章慶偉，陳　相，江　穎(綜述)，蘇苗賞，徐漫歡※(審校)

(1.溫州醫(yī)科大學第一臨床學院，浙江 溫州 325000； 2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科，浙江 溫州 325000)

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尿的儲存與排泄的神經(jīng)調(diào)控機制研究進展

章慶偉1，陳相1，江穎1(綜述)，蘇苗賞2，徐漫歡1※(審校)

(1.溫州醫(yī)科大學第一臨床學院，浙江 溫州 325000； 2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科，浙江 溫州 325000)

摘要：膀胱尿路上皮可感受外界信息變化并釋放激素及神經(jīng)遞質(zhì)，同時M受體可能與膀胱的收縮、舒張以及尿意的產(chǎn)生有關(guān)，β受體介導膀胱舒張，而P2X受體介導膀胱收縮與感覺傳遞，這三種受體均對傳入神經(jīng)信號和尿路上皮發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。未來的研究將更多將著眼于膀胱黏膜在儲尿與排尿過程中的變化與作用，以及交感和副交感神經(jīng)作為整體研究其相互作用與對傳入神經(jīng)信號的調(diào)節(jié)。

關(guān)鍵詞：排尿；尿路上皮；M受體；β受體；P2X受體

在尿液的儲存與排泄的神經(jīng)調(diào)控機制中，尿路上皮可作為一個整體感覺網(wǎng)絡(luò)的一部分，接收、放大和傳送外部環(huán)境的信息，泌尿道上皮細胞可感受到細胞外環(huán)境的改變,并通過釋放各種因素,如腺苷三磷酸(adenosine three phosphate，ATP)、一氧化氮和乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)對化學、機械和熱刺激作出反應。ATP、去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)、Ach及其受體以及膀胱尿路上皮在膀胱儲尿和排尿過程的生理和病理生理過程中起一定的作用。因此，該文總結(jié)了近年來ATP、NA、Ach及其膀胱受體以及膀胱尿路上皮作用的研究進展，以更深入地了解膀胱儲尿和排尿的生理和病理生理過程。

1Ach-M受體途徑對膀胱的影響

Ach對膀胱起膽堿能作用，主要由副交感神經(jīng)與尿路上皮中的非神經(jīng)細胞分泌。Ach對膀胱的作用取決于M受體在膀胱的分布。Ach作用于膀胱神經(jīng)突觸前膜M1引起Ach和NA釋放增加；Ach作用于膀胱平滑肌的M2與M3受體引起膀胱收縮；作用于M4引起釋放減少；作用于感覺神經(jīng)使傳入神經(jīng)活動性發(fā)生改變；作用于尿路上皮的傘細胞刺激ATP和一氧化氮的釋放。

尿路上皮和固有層由神經(jīng)、間質(zhì)細胞、成纖維細胞、血管等組成，總稱為Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)，對膀胱功能起重要作用。尿路上皮對化學、機械和熱刺激敏感，可表達M、腎上腺和緩激肽受體和瞬時電位受體等[1]。膀胱間質(zhì)細胞的作用尚不明確，現(xiàn)有證據(jù)表明固有層間質(zhì)細胞可能在泌尿道上皮細胞和感覺神經(jīng)間和(或)尿路上皮細胞和逼尿肌平滑肌細胞間構(gòu)成結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系[2-3]。

人類尿道上皮有不同M亞型的表達：M1受體在基底細胞，M2受體在傘細胞，M3、M4受體均勻分布，M5受體從尿路腔側(cè)細胞到基底細胞呈梯度減少[4]，且M3受體在膀胱上皮的密度與在逼尿肌的密度相似[5]。研究發(fā)現(xiàn)，尿路上皮的拉伸反應可刺激自身Ach的釋放，并在膀胱充盈期間對下尿路上皮層的感覺神經(jīng)和ICC起到旁分泌作用，同時起到釋放舒張因子抑制膀胱收縮作用[6]，參與感覺形成的作用[7]。但尿路上皮膽堿能信號系統(tǒng)的生理意義仍不清楚。Ikeda等[8-9]認為，黏膜內(nèi)M受體參與尿路上皮基因信號,增強逼尿肌收縮。而ICC的膽堿能信號系統(tǒng)可能與未知的舒張因子釋放有關(guān)。Yoshida等[5]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性Ach釋放并作用于M3受體可使固有層的尿路上皮產(chǎn)生自發(fā)性收縮活動。在膀胱炎小鼠模型中，Andersson等[10]發(fā)現(xiàn)M受體的刺激可導致尿路上皮一氧化氮的釋放從而拮抗逼尿肌收縮。

