鄭彥彥，邵艷艷，王紹金，李潤(rùn)語(yǔ)，齊國(guó)娟，田國(guó)利

黑龍江省雞西市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江雞西 158100

不斷提高的生活水平也在一定程度上改變了人們的生活方式，糖尿病特別是2型糖尿病逐漸提高了發(fā)病率。其致病原因不僅由于患者的遺傳因素，其自身免疫也具有十分重要的作用，遺傳因素通過(guò)免疫反應(yīng)發(fā)揮一定的作用，而產(chǎn)生自身免疫也容易與其感染所受到的激發(fā)因素具有一定關(guān)系。肝硬化患者容易并發(fā)異常糖代謝及糖尿病已得到臨床證實(shí)，大約2/3的肝硬化患者同時(shí)存在糖耐量減低癥狀。而引起肝硬化的一個(gè)主要病因就是病毒性肝炎，國(guó)內(nèi)目前在臨床中主要是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。慢性丙肝患者可出現(xiàn)自身免疫現(xiàn)象，容易合并自身免疫性肝炎及甲狀腺炎、混合性冷凝球蛋白血癥、遲發(fā)性皮膚卟啉癥等其它肝外表現(xiàn)。目前在有關(guān)臨床研究中都發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其它類(lèi)型肝病而言，慢性丙型肝炎更容易合并糖尿病，慢性丙型肝炎在糖尿病患者中也具有較高的感染率[1]。為證實(shí)臨床中丙型肝炎病毒感染及肝炎病毒感染與2型糖尿病之間發(fā)病機(jī)理的關(guān)系，該文開(kāi)展了相關(guān)研究工作。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 患者資料

收集2011年1月—2013年12月期間的114例慢性乙型肝炎患者有關(guān)資料，其中有82例男患者，32例女患者，患者年齡在38~57歲之間，平均年齡為47.8歲，有43例患者為乙型肝炎后肝硬化。同時(shí)收集63例慢性丙型肝炎患者，其中38例為男患者，25例為女患者，患者年齡在39~63歲之間，平均年齡為49.2歲，有15例患者為丙型肝炎后肝硬化。按照全國(guó)傳染病及寄生蟲(chóng)病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病毒性肝炎進(jìn)行診斷，將激素服用或酒精肝、慢性胰腺炎、合并血色病、胰腺癌可能引起高血糖的病因及混合感染乙、丙肝和自身免疫性肝炎等患者予以排除。

收集2011年1月—2013年12月期間的80例2型糖尿病患者有關(guān)資料，其中有45例男患者，35例女患者，患者年齡在44~68歲之間，平均年齡為59.7歲，都采用隨機(jī)方法開(kāi)展相關(guān)研究，根據(jù)據(jù)1989年世界衛(wèi)生組織制定的空腹血糖高于7.8 mmol/L，餐后2 h高于11.1 mmol/L標(biāo)準(zhǔn)，除去合并自身免疫性肝病等情況對(duì)糖尿病患者進(jìn)行診斷分型，普通人群各年齡組糖尿病發(fā)病率參照有關(guān)研究報(bào)道結(jié)果。

1.2 患者病情分析

分析與標(biāo)準(zhǔn)相符的肝病患者的有關(guān)病歷，根據(jù)1989年世界衛(wèi)生組織制定的空腹血糖超過(guò)7.8 mmol/L，餐后2 h血糖超過(guò)11.1 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的糖尿病進(jìn)行診斷。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及OGTT試驗(yàn)結(jié)果，是否需采用胰島素進(jìn)行治療等綜合判定患者的糖尿病分型，肝功能按照患者首次入院時(shí)的生化指標(biāo)進(jìn)行參考 。

1.3 檢測(cè)患者病毒學(xué)及生化指標(biāo)

對(duì)上述患有2型糖尿病的80例患者及114例慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎患者應(yīng)用美國(guó)生產(chǎn)的ORTHO第三代抗-HCV及HBsAg檢測(cè)試劑盒分別采用ELISA方法檢測(cè)抗-HCV及HBsAg，ALT水平就是患者首次入院進(jìn)行的生化檢測(cè)結(jié)果[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

分別采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Logistic回歸等方法對(duì)患者的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 慢性肝病合并2型糖尿病的情況

患有慢性丙型肝炎的63例患者中有13例患者合并2型糖尿病(占20.63%)，患有慢性乙型肝炎的114例患者中有10例合并2型糖尿病(占8.77%)，顯著低于丙肝組患者(P0.01)。為開(kāi)展相關(guān)分析研究的便利，將慢性肝病患者按照具體病情分為慢性肝炎和肝炎后肝硬化兩組，慢性肝炎組患者中患有慢性丙型肝炎的48例患者中合并2型糖尿病的有6例，患有慢性乙型肝炎的71例患者中合并2型糖尿病的有4例，顯著少于慢性丙型肝炎患者(P0.05)。肝炎后肝硬化組患者中，在患有丙型肝炎后肝硬化的15例患者中合并2型糖尿病的有6例，患有乙型肝炎后肝硬化的43例患者中合并2型糖尿病的6例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。在不同年齡患者群體中，只有小于40歲的乙肝合并糖尿病患者高于丙肝，其余年齡患者群體都是丙肝合并糖尿病比較高，也顯著高于普通人群。在慢性丙型肝炎組合并糖尿病患者平均年齡顯著高于沒(méi)有合并糖尿病的患者，采用多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡(OR，2.65；95%CI，1.64~4.27；P=0.0001)及丙肝感染(OR，2.52；95%CI，1.22~5.18；P=0.0128)是產(chǎn)生糖尿病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 2型糖尿病患者感染肝炎病毒情況

