張娟 向群勇

·臨床案例·

1例抗結(jié)核藥4種固定劑量復(fù)合制劑致藥物性肝損傷的思考

張娟 向群勇

目的 觀察抗結(jié)核藥4種固定劑量復(fù)合制劑(FDC)引起藥物性肝損傷(DILI), 分析不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)因素, 為更好地開展結(jié)核病控制工作提供參考。方法 對抗結(jié)核藥4種FDC引起DILI 1例患者進(jìn)行分析。結(jié)果 經(jīng)護(hù)肝治療1周后, 肝損傷加重, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞10ULN, 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)＞2ULN, ALT/AST＞5, 因目前國內(nèi)外沒有統(tǒng)一的抗結(jié)核藥所致DILI診斷標(biāo)準(zhǔn), 排除其他致肝損傷因素, 依據(jù)綜合肝損傷國際檢查標(biāo)準(zhǔn)和藥物性肝病檢測指標(biāo)、抗結(jié)核藥所致DILI診斷與處理專家建議,診斷為肝細(xì)胞性重度藥物肝損傷。結(jié)論 FDC抗結(jié)核治療過程中應(yīng)提高結(jié)防醫(yī)生和患者對抗結(jié)核藥不良反應(yīng)的認(rèn)識、嚴(yán)格規(guī)范診療、提高抗結(jié)核治療治愈率。

抗結(jié)核藥；固定劑量復(fù)合制劑；藥物性肝損傷

在結(jié)核病抗結(jié)核治療過程中可能會出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng), 其中以抗結(jié)核藥所致DILI最為多見, 危害性最大, 也是我國DILI的常見類型之一［1］。藥物性肝損傷的發(fā)生常常使患者被迫中斷甚至終止治療, 導(dǎo)致治療效果差、結(jié)核病復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥, 給結(jié)核病的控制帶來不利影響［2］。自2013年開始, 孝昌縣全面推廣4種FDC的使用, 以保證患者能早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程服藥。在治療中發(fā)生1例抗結(jié)核藥4種固定劑量復(fù)合制劑(FDC)引起藥物性肝損傷, 現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者, 男, 52歲, 漢族。因間歇性咳嗽、胸痛半月為主訴就診, X線拍片為左肺繼發(fā)型結(jié)核, 取3份痰進(jìn)行痰涂片檢查為3-, 診斷為Ⅲ/上3-初治, 檢查肝腎功能正常, 于2014年4月23日按照方案2H3R3Z3E3/4H3R3開始服用抗結(jié)核藥4種固定劑量復(fù)合制劑。5月22日患者到結(jié)防科門診取藥, 醫(yī)生囑其化驗(yàn)肝功能, 患者以經(jīng)濟(jì)困難、無不適為由拒絕檢驗(yàn)。患者于2014年6月3日因嘔吐、厭食乏力癥狀到結(jié)防科門診檢查肝功能：血清膽紅素(TBIL) 42.5 μmol/L,直接膽紅素(DBIL) 16.4 μmol/L, 間接膽紅素(IBIL) 26.1 μmol/L,堿性磷酸酶(ALP) 167.4 U/L, ALT 4.6 U/L, AST 8.7U/L, ALT/ AST 0.53；乙肝表面抗體(HBsAb)(-), 余未見明顯異常。停用抗結(jié)核藥并囑患者回當(dāng)?shù)劓?zhèn)衛(wèi)生院進(jìn)行護(hù)肝治療1周后復(fù)查。2014年6月11日患者來結(jié)防門診檢查肝功能：TBIL 62.9 μmol/L, DBIL 28 μmol/L, IBIL 34.9 μmol/L, ALP 80.1 U/L, ALT 651.9 U/L, AST 99 U/L, ALT/AST 6.58；建議立即到孝昌縣人民醫(yī)院住院治療。經(jīng)護(hù)肝治療2 d無好轉(zhuǎn), 于2014年6月13日轉(zhuǎn)至華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院, 給予護(hù)肝、降酶、退黃等對癥治療。6月14日大生化檢查：A/G 1.2。ALB 29.0 g/L, ALP 153 U/L, ALT 173 U/L, AST 45 U/L, GLB 23.4 g/L, TBIL 367.9 g/L, TP 52.4 g/L, DBIL 197.7 μmol/L.凝血四項(xiàng)：TT 19.6 s, FIB 11.98 g/L, INR 132, PT 16.1 s, APTT 41.6 s。診斷為藥物性肝損害。6月26日好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入孝昌縣人民醫(yī)院繼續(xù)給予護(hù)肝、降酶、退黃等對癥治療。7月9日檢查肝功能：TBIL 56.43 μmol/L, DBIL 42.02 μmol/L, IBIL 14.41 μmol/L, ALP 81.90 U/L, ALT 9.6 U/L, AST 11.4 U/L；7月10日患者出院。7月30日檢查肝功能, 患者再次接受抗結(jié)核藥物治療。

2 結(jié)果

經(jīng)護(hù)肝治療1周后, 肝損傷加重, ALT＞10ULN, AST＞2ULN, ALT/AST＞5, 因目前國內(nèi)外沒有統(tǒng)一的抗結(jié)核藥所致DILI診斷標(biāo)準(zhǔn), 參考有關(guān)文獻(xiàn), 排除其他致肝損傷因素, 依據(jù)綜合肝損傷國際檢查標(biāo)準(zhǔn)和藥物性肝病檢測指標(biāo)、抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議, 綜合判斷, 診斷為肝細(xì)胞性重度藥物肝損傷。

