謝珺超 綜述， 劉學(xué)源 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072)

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·綜 述·

長春西汀治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

謝珺超 綜述， 劉學(xué)源 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072)

長春西汀(Vinpocetine)最初因其具有增加腦血流和保護(hù)神經(jīng)的作用而被用于治療缺血性卒中、認(rèn)知障礙等腦血管相關(guān)疾病。近年來，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了其在保護(hù)神經(jīng)功能上的新機(jī)制，如激活I(lǐng)KK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，抑制新生內(nèi)膜增生和病理性血管重塑，以及通過抑制Akt、NF-κB通路的活性而抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成等。因此，長春西汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是腦血管病的治療中得到了進(jìn)一步的推廣，并取得了確切療效。本研究針對(duì)近年來長春西汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制及其應(yīng)用方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

長春西?。?神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?腦血管??； 藥物治療

長春西汀是從夾竹桃科小蔓長春花中提取的吲哚生物堿長春胺經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得的衍生物，自20世紀(jì)60年代后期合成后，由匈牙利的Gedeon Richter藥物公司研發(fā)并于1978年以商品名“Cavinton”上市[1]，因其具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、選擇性地增加腦血流量、改善腦代謝和血流動(dòng)力學(xué)的作用而被廣泛地應(yīng)用于腦血管相關(guān)疾病和認(rèn)知障礙的治療。近年來的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了其在保護(hù)神經(jīng)功能上的新機(jī)制，如阻斷IKK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用、抑制氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)的攝取和泡沫細(xì)胞的形成等，預(yù)示了其在臨床上的廣泛應(yīng)用范圍和深遠(yuǎn)的應(yīng)用前景?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)也證明了長春西汀的安全性和改善神經(jīng)功能缺損、益智、抗癲等多方面潛能。本研究針對(duì)近年來長春西汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制及其應(yīng)用方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 長春西汀的藥理作用機(jī)制

既往藥理實(shí)驗(yàn)表明，長春西汀藥理作用主要有： (1) 選擇性的作用于腦血管系統(tǒng)，抑制磷酸二酯酶活性，舒張腦部血管平滑肌，增加腦部血流供應(yīng)，特別是腦灰質(zhì)和病灶部位的血液供應(yīng)；(2) 增加腦部動(dòng)靜脈血含氧量，促進(jìn)腦組織攝取與利用葡萄糖，改善腦缺血部位的能量代謝；(3) 阻滯Ca2+和Na+通道，防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，防止缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞受到神經(jīng)遞質(zhì)興奮中毒性損害，阻止導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷的細(xì)胞內(nèi)分子級(jí)聯(lián)，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕腦缺血缺氧癥狀；(4) 改善血液流變學(xué)性質(zhì)，提高紅細(xì)胞的變形能力，使紅細(xì)胞能通過微小血管，降低血液黏稠度，抑制血小板的聚集；(5) 拮抗活性氧(ROS)產(chǎn)生和抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2)激活的作用，發(fā)揮抑制新生內(nèi)膜增生和抗病理血管重塑功能[2]；(6) 抑制NF-κB的活化從而抑制其下游促炎因子的釋放并抑制單核細(xì)胞的黏附和趨化作用[3]，干擾NF-κB和激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的表達(dá)，抑制LPS和氧糖剝奪誘導(dǎo)的NO及炎癥因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放[4]；(7) 通過調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞膜上的陽離子通道通透性，發(fā)揮對(duì)缺血的內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元的保護(hù)作用[5]。總之，長春西汀的這些擴(kuò)張腦血管、保護(hù)神經(jīng)元、改善代謝、減輕炎癥的藥理作用，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中、認(rèn)知障礙、癲方面，有著巨大的潛力，并且已經(jīng)受到廣泛應(yīng)用。

2 長春西汀的臨床應(yīng)用

2.1 長春西汀在治療缺血性腦血管病中的應(yīng)用

2.1.1 擴(kuò)張顱腦血管、改善血液流變學(xué)及抗動(dòng)脈粥樣硬化 長春西汀是一種選擇性的腦血管擴(kuò)張劑，可降低腦血管阻力、增加腦血流而不影響體循環(huán)的參數(shù)，其可通過抑制磷酸二酯酶(phosphodiestera, PDE)的活性，抑制cGMP水解，并同時(shí)調(diào)節(jié)cGMP/cAMP的平衡，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)血管張力的作用而擴(kuò)張血管。在各種腦缺血的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證明，長春西汀可降低腦血管阻力，增加腦灌注[6]，有利于改善缺血腦組織的血供和氧供，從而改善缺血腦組織的能量代謝。在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，?yīng)用長春西汀可提高局部葡萄糖利用率并抑制海馬神經(jīng)元的壞死[6-7]。同時(shí)，臨床試驗(yàn)還證明了長春西汀對(duì)血液流變學(xué)參數(shù)的影響。Feher等[1]對(duì)慢性腦血管病患者經(jīng)過長春西汀靜脈注射的基礎(chǔ)治療階段后再追加3個(gè)月的口服強(qiáng)化治療后，患者的血漿、全血黏度較對(duì)照組有明顯的降低，且大劑量注射組的效果更顯著，從而驗(yàn)證了大劑量注射長春西汀對(duì)血黏度的改善效果更為明顯。除此之外，長春西汀亦能抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，在血栓形成的過程中發(fā)揮重要作用。長春西汀可抑制巨噬細(xì)胞以及動(dòng)脈粥樣硬化硬化斑塊上的凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1, LOX-1)的形成，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[8]。Zhuang等[9]還發(fā)現(xiàn)在載脂蛋白E(apolipoprotein E deficient, ApoE)基因敲除小鼠中，長春西汀可通過抑制Akt、IKKα/β和IκB的磷酸化來阻斷Ox-LDL誘導(dǎo)的NF-κB的激活，抑制局部炎癥反應(yīng)從而穩(wěn)定和硬化斑塊，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

