孫曉麗，朱毅，2△

細(xì)胞膜脂筏結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)控

孫曉麗1，朱毅1，2△

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病起始于內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，在動(dòng)脈粥樣硬化病因?qū)W方面的工作集中在脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)兩個(gè)方面。內(nèi)皮細(xì)胞膜表面脂筏結(jié)構(gòu)參與到內(nèi)皮細(xì)胞許多重要的生理功能中：感受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平并參與膽固醇代謝，感受并傳導(dǎo)血流剪切力信號(hào)，為許多信號(hào)分子相互作用提供平臺(tái)。本文主要針對(duì)細(xì)胞膜脂筏結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)控進(jìn)行綜述。

脂筏；蛋白質(zhì)組學(xué)；膽固醇；他汀類，流體剪切力；內(nèi)皮功能紊亂

1 脂筏與動(dòng)脈粥樣硬化

1.1 脂筏、小凹（caveolae）與小凹蛋白（caveolin）“脂筏”是細(xì)胞膜上具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的亞細(xì)胞器，參與細(xì)胞的胞吞、胞飲作用，膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其內(nèi)富含膽固醇、鞘磷脂、糖鞘脂、酰基鞘氨醇、糖基磷脂酰肌醇，不溶于非離子型去污劑。當(dāng)細(xì)胞高表達(dá)caveolin時(shí)，脂筏結(jié)構(gòu)向內(nèi)凹陷形成小凹結(jié)構(gòu)，即caveolae。Caveolae是50～100 nm大小，呈倒置Ω形狀的細(xì)胞表面小凹［1］。脂筏中的脂類和蛋白質(zhì)間的相互作用對(duì)caveolae結(jié)構(gòu)的形成起關(guān)鍵作用。因此，cave?olae是脂筏的特殊結(jié)構(gòu)，在本文中筆者將脂筏和caveolae等同討論。

Caveolin是caveolae的主要結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)維持caveolae的凹型結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。其中caveolin-1（α、β亞型）和caveo?lin-2（α、β、γ亞型）主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、和Ⅰ型肺細(xì)胞，而caveolin-3主要存在于各種肌細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。在每個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞表面大約有5 000～10 000個(gè)caveolae［2-3］。在內(nèi)皮細(xì)胞中，脂筏參與細(xì)胞的胞吞、胞飲、膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是細(xì)胞的信號(hào)處理中心，具有廣泛的調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用［4］。

1.2 脂筏與細(xì)胞膽固醇膽固醇是脂筏結(jié)構(gòu)必不可少的成分。細(xì)胞膜上的膽固醇占細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量的90%，而脂筏的膽固醇含量又遠(yuǎn)高于胞膜其他部位。膽固醇對(duì)維持脂筏的結(jié)構(gòu)和功能起重要作用。脂筏是細(xì)胞膽固醇含量的感受器，介導(dǎo)膽固醇的內(nèi)流和外流。脂筏的結(jié)構(gòu)蛋白caveo?lin-1是膽固醇結(jié)合蛋白，參與膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。脂筏和caveo?lin的上調(diào)或下調(diào)與細(xì)胞游離膽固醇的外流呈平行關(guān)系。無(wú)論是新合成的膽固醇還是再循環(huán)的、經(jīng)過(guò)加工的膽固醇都被選擇性地運(yùn)送到脂筏。Caveolin-1可與熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）56、親環(huán)素40、親環(huán)素A和膽固醇形成復(fù)合物，這一復(fù)合物被稱為HSP-親免素伴侶復(fù)合物，它可以結(jié)合新合成的膽固醇，并將其從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞膜脂筏。棕櫚?；莄aveolin-1與膽固醇的結(jié)合、caveolin-伴侶轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物的形成及膽固醇向脂筏轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的［5］。脂筏/caveolae可以內(nèi)陷形成囊泡進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并與其他膜結(jié)構(gòu)融合。

