詹宇豪，沈俊明，王智惠，王亞飛 綜述，張文麗 審校

凋亡相關(guān)因子對(duì)腦卒中影響機(jī)制的研究進(jìn)展

詹宇豪1，沈俊明1，王智惠2，王亞飛1綜述，張文麗2審校

腦卒中是一種以腦血液循環(huán)障礙為主要表現(xiàn)的疾病，在腦卒中的發(fā)病過(guò)程中，腦細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的動(dòng)態(tài)表達(dá)與調(diào)控是目前神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域研究的重要方向。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了Caspases蛋白家族、Bcl-2蛋白家族、細(xì)胞色素C（cytochrome complex，cyt-c）、即早反應(yīng)基因c-fos、p53基因、Fas基因?qū)δX卒中的重要作用及影響機(jī)制。

凋亡相關(guān)因子；腦卒中；影響機(jī)制

1 Caspases蛋白家族

研究者們通過(guò)對(duì)線蟲(chóng)體細(xì)胞凋亡的研究，發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物中與線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡關(guān)鍵基因ced-3、ced-4、ced-9

腦卒中，又稱腦血管意外，是腦部出現(xiàn)出血性或缺血性損傷的臨床表現(xiàn)，多發(fā)于中老年人，病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重者可致意識(shí)障礙、癡呆、肢體癱瘓甚至死亡，該病也是高血壓患者的主要致死原因。腦卒中發(fā)病后，缺血中心區(qū)神經(jīng)元主要發(fā)生不可逆性死亡，而周圍缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元損傷的主要形式為凋亡[1]。細(xì)胞凋亡是機(jī)體在生長(zhǎng)、發(fā)育和受外界刺激時(shí)，清除衰老、損傷細(xì)胞以保持機(jī)體正常功能的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制。大量研相對(duì)應(yīng)的同源基因Caspases、Apaf-1及Bcl-2。Caspases蛋白家族是一組半胱氨酸蛋白酶，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡過(guò)程中居于核心地位[4]。細(xì)胞中合成的Caspase以無(wú)活性的酶原狀態(tài)存在，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、外兩種途徑激活后發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，特異水解多種胞漿底物，并將信號(hào)傳入細(xì)胞核，引起其凋亡。其中，細(xì)胞外途徑由隸屬腫瘤壞死因子（tumor necrosis factors，TNF）/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（nerve growth factor，NGF）受體亞家族的細(xì)胞表面死亡受體的配體啟動(dòng)，而細(xì)胞內(nèi)途徑與線粒體釋放cyt-c有關(guān)。細(xì)胞凋亡包括Caspase依賴性和非Caspase依賴性兩種途徑；Caspases蛋白分為兩類：一類是上游啟動(dòng)蛋白，如Caspases-8、9等，它們可以裂解并激活其他Caspases蛋白；另一類是下游效應(yīng)蛋白，如Caspase-3、6、7，它們可以裂解底物蛋白，分解細(xì)胞結(jié)構(gòu)或使酶失活；在Caspases蛋白家族中，Caspase-1、4、5主要在炎性反應(yīng)中起作用，Caspase-2、3、8、9、10則與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)；活化的Caspase蛋白可以使線粒體外膜的通透性改變，干擾電子在線粒體膜上的運(yùn)輸，導(dǎo)致膜電位變化，進(jìn)而釋放促凋亡因子[5,6]。其中被稱為“劊子手”蛋白酶的Caspase-3，在凋亡過(guò)程中至關(guān)重要。

Caspase-3與線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡所必需的ced-3基因同源性最高，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行者。凋亡的早期階段，活化的Caspase-3引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在兩條凋亡途徑中扮演下游效應(yīng)分子的作用，一旦被激活，則引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)酶解滅活凋亡抑制物、酶解細(xì)胞外基質(zhì)及骨架蛋白、裂解DNA修復(fù)相關(guān)分子等最終引起細(xì)胞凋亡[7]。故Caspase-3也被稱為“凋亡蛋白酶”。作為多種凋亡刺激信號(hào)傳導(dǎo)的交匯點(diǎn)，Caspase-3的活化可視為凋亡進(jìn)入不可逆階段的標(biāo)志，也是直接導(dǎo)致凋亡細(xì)胞解體的蛋白酶系統(tǒng)。研究者們用大鼠建立了永久性大腦中動(dòng)脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，發(fā)現(xiàn)腦卒中大鼠腦組織Caspase-3表達(dá)增高，證明了Caspase-3的表達(dá)水平直接反映細(xì)胞凋亡情況[8]。Zhou L等[9]研究丹參酮IIA對(duì)短暫性局灶性腦缺血組織的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)Caspase-3和Caspase-8的表達(dá)受到抑制，腦梗死面積明顯減少。 劉杰等[10]采用大鼠自體血栓制作大腦中動(dòng)脈梗死模型，研究超過(guò)溶栓時(shí)間窗的急性腦梗死溶栓治療對(duì)大鼠腦組織Caspase-3表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)6 h溶栓組比對(duì)照組表達(dá)明顯減少，減輕了細(xì)胞凋亡。相反，腦卒中時(shí)接受不良刺激如吸煙引起腦缺血半暗帶區(qū)Caspase-3表達(dá)及活性異常增加，則可加重腦缺血損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，具有加速神經(jīng)細(xì)胞壞死的作用[11]。

