張瓊，黃曉飛，翟文海，楊德遠(yuǎn)

細(xì)胞自噬：糖尿病發(fā)生發(fā)展中的積極參與者

張瓊，黃曉飛△，翟文海，楊德遠(yuǎn)

糖尿病病因復(fù)雜，涉及自身免疫、環(huán)境及遺傳等多種因素。細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞內(nèi)分解代謝過程，在維持胰島細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。自噬通過參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙以及炎癥反應(yīng)等過程，影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。本文就糖尿病中自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙以及炎癥的相互作用作一綜述，旨在探討糖尿病的發(fā)病機(jī)制，尋找防治糖尿病的新策略。

自噬；糖尿病；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；線粒體功能障礙；炎癥

近年來糖尿病的全球發(fā)病率不斷增長(zhǎng)，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可引起神經(jīng)及血管病變等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前研究認(rèn)為1型糖尿病的病因主要是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或胰島炎癥，2型糖尿病則主要是因?yàn)橐葝u素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌缺陷［1］。細(xì)胞自噬是一種高度保守的分解代謝途徑，是真核細(xì)胞特有的生命現(xiàn)象。在應(yīng)激狀態(tài)下（如饑餓、腫瘤等），自噬依賴溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)老化或受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，其降解產(chǎn)物用于維持新陳代謝及分子合成，保護(hù)細(xì)胞免受損害［2-3］。同時(shí)，自噬可維護(hù)胰腺β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，保證胰島素的正常分泌，自噬的變化與胰腺β細(xì)胞的消長(zhǎng)密切相關(guān)［4］。既往研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙及炎癥反應(yīng)在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而自噬與上述異常代謝過程緊密相關(guān)［5-6］?；诖耍P者對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙以及炎癥的相互作用作一綜述，旨在探討糖尿病的發(fā)病機(jī)制，尋找防治糖尿病的新策略。

1 細(xì)胞自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是交織分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的精細(xì)膜管道系統(tǒng)，主要參與蛋白質(zhì)分子的合成與運(yùn)輸，糖類與脂類的合成及解毒，維持鈣離子穩(wěn)定等生理過程［7］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞損傷及凋亡直接相關(guān)，主要表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)、未折疊蛋白質(zhì)聚集，鈣離子平衡紊亂等。未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)持續(xù)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中聚集，可引發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolde protein response，URP），最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［8］。胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度發(fā)達(dá)，蛋白質(zhì)合成與分泌旺盛，極易發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病的發(fā)病機(jī)制及其并發(fā)癥密切相關(guān)［9-10］。

糖尿病患者的不良生活習(xí)慣及遺傳等因素可破壞胰島素原的折疊效應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，加重糖尿病病情［9］。細(xì)胞自噬可通過清除錯(cuò)誤的折疊蛋白和受損細(xì)胞器以幫助β細(xì)胞適應(yīng)這些應(yīng)激。Bachar-Wikstrom等［11］利用雷帕霉素作用于因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致糖尿病的Akita小鼠，發(fā)現(xiàn)胰島素含量明顯增加、β細(xì)胞凋亡率下降；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target Rapamycin，mTOR），可促使自噬體形成和自噬-溶酶體的融合，增強(qiáng)β細(xì)胞自噬，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。反之，如果自噬作用受到抑制，是否會(huì)加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細(xì)胞凋

亡？Su等［6］發(fā)現(xiàn)血脂增高可激活mTOR信號(hào)通路，抑制自噬，進(jìn)一步加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Quan等［5］通過敲除β細(xì)胞特異性自噬相關(guān)基因Atg7，建立自噬缺陷小鼠模型，小鼠出現(xiàn)β細(xì)胞數(shù)量減少、胰島素含量降低及糖耐量減低等特征，最終發(fā)展為高糖血癥，提示胰島細(xì)胞的生理學(xué)功能障礙與自噬缺陷密切相關(guān)，進(jìn)一步電鏡分析胰島β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯腫脹?？傊m度的自噬可以保護(hù)細(xì)胞免受傷害，而自噬缺乏或自噬過度可促使細(xì)胞凋亡。