1.3 脂筏與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn?thase，eNOS）NO是保護(hù)動(dòng)脈的關(guān)鍵信號(hào)分子，具有促進(jìn)血管舒張、抑制血小板聚集和黏附、抑制平滑肌細(xì)胞增生及單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮的作用。內(nèi)皮源性NO是由eNOS催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-瓜氨酸的過(guò)程中生成的［6］。NO生成的減少增加了中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮的作用，促進(jìn)內(nèi)膜的損傷，是高膽固醇血癥誘導(dǎo)的血管病變和動(dòng)脈粥樣硬化早期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生的異常導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的功能失常，可作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的前奏。

eNOS高度富集于脂筏內(nèi)，對(duì)脂筏與其底物（L-精氨酸、NADPH、氧）、輔因子（Ca2+、四氫生物蝶呤、黃素）和調(diào)節(jié)蛋白（鈣調(diào)素）的相互作用十分重要，同時(shí)脂筏對(duì)eNOS活性的調(diào)節(jié)也十分重要。在caveolae內(nèi)，caveolin-1的腳手架結(jié)構(gòu)域、N-末端和C-末端胞漿結(jié)構(gòu)域都可與eNOS的N-末端氧化酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使eNOS-caveolin復(fù)合物定位于脂筏，并干擾eNOS與Ca2+/鈣調(diào)素的相互作用而發(fā)生可逆性的抑制其活性作用。

在靜息狀態(tài)下，caveolin-1抑制eNOS的活性，各種刺激［如緩激肽、凝血酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、鈣離子載體、血流的增加及剪切應(yīng)激］誘導(dǎo)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加使鈣調(diào)素代替caveolin與eNOS結(jié)合，eNOS進(jìn)入胞漿內(nèi)并活化。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，鈣調(diào)素與eNOS分離，eNOS重新與caveolin結(jié)合返回胞膜脂筏，使eNOS失活。HSP90可以促進(jìn)eNOS與caveolin-1解離而與鈣調(diào)素結(jié)合，從而減弱caveolin-1對(duì)eNOS的抑制作用，增加eNOS的活性及NO的產(chǎn)生。

1.4 脂筏與胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在脂肪細(xì)胞中，胰島素受體作為跨膜受體蛋白，主要分布于脂筏當(dāng)中，與caveolin-1相互結(jié)合，功能被抑制，胰島素刺激引起其磷酸化依賴于完整的脂筏結(jié)構(gòu)。Caveolin-1敲除小鼠存在嚴(yán)重的胰島素抵抗和高胰島素血癥。

1.5 脂筏與自由基NADPH廣泛分布于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞）的脂筏結(jié)構(gòu)中，脂筏結(jié)構(gòu)為自由基產(chǎn)生所必須的結(jié)構(gòu)蛋白組裝提供平臺(tái)［7］。在內(nèi)皮細(xì)胞中，腫瘤壞死因子（TNF）-α、Fas配體、內(nèi)皮抑素均能刺激脂筏聚集，并激活NADPH，促進(jìn)氧化反應(yīng)發(fā)生，破壞內(nèi)皮依賴的血管收縮。

1.6 脂筏與機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)脂筏能感受并傳導(dǎo)流體剪切力產(chǎn)生的機(jī)械信號(hào)，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。脂筏介導(dǎo)了流體剪切力調(diào)節(jié)的NO依賴的血管舒張，在機(jī)械信號(hào)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的極性調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移中也是不可缺少的。有研究報(bào)道，脂筏結(jié)構(gòu)的完整性在流體剪切力刺激下的依賴于ATP的鈣離子信號(hào)中扮演著不可缺少的角色［8］。

有研究發(fā)現(xiàn)，敲除caveolin-1的小鼠可以存活，但細(xì)胞表面的脂筏結(jié)構(gòu)消失，細(xì)胞內(nèi)吞受損、過(guò)度增殖，在整體上表現(xiàn)出肺泡間隔增厚［9-10］；血管中表現(xiàn)為eNOS及整合素功能失調(diào)［11-12］，血管內(nèi)皮與基底膜黏附異常，血管舒縮功能受損，血管滲透性增加［13］；右心室擴(kuò)大、左室壁增厚、心肌肥大及纖維化［14-15］；免疫反應(yīng)缺陷、抗感染能力下降［16］；胰島素抵抗和高胰島素血癥［17］。

