伏立康唑聯(lián)合康艾注射液治療肺癌合并肺部真菌感染的臨床效果＊

張喜榮 黃孝靜 陳艷華 阮連國(guó)

（1.湖北省中醫(yī)院關(guān)谷院區(qū)藥事部，湖北 武漢 430074；2.武漢市醫(yī)療急救中心，湖北 武漢 430000）

肺癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其在惡性腫瘤中發(fā)病率與病死率極高，中晚期化療后5年生存率＜16.0%［1］。由于肺癌常常難以早期診斷，故大多數(shù)患者確診時(shí)已至晚期，只有15%的患者可以接受手術(shù)治療。因此，化療常常成為治療晚期肺癌的主要手段之一［2］?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)大，常常導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生，使得機(jī)體的免疫水平下降；加之肺癌患者本身體質(zhì)虛弱以及抗生素的使用，使得肺癌患者在化療過(guò)程中常常合并有真菌感染，肺是最常見(jiàn)的感染部位，其中以假絲酵母菌屬和肺曲霉菌為主［3］。伏立康唑是一種最新的廣譜抗真菌藥物，具有臨床療效好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，常常用于重癥患者合并侵襲性真菌感染的治療；康艾注射液［4］為中藥制劑，具有益氣扶正、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，可以提高患者生活質(zhì)量的滿意指數(shù)，常常作為化療的輔助用藥，在臨床上備受關(guān)注。本文回顧性分析2012年2月～2014年2月在我院接受治療的152例肺癌合并肺部真菌感染患者的病歷資料，根據(jù)不同治療用藥分為伏立康唑＋康艾注射液治療和僅用伏立康唑治療兩組，并觀察對(duì)比兩種治療用藥的臨床療效及患者生存率，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 152例肺癌合并肺部真菌感染的患者均經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)等檢查確診為中晚期肺癌，依據(jù)其不同的治療用藥分為治療組88 例與對(duì)照組64例。治療組中男48 例，女40 例，平均年齡（60.7±12.1）歲，小細(xì)胞性肺癌40例，非小細(xì)胞性肺癌48例，依據(jù)WHO 肺癌TNM 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅲ期16例，Ⅱ期72例，采用伏立康唑聯(lián)合康艾注射液治療；對(duì)照組中男52例，女12例，平均年齡（58.9±16.2）歲，小細(xì)胞性肺癌24例，非小細(xì)胞性肺癌40例，依據(jù)TNM 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期12例，Ⅱ期52例，單獨(dú)使用伏立康唑治療。兩組患者在性別、年齡等一般資料以及肺癌的組織學(xué)分型、病情嚴(yán)重程度等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者KSP 評(píng)分均＞60分，均有心臟、肝臟等重要臟器疾病，估計(jì)生存時(shí)間＞4個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)證據(jù)，均符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；在此基礎(chǔ)上，符合肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的重癥患者侵襲性真菌感染的診斷與治療指南［5］，即患者在未使用抗生素時(shí)，于晨起清水漱口后，收集深部新鮮痰，于無(wú)菌培養(yǎng)皿中進(jìn)行痰培養(yǎng)，另做涂片進(jìn)行格蘭染色，連續(xù)兩次檢測(cè)出同一種真菌為陽(yáng)性結(jié)果。

1.3 治療方法 兩組患者均采用抗真菌藥物治療，第一個(gè)24小時(shí)使用負(fù)荷劑量的伏立康唑6mg／kg·次靜脈注射，每12小時(shí)給藥1次，連用2次，而后給予維持劑量4mg／kg·次，每12小時(shí)給藥1次；治療期間，治療組在使用伏立康唑的基礎(chǔ)上加用康艾注射液60ml，加入250ml 5%注射用葡萄糖溶液中靜脈滴注，每天1次。對(duì)照組治療期間未加用康艾注射液治療。治療過(guò)程中均保證患者的基礎(chǔ)治療：患者體溫＞38.5℃時(shí)及時(shí)給予物理降溫；咳嗽或呼吸困難時(shí)及時(shí)給予對(duì)癥治療。治療期間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。分別于治療兩周后評(píng)價(jià)療效及并發(fā)癥情況。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療過(guò)程中常規(guī)記錄觀察患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，體溫、血常規(guī)、肝腎功能、痰液量及其性狀，胸部CT 或胸片以及相應(yīng)的標(biāo)本微生物培養(yǎng)結(jié)果?；颊邫C(jī)體功能評(píng)價(jià)以KSP 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［6］為指標(biāo)，凡治療后KSP 評(píng)分較治療前增加≥20分為顯效，≥10分為有效，≥3分為低效，＜3分者為無(wú)效，總有效率＝（顯效＋有效）／總?cè)藬?shù)×100%。臨床總療效評(píng)價(jià)按照衛(wèi)生部頒發(fā)的抗感染藥物臨床指導(dǎo)原則［7］進(jìn)行分類。痊愈：患者咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀消失，肺部聽(tīng)診干濕啰音消失，胸片提示肺部炎性病灶消失；顯效：患者所有臨床癥狀基本消失或者癥狀不明顯，炎性病灶明顯吸收；有效：上述癥狀有所緩解，炎性病灶部分吸收；無(wú)效：上述癥狀無(wú)緩解，影像學(xué)提示病灶未減小或消失。臨床總有效率＝（痊愈＋顯效）／總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用獨(dú)立樣本的χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者機(jī)體功能評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 治療兩周后，治療組與對(duì)照組機(jī)體功能恢復(fù)有效率分別為50.0%和31.3%，治療組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者機(jī)體功能恢復(fù)有效率比較［n（×10－2）］Table 1 Efficient recovery of body function improved