2.1.2 急性腦梗死 因其強(qiáng)大的擴(kuò)張顱腦血管和改善缺血腦組織代謝的作用，長春西汀已被廣泛用于臨床治療腦血管疾病。Feigin等[10]將30例急性缺血性卒中的患者隨機(jī)分為單獨(dú)給予低分子右旋糖酐和聯(lián)合使用長春西汀的兩組，在3個(gè)月的治療和隨訪中觀察到，聯(lián)合用藥組的NIHSS評(píng)分改善更顯著，且不良結(jié)果的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)降低了30%(根據(jù)Barthel指數(shù),BI)和60%(根據(jù)改良Rankin量表,mRS)。劉楠等[11]將北京軍區(qū)總院等17家醫(yī)院收治的急性腦梗死患者610例隨機(jī)分為單獨(dú)應(yīng)用胞二磷膽堿的對(duì)照組和聯(lián)合使用長春西汀的試驗(yàn)組，治療后14d的mRS評(píng)分試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，治療后90d的NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)試驗(yàn)組均明顯優(yōu)于對(duì)照組。Bereczki等[12]對(duì)急性缺血性卒中患者發(fā)病2周內(nèi)使用長春西汀，治療組與對(duì)照組之間在1個(gè)月和3個(gè)月的病死率及依賴率無顯著差異，這一結(jié)論或許與納入研究數(shù)過少有關(guān)。現(xiàn)有研究但仍缺乏證據(jù)證明其對(duì)急性腦梗死患者生存率以及遠(yuǎn)期效果有所改善，需要更大樣本的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)或薈萃分析來進(jìn)一步明確長春西汀對(duì)急性腦梗死的遠(yuǎn)期療效。

2.1.3 亞急性、慢性缺血性卒中及其他 長春西汀可以增加缺血部位腦組織的代謝率，增加腦灌注，對(duì)亞急性、慢性缺血性卒中有效。Patyar等[6]對(duì)967例不同類型腦血管病的患者進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，長春西汀對(duì)早期的且主要是慢性腦血管疾病有突出療效。慢性卒中患者在卒中局部及周圍的腦組織中使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)測量顯示，局部腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)和局部腦葡萄糖代謝率(rCMRglu)顯著提高，尤其在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦及枕葉皮質(zhì)區(qū)的效果更為明顯。在亞急性缺血性腦卒中的患者中，應(yīng)用近紅外光譜(near infrared spectroscopy, NIRS)和經(jīng)顱多普勒等方法，也證實(shí)了長春西汀可增強(qiáng)大腦的血流灌注。這說明了長春西汀對(duì)慢性缺血性卒中的癥狀是有明顯改善的，但對(duì)于慢性腦血管病及卒中后遺癥患者是否有必要長期應(yīng)用長春西汀以及用藥療程尚無定論，還需更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探索，從而得出應(yīng)用長春西汀的最佳治療方案。

2.2 長春西汀在治療認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用

2.2.1 改善認(rèn)知的機(jī)制研究 長春西汀能夠改善認(rèn)知功能的作用是多重機(jī)制的共同結(jié)果，除了增加腦血供、改善循環(huán)與代謝、抗炎等機(jī)制外，緩解興奮性氨基酸誘發(fā)的細(xì)胞毒作用以及抗氧化作用也是關(guān)鍵因素。長春西汀可抑制N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受體的神經(jīng)興奮性毒性作用，增強(qiáng)腺苷的神經(jīng)保護(hù)作用，改善腦卒中后的神經(jīng)功能障礙及認(rèn)知障礙。另外，長春西汀能夠顯著抑制線粒體膜電位的下降和活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生，阻止過度積聚的ROS造成的氧化應(yīng)激，延緩與缺氧-復(fù)氧損傷相關(guān)的抗氧化劑的衰減，最終起到抑制急性神經(jīng)損傷和延緩年齡相關(guān)性顱腦疾病的作用。Deshmukh等[13]對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠使用長春西汀后，發(fā)現(xiàn)其抑制了氧化-氮化應(yīng)激，減少了丙二醛(Malondialdehyde, MDA)和亞硝酸鹽含量的同時(shí)升高了還原型谷胱甘肽(GSH)的含量，并降低了AchE的活性和LDH的水平，表明長春西汀有通過抗氧化機(jī)制來調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的功能，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元、增加空間記憶能力的效果。