Caveolin-1敲除小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率降低，ca?veoin-1和載脂蛋白（Apo）E雙敲小鼠血中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）升高2倍，但動(dòng)脈斑塊卻減少70%，CD36和血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1表達(dá)量減少，恢復(fù)caveolin-1表達(dá)會(huì)增加斑塊面積，其機(jī)制可能是：caveolin-1的缺失增加NO產(chǎn)生、減少LDL-c侵入血管壁及抑制白細(xì)胞黏附分子表達(dá)［18-19］。

有研究表明，破壞細(xì)胞骨架，影響其對(duì)脂筏結(jié)構(gòu)的支撐作用后，小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化反而被加重［20］，原因可能是由于脂筏對(duì)不同蛋白的功能存在非常復(fù)雜的調(diào)節(jié)，敲除caveo?lin-1或破壞脂筏結(jié)構(gòu)往往引起多條信號(hào)通路的變化，并不能完全說(shuō)明脂筏結(jié)構(gòu)在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色。因此，對(duì)脂筏蛋白進(jìn)行高通量研究對(duì)于進(jìn)一步系統(tǒng)地理解脂筏結(jié)構(gòu)在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用十分重要。

2 膽固醇與脂筏蛋白質(zhì)組學(xué)

高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)血漿LDL-c水平升高時(shí)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞游離膽固醇，與內(nèi)皮脂筏介導(dǎo)的膽固醇外流有關(guān)。以前的研究表明LDL-c可以引起Ras、eNOS及caveolin-1向脂筏轉(zhuǎn)位，并伴有這些蛋白的功能改變［21-22］。

為系統(tǒng)研究膽固醇對(duì)脂筏內(nèi)蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)，筆者所在課題組用功能蛋白質(zhì)組學(xué)的方法研究了游離膽固醇對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞脂筏內(nèi)相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)位的影響：用游離膽固醇處理內(nèi)皮細(xì)胞4 h后，用蔗糖密度梯度離心的方法提取脂筏蛋白，并用雙向電泳技術(shù)分離其內(nèi)蛋白質(zhì)，然后用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)差異蛋白進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙向電泳凝膠上檢測(cè)的40組蛋白點(diǎn)中，ATP合酶α、β鏈和78 ku的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（GRP78）被上調(diào)，而ATP合酶D鏈，β/γ-actin和Annexin 42被下調(diào)。筆者對(duì)雙向電泳所得的質(zhì)譜結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ATP合酶β鏈感受到膽固醇刺激后，與caveolin-1發(fā)生結(jié)合，并通過(guò)細(xì)胞骨架滑行由細(xì)胞內(nèi)線粒體向細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位，釋放更多的ATP，并使磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）磷酸化增加，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的功能起保護(hù)作用。該發(fā)現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞能量代謝和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)之間的關(guān)系提供了新的證據(jù)［23］。筆者后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)流體剪切力對(duì)細(xì)胞膜表面的膽固醇有調(diào)節(jié)作用：致動(dòng)脈粥樣硬化的流體形式（體外采取洄流進(jìn)行模擬）能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的膽固醇含量；反之，抗動(dòng)脈粥樣硬化的流體形式（體外采取層流進(jìn)行模擬）則能減少內(nèi)皮細(xì)胞膜表面膽固醇的含量，這與高膽固醇和洄流致動(dòng)脈粥樣硬化是一致的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ATP合酶β鏈同時(shí)還能感受流體剪切力刺激并對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。結(jié)果證實(shí)層流和去除膽固醇均能促進(jìn)ATP合酶β鏈自脂筏向線粒體轉(zhuǎn)位，而洄流和膽固醇處理則能促使其自線粒體向脂筏轉(zhuǎn)位，而ATP合酶β鏈向脂筏中轉(zhuǎn)位的生理意義在于其作為一組特異性T淋巴細(xì)胞亞群——γ/δT細(xì)胞表面受體（TCR）的特異性配體介導(dǎo)γ/δT細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞在高膽固醇和洄流刺激下結(jié)合，釋放炎癥因子，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［24］。