2.2 兩組患者臨床總療效評(píng)價(jià)結(jié)果比較 治療兩周后，治療組與對(duì)照組的總有效率分別為59.1%和37.5%，治療組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者相關(guān)指標(biāo)改善情況比較 治療兩周后，兩組患者的體溫恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者臨床療效及總有效率比較［n（×10－2）］Table 2 The clinical effect and the total effective rate

表3 兩組患者體溫和白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間比較（，d）Table 3 The normal body temperature and white blood cell recovery time，hospitalization time

表3 兩組患者體溫和白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間比較（，d）Table 3 The normal body temperature and white blood cell recovery time，hospitalization time

3 討論

肺癌晚期常常合并有肺部感染，這是晚期肺癌患者死亡最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。而近年真菌感染在肺癌患者肺部感染中所占的比例不斷上升，其死亡率逐漸增高［8］。本文中152例肺癌合并肺部真菌感染的患者中，白色念珠菌及肺曲霉菌是其主要的感染病原菌，其中白色念珠菌占67.3%。白色念珠菌的主要致病機(jī)理［9］包括兩部分：一方面，其分泌的磷脂酶A 可將機(jī)體上皮細(xì)胞切斷，使得真菌更容易侵入機(jī)體內(nèi)繁殖；另一方面，血磷脂酶則可以保護(hù)真菌的生長(zhǎng)繁殖，因此白色念珠菌感染力強(qiáng)，致病性大。真菌感染往往是由多方面因素引起的，其中最重要的因素是患者自身體質(zhì)問(wèn)題，與患者的年齡、免疫水平等有密切關(guān)系，與肺癌的類型也有關(guān)系，且在治療過(guò)程中使用糖皮質(zhì)激素等藥物可導(dǎo)致機(jī)體免疫水平下降，從而使真菌有可乘之機(jī)。由于真菌感染往往起病隱匿，癥狀不典型，且臨床未能足夠重視，常常導(dǎo)致誤診漏診，失去治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者死亡。因此，真菌感染應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度警惕，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，避免肺部真菌感染導(dǎo)致肺癌患者的死亡。

伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥物，是臨床治療侵襲性真菌感染的一線藥物。其主要作用機(jī)制是，其主要作用機(jī)制是，抑制真菌中有細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α－甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，同時(shí)使羊毛甾醇累積，進(jìn)而達(dá)到抗真菌的作用［10，11］。伏立康唑相比于傳統(tǒng)的氟康唑、兩性霉素B、伊曲康唑等抗真菌藥物，其對(duì)于白色念珠菌以及曲霉菌等的殺傷力更大，抗菌譜更廣。與兩性霉素B 相比，伏立康唑所引起的不良反應(yīng)可能性更低，其主要的不良反應(yīng)包括視覺(jué)障礙、皮膚反應(yīng)、肝酶升高等，大多不良反應(yīng)較輕，且在用藥后1 小時(shí)后消失。因此，伏立康唑?qū)Ψ尾空婢腥镜闹委熅哂胁豢苫蛉钡囊饬x。據(jù)相關(guān)報(bào)道［12］，將63例肺癌合并肺部真菌感染患者隨機(jī)分為觀察組（用伏立康唑治療）和對(duì)照組（用氟康唑治療），對(duì)比兩組病患者治療兩周后的療效和安全性等，結(jié)果表明，觀察組的臨床有效率為81.3%，而對(duì)照組為54.8%，觀察組遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在不良反應(yīng)方面，氟康唑組在用藥第3 天后出現(xiàn)8例皮疹，第8天出現(xiàn)20例轉(zhuǎn)氨酶升高，第6天出現(xiàn)16例胃腸道不適；伏立康唑組在用藥第4天有20例患者出現(xiàn)了輕微視覺(jué)改變，第7天有12例患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，8例在用藥第8天出現(xiàn)了低鉀血癥，經(jīng)過(guò)保肝、補(bǔ)鉀以及對(duì)癥治療后，均恢復(fù)正常，說(shuō)明伏立康唑具有較高的安全性。