3 討論

3.1 抗結(jié)核治療中, 由于用藥時間較長, 藥物劑量較大, 以及藥物特性等原因, 部分患者會發(fā)生抗結(jié)核藥物引起的以肝損傷為主的不良反應(yīng)。在我國抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率為8%～30%［3］?；旌鲜褂眠@幾種藥物對肝損傷會更大［4］?？菇Y(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制到現(xiàn)在還是無法很準(zhǔn)確、清晰地加以解釋［5］。

3.2 該患者肝損傷發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療后2個月內(nèi)。2個月內(nèi)肝損傷的發(fā)生率為76.7%［6］?？赡芘c強(qiáng)化期患者服藥量較大, 超過患者機(jī)體代謝能力, 在體內(nèi)蓄積有關(guān)。

3.3 該患者的肝損傷發(fā)現(xiàn)不及時, 診療過程中沒有規(guī)律性進(jìn)行肝功能監(jiān)測；在肝損傷發(fā)現(xiàn)前繼續(xù)使用抗結(jié)核藥物, 加重了肝臟負(fù)擔(dān)；肝損傷發(fā)生沒有引起醫(yī)生高度重視, 護(hù)肝治療效果沒有得到監(jiān)測；導(dǎo)致患者肝損傷進(jìn)一步加重。孝昌縣屬國家級貧困縣, 在實(shí)際診療過程中, 大部分結(jié)核病患者經(jīng)濟(jì)狀況較差。由于部分醫(yī)護(hù)人員不能正確地把握降低醫(yī)療費(fèi)用和合理檢查的尺度, 放棄了必要的檢測和監(jiān)測［7］。提示結(jié)核病防治及管理人員應(yīng)更多地了解與結(jié)核病治療相關(guān)的肝病知識, 必須重視相關(guān)危險因素的病史詢問, 重視相關(guān)危險因素的檢查和監(jiān)測［8］。

3.4 因抗結(jié)核藥引起患者肝損傷, 使患者中斷抗結(jié)核治療近2個月, 導(dǎo)致患者抗結(jié)核治療效果差, 甚至導(dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥, 嚴(yán)重影響結(jié)核病的控制。醫(yī)生及患者均應(yīng)高度重視, 治療過程中互相配合, 積極溝通, 降低藥物性肝損傷的發(fā)生率［9］。應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)結(jié)防醫(yī)生的培訓(xùn), 嚴(yán)格規(guī)范執(zhí)行《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年行版)》；加強(qiáng)對結(jié)核病患者的健康教育, 使其能夠配合醫(yī)生的督導(dǎo)治療；落實(shí)肺結(jié)核患者治療管理制度, 充分發(fā)揮鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院和村醫(yī)的作用, 按要求進(jìn)行隨訪, 掌握患者不良反應(yīng)發(fā)生情況, 及時處理, 使結(jié)核病控制工作穩(wěn)步推進(jìn)。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會, 《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會.抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議.中國防癆雜志, 2013, 35(10):732-736.

［2］ 安慧茹, 吳雪瓊, 王仲元.N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2及谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系研究.中國防癆雜志, 2014, 36(1):14-20.

［3］ 肖和平, 顧瑾.抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn).中國防癆雜志, 2013, 35(7):485-487.

［4］ 賈忠, 吳晶, 馬建軍, 等.一線抗結(jié)核藥物肝損害的研究現(xiàn)狀.中國防癆雜志, 2013, 35(6):468-471.

［5］ Chang KC, Leung CC.The best approach to reintroducing tuberculosis treatment after hepatotoxicity is still open to debate.Clin Ineect Dis, 2010, 51(3):366-368.

［6］ 白永輝.抗結(jié)核藥物致患者肝損傷73例的臨床診治分析.中國防癆雜志, 2014, 36(3):214-215.

［7］ 雷建平, 吳雪瓊, 張文宏.抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險因素及臨床處置對策.中國防癆雜志, 2013, 35 (11):856-863.

［8］ 雷建平,鄧國防,劉謅價.肝臟基礎(chǔ)疾病對抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響及防治措施評價.中國防癆雜志, 2014, 36 (1):9-13.

［9］ 劉建鋒, 雷建平, 鄧群, 等.初治結(jié)核病患者抗結(jié)核治療致肝損傷169例臨床分析.中國防癆雜志, 2014, 36(1):67-69.

Consideration of 1 drug-induced liver injury case caused by antitubercular agent with 4 fixed-dose combinations

ZHANG Juan, XIANG Qun-yong.
Hubei Xiaochang County Centers for Disease Control and Prevention, Xiaogan 432900, China

Antitubercular agent; Fixed-dose combination; Drug-induced liver injury

2014-12-02］

432900 湖北省孝昌縣疾病預(yù)防控制中心

向群勇

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.148

【Abstract】 Objective To observe drug-induced liver injury (DILI) caused by antitubercular agent with 4 fixed-dose combinations (FDC), and to analyze related factors of adverse reactions, in order to provide reference for further tuberculosis control.Methods An analysis was made on 1 DILI case caused by antitubercular agent with 4 FDC.Results After 1 week of liver protection treatment, the liver injury was exacerbated, alanine aminotransferase (ALT)＞10 ULN, aspartate transaminase (AST)＞2 ULN, ALT/AST ＞5.As there were no global unification standards for DILI induced by antitubercular agent, other factors for liver injury were eliminated.According to comprehensive liver damage international inspection standards, drug-induced liver disease detection index, expert’s advice on diagnosis and treatment for DILI caused by antitubercular agent, the diagnosis was made as hepatocellular severe drug-induced liver injury.Conclusion In FDC antituberculosis therapy, improvement should be made in understanding of doctor and patient of adverse reactions by antitubercular agent.Strict diagnosis process should be all taken for the adverse reactions, in order to improve the cure rate in antituberculosis therapy.