114例慢性乙型肝炎患者群體中沒(méi)有1例患者的抗-HCV呈陽(yáng)性，有6例患者HBsAg呈陽(yáng)性(占5.26%)，患有2型糖尿病的80例患者中，有3例患者抗-HCV呈陽(yáng)性(占3.75%)，這與性乙型肝炎患者群體存在的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。糖尿病患者群體中，有4例患者HBsAg呈陽(yáng)性(占5.0%)，這與慢性乙型肝炎患者群體(占5.26%)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在糖尿病患者中，抗-HCV結(jié)果呈陽(yáng)性的3例患者在糖尿病患病前存在輸血史，2例患者ALT水平異常，1例患者GGT明顯增高。對(duì)比糖尿病患者的抗-HCV陽(yáng)性及陰性，二者之間在病程、ALT水平及合并癥等方面存在的差異都不明顯。

3 討論

經(jīng)臨床中相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，肝硬化患者容易伴隨糖耐量減低及糖尿病等臨床癥狀，其主要病理機(jī)制是因胰島素降低敏感性引起高胰島素血癥、胰島素抵抗及肝臟降低攝取葡萄糖能力等因素。目前，又有研究結(jié)果顯示，慢性丙型肝炎病毒感染容易合并糖尿病，相對(duì)于慢性乙型肝炎及乙肝后肝硬化等慢性丙型肝炎及丙肝后肝硬化患者具有更高的機(jī)會(huì)合并糖尿病[4]。

綜合國(guó)際上的有關(guān)研究進(jìn)展，慢性丙肝患者約有20%~50%左右的比例合并糖尿病。針對(duì)部分丙型肝炎患者合并糖尿病的情況開(kāi)展相關(guān)分析研究，收集的病例將應(yīng)用激素等易引發(fā)患者血糖增高的因素予以排除，并將患者分為慢性肝炎和肝炎后肝硬化兩組分別研究分析。結(jié)果顯示，不管是慢性肝炎組還是肝硬化組的患者，慢性丙性肝炎病毒感染都比慢性乙型感染病毒感染更容易合并糖尿病[5]。相對(duì)于慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎感染將明顯提高產(chǎn)生糖尿病的危險(xiǎn)性，在肝硬化組還依然是丙型肝炎后肝硬化具有更大的機(jī)會(huì)合并糖尿病，且肝硬化組患者發(fā)生糖尿病的比例顯著高于慢性肝炎組患者，這也證實(shí)了在糖尿病發(fā)病中肝硬化的重要作用。盡管小于40歲的丙型肝炎合并糖尿病患者的比例小于乙型肝炎及普通人群，但在超過(guò)40歲的各年齡組患者中，丙型肝炎具有更高的機(jī)會(huì)合并糖尿病，且隨患者不斷增長(zhǎng)的年齡而呈現(xiàn)更明顯的特征，表明患者年齡與感染丙型肝炎時(shí)間與發(fā)生糖尿病之間具有十分密切的關(guān)系。根據(jù)多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡(OR，2.65；95%CI，1.64~4.27；P=0.0001)及丙肝感染(OR，2.52；95%CI，1.22~5.18；P=0.0128)是產(chǎn)生糖尿病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

國(guó)外有關(guān)研究結(jié)果也顯示，在美國(guó)超過(guò)40歲的感染丙型肝炎的患者合并2型糖尿病的概率高于非丙型肝炎患者至少3倍。在發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒感染容易合并2型糖尿病后，也有一些研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者中檢出抗-HCV的比例顯著高于普通人群。國(guó)外有關(guān)報(bào)道也顯示，2型糖尿病患者5%~30%左右感染丙型肝炎病毒，這與當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳褐g存在的差異具有顯著性[6]。