2 Bcl-2蛋白家族

Bcl-2即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2，自1984年首次從濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤中分離以來(lái)，其抗凋亡作用逐漸成為研究熱點(diǎn)。Bcl-2家族包含一組相關(guān)蛋白，根據(jù)其作用分兩類：一類起抗凋亡作用，包括Bcl-2、Bcl-xl等；另一類起促凋亡作用，包括Bax、Bak、Bid等。其中Bcl-2、Bcl-xl、Bax家族各成員之間可以形成同源或異源二聚體，通過(guò)它們之間的相互作用，在細(xì)胞凋亡途徑的上游遠(yuǎn)端構(gòu)成了一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)凋亡調(diào)控點(diǎn)。目前研究證明，Bcl-2蛋白分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面及核膜，線粒體外膜的漿膜面，可以穩(wěn)定線粒體膜，防止線粒體釋放Caspase、凋亡誘導(dǎo)因子和cyt-c等[12]；封閉Bax形成孔道的活性，從而抑制細(xì)胞的凋亡，Bcl-2/Bax的比值決定了腦卒中細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡程序。近年來(lái)，部分學(xué)者研究多種作用于Bcl-2蛋白家族的藥物，通過(guò)改變其表達(dá)及比值，來(lái)闡述其在腦缺血治療中的作用。宋先紅等[13]觀察發(fā)現(xiàn)腦通湯可作用于腦卒中后大鼠海馬神經(jīng)元，使得抑制凋亡基因Bcl-2增多、促進(jìn)凋亡基因Bax表達(dá)減少，Bcl-2 / Bax比例明顯增高，神經(jīng)元凋亡減少，從而使海馬神經(jīng)血管單位得到整體改善，這也印證了Bcl-2蛋白家族在腦卒中的重要修復(fù)作用。Cho Y S等[14]采用沙土鼠腦缺血模型研究烏司他丁對(duì)缺血損傷器官的保護(hù)作用。結(jié)果顯示在缺血的海馬組織中，Bax表達(dá)增加，Bcl-2表達(dá)降低，而經(jīng)過(guò)治療后，Bcl-2/ Bax的比例發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，這明顯改善了海馬細(xì)胞凋亡情況，有效改善了腦缺血狀態(tài)。以上均表明Bcl-2蛋白家族在腦缺血相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3 cyt-c

cyt-c是線粒體呼吸鏈中傳遞電子的載體。在研究細(xì)胞凋亡時(shí)發(fā)現(xiàn)的DNA片段（即凋亡片段）依賴于某種細(xì)胞器碎片的存在，并在細(xì)胞胞漿中提取出3種成分，分別被稱作凋亡蛋白激活因子1～3（apoptosis protease activating factor，Apaf 1～3），其中Apaf 2就是cyt-c[13]。cyt-c本身就能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，也可與外源性cyt-c和ATP協(xié)同發(fā)揮作用而促使細(xì)胞凋亡。腦卒中缺血缺氧后，隨著線粒體呼吸活性的喪失，cyt-c自線粒體內(nèi)釋放到細(xì)胞質(zhì)，與Apaf-1結(jié)合形成寡聚體，進(jìn)一步激活Caspase-9、Caspase-3，破壞細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和重要蛋白，導(dǎo)致凋亡小體產(chǎn)生。邢變枝等[15]發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血再灌注損傷后cyt-c表達(dá)增高，表明cyt-c進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)是腦卒中細(xì)胞凋亡過(guò)程的關(guān)鍵步驟。劉慶杰等[16]觀察烏司他丁對(duì)局灶性腦缺血-再灌注大鼠腦組織cyt-c及凋亡細(xì)胞數(shù)的影響，結(jié)果對(duì)照組和治療組大鼠腦組織皮質(zhì)區(qū)cyt-c的表達(dá)及凋亡細(xì)胞數(shù)均明顯高于假手術(shù)組（P＜0.05），表明cyt-c表達(dá)降低，能減輕線粒體損傷，抑制線粒體通路的凋亡途徑。Huang X P等[17]通過(guò)對(duì)小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞后進(jìn)行再灌注，發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注48 h后，神經(jīng)細(xì)胞的存活率升高、凋亡率減低，其可能機(jī)制為降低cyt-c，caspase-3、9的表達(dá)，進(jìn)一步抑制線粒體的凋亡途徑。