2.2.2 對(duì)不同類型的認(rèn)知障礙的臨床療效 國內(nèi)外諸多臨床試驗(yàn)結(jié)果肯定了長春西汀對(duì)年齡相關(guān)性、血管性認(rèn)知功能障礙的改善作用。Balestreri等[14]在一項(xiàng)研究長春西汀對(duì)老年慢性腦功能障礙的療效與安全性的雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長春西汀治療組的患者在臨床總體印象量表(Clinical Global Impression, CGI)、山德士老年臨床評(píng)定量表(Sandoz Clinical Assessment Geriatric, SCAG)、簡易智力狀態(tài)問卷(Mini-Mental Status Questionnaire, MMSQ)的評(píng)分方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。然而，長春西汀對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)的療效仍不確切。Thal等[15]給15例AD患者進(jìn)行了逐漸增量(30、45、60mg/d)的長春西汀的治療，1年后，患者的心理智力測量、一般情況綜合評(píng)分結(jié)果顯示，長春西汀在改善認(rèn)知障礙和減慢個(gè)體癡呆進(jìn)展過程中無明顯效果。Szatmari and等[16]發(fā)現(xiàn)，30、60mg/d的長春西汀治療方案雖然在短期內(nèi)對(duì)改善認(rèn)知障礙有效，但因接受長期隨訪的患者人數(shù)不足，故該研究尚未能判定長春西汀是否對(duì)治療AD有確切的療效。

早期的動(dòng)物研究證明，長春西汀通過調(diào)節(jié)GABA及5-HT系統(tǒng)的活性而抑制小鼠驚厥。近來發(fā)現(xiàn)，長春西汀還可通過抑制電壓門控Na+通道激活引起的興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放以及因阻斷TTX敏感的Na+通道而阻斷伴隨而來的Ca2+的內(nèi)流而發(fā)揮抗驚厥作用。另外，長春西汀可阻斷高鉀誘導(dǎo)的3H-谷氨酸(3H-Glu)的大量釋放，且相比其他常用的抗癲藥物(antiepileptic drugs, AEDs)如卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯等的阻斷作用更加顯著，提示長春西汀可能通過抑制過量谷氨酸的形成而產(chǎn)生抗驚厥作用。Dutov等[18]對(duì)31例不同類型癲患者單獨(dú)使用長春西汀(15～45mg/d)治療或與其他不同抗痙攣藥物聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)其中20例患者的發(fā)作頻率有了明顯降低，甚至癥狀完全消失，且單獨(dú)使用長春西汀對(duì)全身強(qiáng)直-陣攣性癲的效果更為明顯。

2.4 副作用及安全性

各種臨床研究已經(jīng)表明，長期使用長春西汀是相對(duì)安全的[1-2,6,8,11]。但是對(duì)于孕婦，其安全性尚未進(jìn)行評(píng)估。一些輕微的副作用包括消化不良、惡心、頭暈、焦慮、面部潮紅、失眠、頭痛、嗜睡和口干等。由于它能夠降低血小板聚集能力，應(yīng)謹(jǐn)慎使用血液稀釋劑。長春西汀對(duì)比其他血管擴(kuò)張劑的優(yōu)點(diǎn)是它不表現(xiàn)出“盜血現(xiàn)象”。除此之外，長春西汀增加腦血量的同時(shí)不影響血壓和體循環(huán)，使其比其他血管舒張劑更為安全。

總之，長春西汀具有選擇性地增加腦血流量、促進(jìn)缺血部位的循環(huán)與代謝、抑制炎癥、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化等作用，臨床上廣泛應(yīng)用于腦血管相關(guān)疾病的治療。然而長春西汀治療諸多疾病的循證依據(jù)仍顯不足，仍需更多的隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)以進(jìn)一步探索長春西汀的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Progress of vinpocetine in treatment of neurological diseases

XIEJun-chao,LIUXue-yuan

(Dept. of Neurology, Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)

Initially, Vinpocetine is applied in treatment of cerebrovascular diseases like ischemic stroke and cognitive impairment, owning to its potential of increasing cerebral blood flow and protecting neuronal cells. In recent years, experimental researches have revealed several novel mechanisms for its neuroprotective effects. For instance, vinpocetine can inhibit inflammatory responses by activating IKK signaling pathway. It also attenuates neointimal hyperplasia and pathological vascular remodeling. Besides, vinocetine exerts an anti-atherogenic effect by inhibiting the activity of Akt and NF-κB signaling. Therefore, vinocetine has extended its application and shown its curative effects for neurological diseases especially cerebral vascular disorders. This article reviews the mechanisms and applications of vinpocetine in treatment of central nervous system diseases.

vinpocetine； nervous system disease; cerebrovascular disease; medication

10.16118/j.1008-0392.2015.04.026

2014-10-10

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81371212)；上海市科委重點(diǎn)資助項(xiàng)目(13411951102，11411950303)

謝珺超(1990—)，女，碩士研究生.E-mail： yzszshxjc@163.com

劉學(xué)源.E-mail：liuxy@#edu.cn

R 741

A

1008-0392(2015)04-0124-04