn)出不完全等同于硝酸鎵，屬于第二代的鎵化合物。還有一些處于臨床前期值得期待的有機鎵化合物〔19〕屬于第三代鎵化合物。

4常用鎵化合物毒副作用

硝酸鎵在靜脈注射時，一小部分患者可出現(xiàn)劑量限制腎毒性〔20〕；周期性靜脈注射硝酸鎵可出現(xiàn)劑量限制毒性腹瀉。部分小細胞性貧血患者應用硝酸鎵病情可能加重，而血小板和白細胞計數沒有受抑制。極少部分患者可出現(xiàn)視力或聽力損害。易可能誘發(fā)低鈣血癥，但可通過口服鈣鹽糾正。

綜上，鎵抗骨質疏松作用肯定，但具體作用機制仍在研究之中。法國學者〔9，10〕發(fā)現(xiàn)鎵可以抑制特異鈣離子通道TRPV5，為鎵作用機制研究指出了一個新方向。在鎵臨床應用前需要進一步明確藥代動力學，并解決鎵生物利用度低等問題。

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〔2014-04-17修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)