康艾注射液是一種中藥復(fù)方制劑，由黃芪、苦參素、人參等多味中草藥經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)精制而成的靜脈注射液，具有多靶點(diǎn)抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和益氣扶正的功效［13］。其中黃芪主要成分為黃芪皂苷，可以顯著增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，保護(hù)心肌細(xì)胞，清除自由基，改善微循環(huán)，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能，改善腎臟功能，保護(hù)肝臟等作用；苦參素中的氧化苦參堿為活性抗癌成分，具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，抗風(fēng)濕，抗感染，提升白細(xì)胞等作用；人參則有大補(bǔ)元?dú)狻⒐堂撋蚣鞍采竦裙πА?/p>

目前對(duì)于腫瘤的治療［13］，我們認(rèn)為殺傷腫瘤細(xì)胞只是其中的一個(gè)關(guān)鍵部分，更重要的是保護(hù)機(jī)體的免疫功能。非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）患者具有其本身的特殊性，即自身生理功能的減退以及所謂的“荷瘤狀態(tài)”，從根本上而言，造成這樣的情況是多方面的［10，14］。機(jī)體的免疫功能常常受到抑制，這種抑制，一方面來(lái)自于腫瘤自身所釋放的細(xì)胞因子及其對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌情況的影響所致的免疫功能下調(diào)；另一方面，由于治療過(guò)程中化療藥物的影響，機(jī)體骨髓功能狀態(tài)受到抑制，從而使免疫能力降低。而這兩種作用所導(dǎo)致的免疫能力降低使得患者治療效果不盡人意，影響患者的生存質(zhì)量，因此在腫瘤治療過(guò)程中注重增強(qiáng)機(jī)體免疫力是十分必要的。因此可以考慮在臨床處理腫瘤過(guò)程中，在化療的基礎(chǔ)上，給予患者康艾注射液以增強(qiáng)其自身免疫力，改善治療效果。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［11］，在治療老年Ⅲ期NSCLC 支氣管動(dòng)脈灌注新輔助化療中，使用同樣的方法進(jìn)行化療，而觀察組加用康艾注射液治療后，細(xì)胞免疫功能大幅改善，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，而不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可以證實(shí)化療結(jié)合康艾注射液治療方法的可行性。本研究結(jié)果顯示，使用康艾注射液后機(jī)體免疫水平上升，從而增強(qiáng)機(jī)體本身對(duì)真菌的抗感染作用；加之伏立康唑的外部治療作用，可起到加快治療進(jìn)度，提高治療效果的作用。而且就目前臨床水平而言［15］，化療只是姑息治療的一種手段，一方面在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)人體自身的正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用?；煹牟∪顺３？梢?jiàn)多種不良反應(yīng)，包括胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、焦慮、抑郁等嚴(yán)重的生理和心理反應(yīng)。因此，化療并不能提升患者的生存質(zhì)量，只能保證患者茍延殘喘地維持生命。但據(jù)臨床實(shí)踐證明，康艾注射液對(duì)于化療藥物具有減毒作用，可保護(hù)骨髓，避免骨髓抑制，提高食欲，增強(qiáng)體力，改善睡眠以及精神狀況，預(yù)防惡病質(zhì)的發(fā)生。因此，康艾注射液具有提高患者生活質(zhì)量的效果。總之，康艾注射液具有阻斷癌細(xì)胞DNA 合成，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)淋巴T 細(xì)胞與淋巴B細(xì)胞的殺傷作用，改善骨髓造血功能，促進(jìn)白細(xì)胞生成等作用［16］。同時(shí)康艾注射液還可縮小腫塊，控制和穩(wěn)定病情，提高患者對(duì)癌細(xì)胞侵蝕的免疫力，增強(qiáng)體質(zhì)，止吐止瀉等治療作用。其對(duì)應(yīng)的臨床應(yīng)用范圍有：①手術(shù)期間應(yīng)用可防止復(fù)發(fā)，幫助刀口愈合。②適合晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)不能飲食、不能放化療、腸阻塞的重癥患者。③能止痛，縮小腫塊，且無(wú)毒副作用。④放化療期間使用，可止吐止瀉，減少不良反應(yīng)。

從本研究結(jié)果可以看出，使用伏立康唑聯(lián)合康艾注射液治療的治療組在白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、住院天數(shù)、臨床總有效率和KSP 評(píng)分等方面均優(yōu)于僅用伏立康唑治療的對(duì)照組，且各項(xiàng)指標(biāo)相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與眾多報(bào)告結(jié)果一致?？傊?，康艾注射液具有多靶點(diǎn)抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和益氣扶正的功效，與伏立康唑聯(lián)合使用時(shí)，可以在外用藥物殺滅真菌的同時(shí)，通過(guò)增強(qiáng)自身免疫力直接抑制真菌的生長(zhǎng)與殺滅真菌，從根本上治療真菌感染。因此，兩者聯(lián)合使用的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單獨(dú)治療。

4 結(jié)論

伏立康唑聯(lián)合康艾注射液治療肺癌患者合并肺部真菌感染的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用伏立康唑治療，不僅可以殺滅真菌，而且可提高患者免疫力和KSP評(píng)分，對(duì)肺癌合并真菌感染患者具有重要的臨床意義，值得推廣應(yīng)用。

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