4 即早反應(yīng)基因c-fos

在原癌基因家族中，有一類能被第二信使所誘導(dǎo)的原癌基因，被稱為“即刻早期基因”（immediately early genes，IEGs），又稱快速反應(yīng)基因。IEGs家族中具有代表性且研究較為深入的主要是c-fos和c-jun家族，其中以c-fos轉(zhuǎn)錄、激活最快，活性最高。正常情況下c-fos、c-jun在神經(jīng)元中僅是低水平的表達(dá)，而在腦缺血等病理情況下卻被快速地誘導(dǎo)高表達(dá)，其產(chǎn)物fos、jun通過(guò)亮氨酸拉鏈形成同源或異源二聚體復(fù)合物，該復(fù)合物調(diào)節(jié)后期反應(yīng)基因的表達(dá)，間接參與對(duì)腦功能活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控過(guò)程。c-fos表達(dá)產(chǎn)物（c-fos mRNA和c-fos蛋白）常作為細(xì)胞對(duì)缺血反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，近年來(lái)其與腦外傷、癲癇、腦血管病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究越來(lái)越多。Zheng W等[18]運(yùn)用彌漫性腦損傷模型觀察c-fos和c-jun表達(dá)的變化，結(jié)果顯示腦損傷后1 h c-fos和c-jun表達(dá)即開(kāi)始增加，其中c-fos在傷后3 h達(dá)到高峰，隨后降低并于傷后3 d達(dá)到最高水平，傷后7 d明顯降低較對(duì)照組仍維持在較高水平；c-jun陽(yáng)性細(xì)胞在傷后6 h數(shù)量達(dá)到最多，隨后減少并于傷后3 d達(dá)到最高水平，之后明顯降低但與對(duì)照組相比仍維持在較高水平，說(shuō)明c-fos和c-jun表達(dá)在腦損傷后隨時(shí)間發(fā)生變化。毛曉霞等[19]以四血管阻斷法建立全腦缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)降低c-fos與c-jun表達(dá)后，凋亡神經(jīng)細(xì)胞明顯減少。這些研究提示腦損傷后抑制c-fos與c-jun 基因的高表達(dá)，有利于減少腦卒中后神經(jīng)元的凋亡。

5 p53基因

p53是腫瘤抑制基因，存在于細(xì)胞內(nèi)的正常狀態(tài)為野生型，其產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，是各種遺傳毒性應(yīng)激的感受因子，具有與單鏈或雙鏈DNA結(jié)合的能力，與細(xì)胞分裂周期有關(guān)，對(duì)防止細(xì)胞增生和保持DNA受損基因組的完整性有重要作用，是腦卒中后的關(guān)鍵調(diào)控因子。腦缺血、缺氧等使腦細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，DNA受損，p53介導(dǎo)下游基因表達(dá)，引起細(xì)胞凋亡[20]。研究表明，腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡同時(shí)伴有p53 基因表達(dá)上升[21,22]。改變Bcl-2/Bax比值，使cyt-c從線粒體轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)繼而引發(fā)Caspases家族級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能是p53促凋亡的主要作用機(jī)制。顏玲等[23]發(fā)現(xiàn)抑制p53基因的表達(dá)，可明顯改善腦缺血再灌注神經(jīng)功能損傷和抑制神經(jīng)元凋亡。Filichia E等[24]利用基因敲除技術(shù)使小鼠前腦神經(jīng)元p53基因缺失，發(fā)現(xiàn)MCAO后，p53基因敲除小鼠腦梗死體積小且運(yùn)動(dòng)障礙程度更低。這些研究提示抑制p53基因表達(dá)則可抑制神經(jīng)元凋亡，改善神經(jīng)功能，減輕缺血性損傷。