膀胱傳入神經(jīng)是排尿反射的起始點。傳入神經(jīng)分為兩種：一種為Aδ纖維，在正常的排尿期間因膀胱壁張力改變而發(fā)出沖動；一種為C纖維，在膀胱疾病中起重要作用。Nandigama等[11]用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應發(fā)現(xiàn)膀胱傳入神經(jīng)上存在M2、M3、M4受體，不存在M1與M5受體。膀胱內(nèi)灌注和血管內(nèi)注射奧昔布寧(M阻斷劑)發(fā)現(xiàn)C纖維活動性減弱。Yokoyama等[12]發(fā)現(xiàn)，低劑量托特羅定(M阻斷劑)抑制C纖維活動性。Iijima等[13]發(fā)現(xiàn)，達非那新(M3阻斷劑)使小鼠膀胱Aδ和C纖維活動性都減弱。但Hedlund等[14]研究發(fā)現(xiàn)，達非那新使正常和樹脂毒素處理的小鼠排尿間隔和排尿容量都增加，表明樹脂毒素敏感的C纖維可能不參與此過程。Matsumoto等[15]用氧化震顫素(M2阻斷劑)進行小鼠體內(nèi)膀胱注射發(fā)現(xiàn)，其抑制膀胱過度活動，但不改變排尿頻率。而Daly等[16]在刺激膀胱M受體時檢測到傳入神經(jīng)活動性受抑制。Boy等[17]也曾報道，口服托特羅定使健康女性膀胱內(nèi)電刺激感覺閾值升高，但在膀胱測壓對主觀膀胱感覺無影響。因此，傳入神經(jīng)的抗膽堿作用需要更深入的研究，而M受體途徑可能只參與病理狀態(tài)。

2NA-β受體途徑對膀胱的影響

β受體激動劑可使膀胱舒張，但由于β受體配體的選擇性差，尤其是β3和β2之間的選擇性[18]使膀胱舒張β受體亞型難以確定。目前的研究認為，異丙腎上腺素介導的膀胱舒張是通過作用于人的β3受體和鼠的β2、β3受體發(fā)揮作用[19]。Yoshida等[5]發(fā)現(xiàn)，β受體介導的抑制膀胱自主收縮主要由β2受體介導，β1與β2可能都參與膀胱張力的感應。

利用特異性抗體發(fā)現(xiàn)β受體所有亞型在人和鼠的尿路上皮、肌成纖維細胞樣間質(zhì)細胞和外周神經(jīng)都有分布[20-21]。Otsuka等[22]研究發(fā)現(xiàn)，移除尿路上皮后使異丙腎上腺素介導的舒張減弱，表明尿路上皮的β受體激動后可釋放舒張因子。研究表明，固有層肌成纖維細胞樣間質(zhì)細胞有起搏功能并最終傳導傳入神經(jīng)信號[23]。Gillespie等[24]發(fā)現(xiàn)，米拉貝隆(mirabegron)可能干擾膀胱充盈期間產(chǎn)生非排空收縮活性的起搏機制。因此間質(zhì)細胞上β受體的功能有待進一步研究。

鼠的尿動力學測試[25]表明，β2、β3受體激動劑降低收縮幅度與膀胱內(nèi)壓力以及與平滑肌收縮力改變的參數(shù)，并伴有非收縮間期的延長和非排空收縮的頻率，表明傳入神經(jīng)也受到影響。臨床試驗表明，膀胱過度活動癥的尿頻、尿急癥狀與傳入神經(jīng)信號的改變有關(guān)，且用β受體激動劑能改善癥狀，也表明β受體激動劑可調(diào)節(jié)膀胱傳入神經(jīng)的功能。Aizawa等[25]行β3受體激動劑CL-316243全身用藥發(fā)現(xiàn)，Aδ纖維活性降低，且同時灌注前列腺E2以減少膀胱過度活動時CL-316243也可影響C纖維。Kullmann等[26]用β3受體激動劑BRL 37344行全身用藥和膀胱內(nèi)用藥均發(fā)現(xiàn)排尿頻率和排尿收縮幅度增加。同時發(fā)現(xiàn)，傳入神經(jīng)活動性增加與排尿收縮頻率的增加有相關(guān)性，說明β3受體激動劑可影響傳入神經(jīng)[25-26]。