2 細(xì)胞自噬與線粒體功能障礙

線粒體是真核生物進(jìn)行氧化代謝的部位，為細(xì)胞生長(zhǎng)提供必需的三磷酸腺苷（ATP），有細(xì)胞“動(dòng)力工廠”之稱。線粒體氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的超氧化物等活性氧（ROS）可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能衰退。線粒體對(duì)各種損傷極為敏感，主要表現(xiàn)為線粒體腫脹，衰亡或損傷的線粒體最終由溶酶體酶降解、消化。糖尿病患者由于機(jī)體抗氧化功能失調(diào)，導(dǎo)致由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞損傷加重，線粒體功能失調(diào)。ROS水平升高激活自噬，自噬通過清除損傷的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)，降低ROS對(duì)細(xì)胞的毒性傷害，保護(hù)細(xì)胞，而這種降解和清除行為可使ROS進(jìn)一步聚集，可能促使胰島素抵抗的發(fā)生，包括導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷［12］。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的高血糖和高血脂可促使心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激增強(qiáng)，線粒體損傷加重，ROS產(chǎn)生增多［13］。減少自噬能否減少糖尿病心肌病的發(fā)生，值得商榷。Beclin1是重要的自噬調(diào)節(jié)分子，Xu等［14］發(fā)現(xiàn)在Beclin1或Atg16基因缺陷小鼠中，心肌細(xì)胞自噬減弱，氧化應(yīng)激水平降低，心臟功能改善；相反，過表達(dá)Beclin1可使自噬現(xiàn)象部分或完全恢復(fù)，導(dǎo)致心肌損傷加重。Kobayshi等［15］發(fā)現(xiàn)糖尿病心血管損傷時(shí)，mTOR信號(hào)通路激活抑制了細(xì)胞自噬，從而保護(hù)高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。然而，He等［16］認(rèn)為糖尿病心血管病變時(shí)，可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促使Bcl-2與Beclin1解離，有利于增強(qiáng)自噬，保護(hù)受損的心肌細(xì)胞。Xie等［17］認(rèn)為糖尿病心肌病是由于AMPK的活性降低，細(xì)胞自噬減弱所致。因此，糖尿病患者心血管功能受損時(shí)，自噬水平如何調(diào)節(jié)，激活自噬是否有利于細(xì)胞存活目前仍存在爭(zhēng)議，但可以肯定的是自噬在糖尿病心臟病理過程中發(fā)揮了重要作用，適度自噬有利于ROS及受損細(xì)胞器的清除。持續(xù)高血糖狀態(tài)下，ROS的集聚超過自噬的代償極限時(shí)，反而使線粒體過度腫脹，啟動(dòng)細(xì)胞自噬性死亡。有學(xué)者認(rèn)為與2型糖尿病相比，1型糖尿病由于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心臟損傷與自噬異常關(guān)系更為密切［18］。

3 細(xì)胞自噬與炎癥反應(yīng)

炎癥與1型糖尿病等代謝性疾病密切相關(guān)已得到證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性組織炎癥同時(shí)也是2型糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［19］。高血糖能夠刺激胰島細(xì)胞激活NOD-樣受體（NLR）家族成員炎癥因子NLRP3，NLRP3進(jìn)一步活化Caspase1、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18等細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)［20］。肥胖癥和糖尿病都涉及胰島素抵抗，且肥胖癥被認(rèn)為是慢性的低度全身性炎癥，推測(cè)胰島素抵抗與慢性炎癥長(zhǎng)期浸潤(rùn)也有關(guān)聯(lián)。

自噬作為炎癥過程中的調(diào)控器，已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注。適度自噬可防止炎癥小體的活化和炎癥反應(yīng)的激活，而自噬缺失將導(dǎo)致機(jī)體炎癥加劇［21］。當(dāng)自噬受到抑制時(shí)，有害產(chǎn)物聚集所產(chǎn)生的內(nèi)毒素可誘導(dǎo)細(xì)胞因子增多和趨化因子表達(dá)。有報(bào)道顯示小鼠下丘腦自噬缺失可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和肥胖［22］。相反，通過抑制mTOR或活化AMPK來激活自噬，炎癥反應(yīng)可得到緩解［23-24］。Marselli等［25］發(fā)現(xiàn)在炎癥環(huán)境下進(jìn)行酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）干預(yù)，可抑制胰島β細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)自噬。目前，對(duì)于自噬在胰島細(xì)胞炎癥過程中的作用尚無(wú)明確定論，促進(jìn)自噬一定程度上可減緩由炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)。同時(shí)，炎癥反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及氧化應(yīng)激信號(hào)通路也有密切關(guān)聯(lián)。因此，有效誘導(dǎo)自噬，控制炎癥過程的進(jìn)一步發(fā)生，從而抑制代謝性相關(guān)疾病的進(jìn)展將是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

自噬在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，抵御外界病原微生物侵襲，維護(hù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了重要作用［26］。在不同的生理、病理狀態(tài)下，細(xì)胞自噬所扮演的角色各有不同［4］。隨著年齡的增長(zhǎng)，代謝性疾病與老年性疾病發(fā)病率逐年上升，而自噬的分解代謝效率下降，機(jī)體自我保護(hù)能力逐漸降低［27］。糖尿病作為發(fā)病率逐年上升并逐漸年輕化的代謝性疾病，需要深入探討其發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)變化。自噬在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中，與其他生物學(xué)行為有著緊密聯(lián)系，若通過藥物干預(yù)，適度誘導(dǎo)或控制自噬，可能會(huì)成為治療糖尿病的新靶點(diǎn)。

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（2015-03-05收稿 2015-04-20修回）

（本文編輯 胡小寧）

Autophagy:an active participant in the development of diabetes

ZHANG Qiong，HUANG Xiaofei△，ZHAI Wenhai，YANG Deyuan
Medical College of China Three Gorges University，Yichang 443002，China△

The pathogenesis of diabetes is complicated by several factors including autoimmunity，environment，heredity，and etc.Autophagy is a kind of intracellular biodegradation processes，which plays an important role in intracellular homeostasis of islet cells.In diabetes，autophagy is involved in the endoplasmic reticulum stress，mitochondrial dysfunction and inflammatory，and it affects the development of the disease.In this paper，we reviewed the interactions of autophagy with endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction with inflammation in diabetes in order to investigate the pathogenesis of diabetes，to find new strategies for prevention or treatment of diabetes.

autophagy；diabetes mellitus；endoplasmic reticulum stress；mitochondrial dysfunction；inflammation

R587.1

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.034

，334（6059）:1086-1090.

10.1126/science.1209235.

湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2011CDC013）；宜昌市醫(yī)療衛(wèi)生科技項(xiàng)目（A14301-38）

湖北宜昌，三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院（郵編443002）

張瓊（1979），女，碩士，主要從事代謝疾病中藥藥理研究

△通訊作者E-mail:hxiaofei@ctgu.edu.cn