對(duì)部分地區(qū)2型糖尿病患者監(jiān)測(cè)抗-HCV及HBsAg等結(jié)果也表明，約有3.75%左右的患者在抗-HCV中呈陽(yáng)性，但對(duì)114例慢性乙型肝炎患者群體檢測(cè)，沒(méi)有1例患者的抗-HCV結(jié)果呈陽(yáng)性，這與糖尿病患者群體之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，而感染乙型肝炎病毒的比例在兩組患者之間基本一致。對(duì)該研究中檢測(cè)結(jié)果顯示抗-HCV呈陽(yáng)性的3例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在糖尿病患病前存在輸血史，2例患者ALT水平異常，1例患者GGT明顯增高。都在患者輸血后發(fā)現(xiàn)患有糖尿病，說(shuō)明可能在發(fā)生糖尿病前患者就已感染丙型肝炎病毒。有部分學(xué)者的觀點(diǎn)認(rèn)為，糖尿病患者中檢出抗-HCV的比例不斷攀升，可能是因患者多次入院治療及在住院過(guò)程中經(jīng)常采用指尖采血方法檢查患者血糖指標(biāo)，而使患者感染丙性肝炎病毒的可能性不斷提高，但也有相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，糖尿病患者抗-HCV監(jiān)測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性或陰性在住院次數(shù)、指血采集檢查等方面存在的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為上述因素并未使沒(méi)有增加患者提高感染丙型肝炎病毒的機(jī)會(huì)，而由于感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒基本上具有相同的途徑，對(duì)于糖尿病患者而言，其感染乙型肝炎的比例并未提高。該研究中糖尿病患者與普通人群感染乙型肝炎的比例基本保持一致，也證實(shí)了這一點(diǎn)，表明糖尿病患者檢測(cè)抗-HCV結(jié)果增高并不是因提高感染可能性而造成，更可能是因感染丙型肝炎病毒而引發(fā)糖尿病[7]。感染丙型肝炎病毒怎樣引發(fā)糖尿病，其病理機(jī)制還尚未得到確認(rèn)，丙型肝炎病毒可在如胰腺肝外組織進(jìn)行復(fù)制，容易破壞胰腺組織、胰島細(xì)胞，造成β細(xì)胞降低功能，丙型肝炎病毒感染可造成如混合性冷凝球蛋白血癥等與病毒有關(guān)的自身免疫，主要是因抗-HCV與HCV抗原相結(jié)合構(gòu)成免疫復(fù)合物，產(chǎn)生數(shù)量較大的冷沉淀蛋白而造成的。

由分子模擬機(jī)制可知，因丙型肝炎病毒包膜蛋白與胰島細(xì)胞抗原的谷氨酸脫羧酶具有同源性，可導(dǎo)致交叉免疫反應(yīng)，也將破壞胰島細(xì)胞、降低β細(xì)胞功能，因β細(xì)胞降低功能，使其在高血糖時(shí)降低胰島素分泌能力，進(jìn)而引發(fā)糖尿病。

目前很多臨床研究結(jié)果都表明，丙型肝炎病毒感染與發(fā)生2型糖尿病具有一定關(guān)系，而胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中也占有非常重要的位置，丙型肝炎病毒感染引發(fā)胰島素抵抗的病理機(jī)制目前還有待于深入研究。丙型肝炎病毒感染時(shí)肝細(xì)胞脂肪存在明顯的變性，增加肝內(nèi)鐵含量，肝脂肪變性及增加肝內(nèi)鐵的含量能夠引起胰島素抵抗。有關(guān)研究結(jié)果顯示，鐵沉積、肝脂肪變性、胰島素抵抗與2型糖尿病之間具有非常重要的關(guān)系。沉積肝內(nèi)的脂肪能夠?qū)σ葝u素抑制肝糖輸出的作用減弱，而肝臟增加的鐵含量容易伴隨胰腺增加鐵沉積，進(jìn)而降低胰腺外分泌功能，對(duì)分泌胰島素產(chǎn)生一定的影響[8]。鐵沉積和肝脂肪變性容易對(duì)肝內(nèi)清除胰島素產(chǎn)生干擾、胰島素受體及其作用下調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素抵抗。慢性丙型肝炎合并糖尿病患者具有高胰島素血癥及降低胰島素反應(yīng)性的臨床表現(xiàn)，表明在其發(fā)病機(jī)制中降低β細(xì)胞功能和胰島素抵抗具有十分重要的作用。慢性丙型肝炎的感染過(guò)程同時(shí)伴隨β細(xì)胞降低功能，直至發(fā)生胰島素抵抗或肝硬化時(shí)才容易產(chǎn)生顯性糖尿病，這對(duì)于丙型肝炎病毒感染引發(fā)糖尿病的病理機(jī)制也許更相符[9]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，慢性丙型肝炎患者中發(fā)生2型糖尿病的幾率及2型糖尿病患者中感染慢性丙型肝炎的幾率，表明丙型肝炎病毒感染在發(fā)生2型糖尿病的機(jī)制中可能具有一定的作用，在一定程度上說(shuō)明，我國(guó)發(fā)生2型糖尿病不僅是由于遺傳、環(huán)境等因素，丙型肝炎病毒感染也具有一定的作用。在臨床研究中應(yīng)不斷擴(kuò)大研究標(biāo)本數(shù)量，開(kāi)展多中心的臨床研究，才能進(jìn)一步明確丙型肝炎病毒感染與2型糖尿病之間的關(guān)系。

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