3ATP-P2X受體途徑對膀胱的影響

ATP可由副交感神經(jīng)分泌，同時擴張尿路上皮也可誘發(fā)ATP釋放。P2X1受體表達于平滑肌，介導非腎上腺能非膽堿能膀胱收縮,在不穩(wěn)定性膀胱模型中表達顯著升高；P2X2和P2X3受體在人膀胱尿路上皮和傳入神經(jīng)末端均有表達，并且在間質(zhì)性膀胱炎時表達升高。

ATP與Ach是副交感神經(jīng)的共同神經(jīng)遞質(zhì)，低頻率刺激可引起嘌呤能神經(jīng)傳遞，高頻率刺激主要引起膽堿能刺激，并且P2X1受體激活后抑制隨后發(fā)生的M受體介導的興奮性升高和收縮力的產(chǎn)生，表明P2X1可能參與逼尿肌過度活動和活動減弱[27]。此外，排尿反射也由下尿路上皮層的Aδ神經(jīng)發(fā)出沖動引起，而Aδ神經(jīng)在膀胱擴張期由尿路上皮的ATP釋放而激活，且在間質(zhì)性膀胱炎時ATP釋放增加。Sugaya等[28]研究表明，ATP可作為男性良性前列腺增生和女性膀胱過度活動的檢測指標。P2X3受體拮抗劑特別為AF353也用于臨床治療膀胱過度活動的試驗[29]。

在女性膀胱逼尿肌過度活動患者中，ATP在膀胱充盈期間釋放通過刺激傳入神經(jīng)產(chǎn)生尿急癥狀[30]。且Young等[31]記錄到ATP從副交感神經(jīng)自發(fā)釋放。而大幅度自主性膀胱收縮可引起傳入神經(jīng)活性增高而導致膀胱逼尿肌不穩(wěn)定性升高[32]。如果自發(fā)釋放的ATP能引起膀胱收縮，那么ATP引起感覺神經(jīng)活動性增加可能是逼尿肌過度活動的原因。

在特發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定患者中，其膀胱嘌呤能途徑發(fā)生異常，這可以解釋膀胱過度活動癥狀。Kaan等[33]用AF-792行膀胱內(nèi)注射發(fā)現(xiàn)其抑制排尿反射活性說明脊柱突觸前P2X3和P2X2/3受體也可能是治療膀胱過度活動和慢性疼痛等泌尿系統(tǒng)癥狀的靶點。慢性脊柱損傷小鼠排尿障礙涉及P2X3受體表明P2X3受體拮抗劑對治療神經(jīng)源膀胱功能障礙可能有效。排尿反射活性受感覺神經(jīng)末端的P2X3受體介導，在P2X3受體基因敲除小鼠中膀胱過度活動。

4結(jié)語

近年來對膀胱黏膜功能研究越來越多，目前對膀胱黏膜的基本特性和功能已日趨清晰，而其明確的功能和信號轉(zhuǎn)導機制研究尚未清楚。膀胱黏膜已知存在M受體、β受體、P2X受體，這些受體的作用以及膀胱黏膜在膀胱儲尿與排尿釋放激素及神經(jīng)遞質(zhì)的變化受到越來越多的研究。同時，Ach和NA對傳入神經(jīng)信號調(diào)節(jié)也發(fā)揮重要作用。交感和副交感神經(jīng)對膀胱的作用也逐漸被認識，而對交感和副交感相互作用與對傳入神經(jīng)信號的調(diào)節(jié)過程的認識也對膀胱疾病的治療具有指導意義。

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Advances on the Neuroregulation of the Storage and Excretion of Urine

ZHANGQing-wei1，CHENXiang1，JIANGYing1，SUMiao-shang2,XUMan-huan1.

(1.TheFirstClinicalCollege,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China; 2.DepartmentofPediatrics,theSecondAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China)

Abstract:M receptor,β receptor and P2X receptor are expressed on the bladder,whose activations lead to constraction,relaxation and micturition desire.Recently, studies have shown that urothelium can sense the change and then release hormone and neurotransmitters.M receptor is associated with bladder contraction, relaxation and micturition desire.β receptor leads to bladder relaxation.P2X receptor causes relaxation and sense transmittion.Besides,these types of receptors can also regulate afferent nerve and urothelium.The research in the future will focus on the function of bladder mucosa in the storage and excretion of urine,and interaction between sympathetic nerve and parasympathetic nerve and regulation in afferent signal.

Key words：Micturition; Urothelium; M receptor; β receptor; P2X receptor

收稿日期：2014-04-24修回日期：2014-08-25編輯：相丹峰

基金項目：浙江省大學生科技創(chuàng)新活動計劃(新苗人才計劃)(2013R413001)；溫州醫(yī)科大學校級課題項目(wyx201201014)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.011

中圖分類號：R334.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1372-03