6 Fas基因

Fas基因又稱CD95或apo-l，屬于TNF/NGF受體超家族成員，是外源性凋亡途徑重要的促凋亡基因。Fas、Fas相應(yīng)配體和Caspase-8的前體，共同組成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體，可激活Caspase-8，類似凋亡復(fù)合體可引起Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，誘導(dǎo)腦卒中細(xì)胞凋亡發(fā)生[25]。生理狀態(tài)下Fas在免疫系統(tǒng)及肝、腎、心、肺、皮膚等組織有較高水平的表達(dá)，在大腦少量表達(dá)或不表達(dá)，但腦缺血可誘發(fā)Fas基因高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)腦缺血缺氧損傷后的6～12 h Fas表達(dá)達(dá)到高峰，并且在受損傷的部位尤為明顯，說(shuō)明Fas在腦缺血缺氧后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡中起重要作用[26]。Fas表達(dá)障礙的MRL/lpr小鼠，對(duì)缺血缺氧性腦損傷具有耐受能力，局灶性腦缺血后的腦梗死體積較野生型小鼠顯著縮小。實(shí)驗(yàn)表明，下調(diào)Fas及Fas配體的表達(dá)，腦梗死體積顯著縮小[27,28]。這提示，F(xiàn)as促進(jìn)了腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程，而抑制其表達(dá)則可從外源性凋亡途徑抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡繼而對(duì)腦組織產(chǎn)生積極效應(yīng)。

7 小 結(jié)

細(xì)胞凋亡是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，包括多個(gè)通路，許多相關(guān)因子共同參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其病理過(guò)程，機(jī)制尚未完全清楚。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于腦缺血損傷以及藥物抗腦缺血的研究較多，深入研究凋亡相關(guān)因子的作用，探討細(xì)胞凋亡機(jī)制，將為解決神經(jīng)細(xì)胞凋亡這一主要矛盾提供新的靶點(diǎn)，進(jìn)而更好地治療腦卒中等腦缺血疾病，尚需同道們不懈努力。

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（2015-06-30收稿 2015-09-21修回）

（責(zé)任編輯 付 輝）

Research progress of apoptosis related factors on the underlying mechanism of stroke

ZHAN Yuhao1, SHEN Junming1, WANG Zhihui2, WANG Yafei1, and ZHANG Wenli2. 1. Acupuncture and Massage Specialty，College of Traditional Chinese Medicine, 2. Medical Research Center, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000，China

Stroke is characterized by the sudden loss of cerebral blood circulation. In the pathology course of stroke, dynamic expression and regulation of apoptosis related factors in brain have become an important direction of current research in the field of neurology. The author reviewes related literatures and summerizes important effects and underlying mechanism of apoptosis family on stroke, such as Caspases protein family, Bcl-2 protein family, cytochrome complex(cyt-c), early response gene c-fos, p53 gene and Fas gene.

apoptosis related factors; stroke; underlying mechanism究表明[2,3]，細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自發(fā)引起的死亡過(guò)程，其過(guò)程受嚴(yán)格程序的基因調(diào)控，又被稱為細(xì)胞程序性死亡，在清除機(jī)體衰老細(xì)胞、維持機(jī)體正常生理平衡以及多種疾病過(guò)程中起著非常重要的作用。在諸多凋亡相關(guān)因子中，Caspases蛋白家族是細(xì)胞凋亡的主要的執(zhí)行者，Bcl-2蛋白家族是細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)者，cyt-c從線粒體釋放是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟，即早反應(yīng)基因c-fos是細(xì)胞對(duì)缺血反應(yīng)的敏感標(biāo)志之一，p53基因，F(xiàn)as基因是腦卒中后的關(guān)鍵調(diào)控因子。利用凋亡相關(guān)因子的作用機(jī)制對(duì)腦卒中進(jìn)行干預(yù)治療，是當(dāng)今腦卒中研究的重要方向與途徑。筆者綜述了腦卒中病程發(fā)展過(guò)程中細(xì)胞凋亡相關(guān)因子發(fā)揮的作用及其影響機(jī)制。

R743.3

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.10.015

大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（校級(jí)編號(hào)x2014008，省級(jí)國(guó)家級(jí)編號(hào)201410081030）；河北省中醫(yī)藥局項(xiàng)目（2014058），唐山市科技局項(xiàng)目（13130293z）；國(guó)家科技部老年醫(yī)學(xué)國(guó)際科技合作基地項(xiàng)目（14160201B）；唐山市老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（14140221B）

詹宇豪，本科在讀，E-mail： 815152835@qq.com

063000 唐山，華北理工大學(xué)：1.中醫(yī)學(xué)院針灸推拿專業(yè)，2.醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中心

張文麗，E-mail： dianj@163.com