筆者另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生炎癥反應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1被上調(diào)，并主要分布于脂筏當(dāng)中，當(dāng)受到高膽固醇的刺激后，膽固醇競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ICAM-1與caveolin-1結(jié)合，使得ICAM-1從脂筏中被釋放出來(lái)，并發(fā)揮其黏附作用，促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞表面單核細(xì)胞的黏附［25］。

3 脂筏的定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究

同一種蛋白在不同亞細(xì)胞器的定位直接影響其功能，作為信號(hào)分子整合的平臺(tái)，脂筏廣泛分布在不同種類的細(xì)胞膜表面，研究其內(nèi)部蛋白質(zhì)的定位、功能及變化非常必要。

運(yùn)用液相色譜與質(zhì)譜連用的定量蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，筆者分析了阿托伐他汀和不同形式流體剪切力（脈動(dòng)流和洄流）處理后內(nèi)皮后脂筏中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)位情況。發(fā)現(xiàn)在不同刺激下，300多種蛋白質(zhì)均發(fā)生了轉(zhuǎn)位，其中包括已報(bào)道的ATP合酶β鏈。筆者將所得到的大量蛋白質(zhì)進(jìn)行功能分類，并挑選其中受調(diào)節(jié)顯著，并可能與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病相關(guān)的蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，阿托伐他汀引起內(nèi)皮細(xì)胞中ERp46向脂筏轉(zhuǎn)位，從而加強(qiáng)ERp46與Nox2的相互作用，進(jìn)而發(fā)揮著抗氧化作用［26］。而在脈動(dòng)流和洄流刺激的內(nèi)皮細(xì)胞中，筆者挑選了整合素α5進(jìn)一步研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同剪切力反向調(diào)節(jié)其在細(xì)胞骨架和caveolin-1介導(dǎo)下脂筏內(nèi)的轉(zhuǎn)位，抑制或激活其功能，影響其泛素化水平，進(jìn)而反向調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。在整合素敲除小鼠中也表現(xiàn)出洄流引起的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)減輕的表型（待發(fā)表）。

內(nèi)皮細(xì)胞脂筏結(jié)構(gòu)在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演多方面角色。一方面，脂筏廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞膜上，能感受到來(lái)自外界環(huán)境的多方面刺激，如血中膽固醇、炎癥因子、胰島素等的水平，血流動(dòng)力學(xué)改變等，是內(nèi)皮表面的信號(hào)感受器，能感受外界環(huán)境的變化并傳遞信號(hào)幫助細(xì)胞作出相應(yīng)的反應(yīng)。另一方面，作為蛋白質(zhì)整合平臺(tái)，脂筏內(nèi)存在大量的信號(hào)分子，參與整合復(fù)雜的信號(hào)通路傳導(dǎo)。

脂筏結(jié)構(gòu)復(fù)雜，富含脂質(zhì)、caveolin結(jié)構(gòu)蛋白，這些都能從各方面影響其功能，不同的信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中扮演者復(fù)雜甚至相反的角色，因此，不同手段破壞脂筏結(jié)構(gòu)（如敲除caveolin-1、去除膽固醇等），在疾病模型中可能存在不同的表型。未來(lái)對(duì)于脂筏的研究，可能需要結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)代謝組學(xué)、形態(tài)學(xué)研究等多平臺(tái)手段進(jìn)行系統(tǒng)研究，在不同疾病、不同外界環(huán)境刺激中發(fā)現(xiàn)更特異的機(jī)制，為有針對(duì)性地疾病預(yù)防和治療提供依據(jù)。

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（2015-07-14收稿2015-07-30修回）

（本文編輯閆娟）

R543.5，R363

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.004

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目（81130002）

1北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)與病理生理學(xué)系；2天津醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系

孫曉麗（1987），女，博士，主要從事血流動(dòng)力學(xué)改變與內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)控的研究

△通訊作者E-mail：zhuyi@tijmu.edu.cn