瞿海龍，梁 璐，邊劍飛，張 冰

（河北大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，河北 保定 071000）

實(shí)現(xiàn)人類心肌的再生：干細(xì)胞的風(fēng)雨路

瞿海龍，梁 璐，邊劍飛，張 冰

（河北大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，河北 保定 071000）

如何實(shí)現(xiàn)人類心肌的再生，科研工作者和臨床醫(yī)生已經(jīng)為之努力了近一個(gè)世紀(jì)。1953年，實(shí)施了第一例室間隔缺損修復(fù)手術(shù)，1967年第一例心臟移植成功，2002年骨髓來源的細(xì)胞首次移植到心肌內(nèi)，使心肌的修復(fù)取得重大進(jìn)步。然而慢性心力衰竭仍是世界范圍內(nèi)的難題。為什么實(shí)現(xiàn)心肌的再生面臨巨大的挑戰(zhàn)？要實(shí)現(xiàn)心肌的再生還有多遠(yuǎn)？細(xì)胞移植技術(shù)近年已取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)步，許多大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果帶來了曙光和挑戰(zhàn)。將對心肌再生的歷史和臨床研究進(jìn)行探討，對干細(xì)胞的實(shí)施和目前正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行綜述。

再生醫(yī)學(xué)；干細(xì)胞；心肌

心肌梗死后心肌收縮不協(xié)調(diào)，纖維組織增生，心輸出量減少。由于心臟為終末再生器官，不能實(shí)現(xiàn)心肌的有效再生，往往導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，而心力衰竭的5年存活率僅為50%[1]。目前針對心力衰竭的治療主要是藥物緩解癥狀，只有不到0.1%的患者接受心臟移植。心肌梗死導(dǎo)致的缺血性心肌病是患者死亡和喪失勞動(dòng)能力的主要原因[2]。

近年實(shí)現(xiàn)心肌的再生已由一個(gè)模糊的概念發(fā)展到科學(xué)研究的前沿，成為多學(xué)科共同努力的目標(biāo)。修復(fù)受損心肌包括細(xì)胞移植、基因治療、刺激內(nèi)源性修復(fù)途徑、細(xì)胞重組、心肌組織工程和生物材料的應(yīng)用，其中最有希望的策略是外源性細(xì)胞的移植。從骨骼肌成纖維細(xì)胞到多潛能干細(xì)胞，幾乎能夠想到的細(xì)胞均用于了受損心肌的修復(fù)。這是一個(gè)令臨床醫(yī)生、科學(xué)家和工程師興奮而又具有挑戰(zhàn)的時(shí)代，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)心肌的再生已取得可喜的成績，如何將其成功用于臨床，已成為目前研究的熱點(diǎn)。

一次心肌梗死后大約有10億心肌細(xì)胞丟失，而成體心臟再生能力有限，受損的心肌只能由纖維組織所替代。外源性細(xì)胞移植通過旁分泌效應(yīng)或再生心肌實(shí)現(xiàn)心臟的有效收縮，骨骼肌成纖維細(xì)胞、骨髓源性造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪源性細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、心肌源性細(xì)胞均用于臨床研究。一種理想的能夠替代受損心肌組織的細(xì)胞需具有收縮性和電生理特性，能夠在缺血心肌內(nèi)存活、整合到心肌內(nèi)、實(shí)現(xiàn)有效的增殖，并能夠通過旁分泌刺激內(nèi)源性的再生[3]。盡管目前用于臨床研究的細(xì)胞種類很多，還沒有一種細(xì)胞能夠滿足以上所有要求。由于細(xì)胞移植的途徑、移植的時(shí)機(jī)差異，以及自體或異體細(xì)胞不同，使不同實(shí)驗(yàn)間很難進(jìn)行比較，各類細(xì)胞的療效判斷較為困難。

1 骨髓來源的細(xì)胞

在骨骼肌成纖維細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)之后，骨髓來源的細(xì)胞受到科研工作者的大力推崇，將其通過冠脈途徑移植到心臟。盡管在其應(yīng)用于臨床之前，并沒有公開證據(jù)證明其具有心肌再生作用[4]。

1.1 骨髓來源的單個(gè)核細(xì)胞

大多數(shù)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的骨髓源細(xì)胞為未分離純化的細(xì)胞群，被稱作骨髓單個(gè)核細(xì)胞（bone marrowmononuclear cells，BMMNCs）。將BMMNCs稱作干細(xì)胞是一種誤稱，因?yàn)樵谒械膯魏思?xì)胞內(nèi)干細(xì)胞不到0.1%。未分離的BMMNCs主要由非均質(zhì)造血細(xì)胞組成，包括單核細(xì)胞、定向髓系祖細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，還有一小部分造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞[5]。

2002年首次報(bào)道將BMMNCs用于治療心肌梗死的患者[4]，然而該實(shí)驗(yàn)被稱違背了倫理學(xué)，在其隨后的研究更加嚴(yán)格認(rèn)真。大多數(shù)早期BMMNCs的研究將ST段抬高、射血分?jǐn)?shù)40%～50%的心肌梗死納入研究對象，結(jié)果顯示射血分?jǐn)?shù)增加。一項(xiàng)研究[6]顯示，將自體BMMNCs經(jīng)冠脈途徑移植到梗死相關(guān)動(dòng)脈，實(shí)驗(yàn)組無不良事件發(fā)生，6個(gè)月時(shí)核磁顯像示左室射血分?jǐn)?shù)明顯提高，為BMMNCs移植提高心肌梗死患者的收縮功能提供了依據(jù)。長期追蹤研究顯示，這種細(xì)胞移植帶來的效益并不會(huì)持續(xù)很久[7]。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步支持了BMMNCs的效益， BMMNCs移植組射血分?jǐn)?shù)在4個(gè)月時(shí)提高了5.5%，而對照組的射血分?jǐn)?shù)提高了3%。遺憾的是該研究是應(yīng)用左室造影評價(jià)心功能，而不是心肌核磁顯像[8]。該研究小組在隨后的研究發(fā)現(xiàn)，與靜脈血液中的祖細(xì)胞相比，BMMNCs移植組其改善左室功能的作用可持續(xù)5年之久[9]。

盡管這些研究顯示BMMNCs移植可提高心功能，隨后的大規(guī)模隨機(jī)、安慰劑對照和雙盲實(shí)驗(yàn)并未重復(fù)出這些結(jié)果。心血管疾病細(xì)胞治療研究網(wǎng)（the Cardiovascular Cell Therapy Research Network，CCTRN）在美國發(fā)起一項(xiàng)細(xì)胞治療實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)OCUS-CCTRN研究。該實(shí)驗(yàn)首次將心肌梗死后不宜行血管成形術(shù)的慢性心力衰竭患者納入研究對象，這些患者的射血分?jǐn)?shù)為30%～32%，心功能2～3級(jí)。早期終點(diǎn)結(jié)果顯示，左室收縮末容積和最大心肌耗氧量沒有顯著差異，在6個(gè)月時(shí)細(xì)胞移植組的射血分?jǐn)?shù)較基線增高1.4%[10]。CCTRN也發(fā)起了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，稱作TIME和晚TIME實(shí)驗(yàn)，用于評估BMMNCs移植時(shí)機(jī)對左室功能的影響[11]。該實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)雙盲、安慰劑對照，納入患者均為成功再灌注的心肌梗死患者，分別在梗死后3～7 d（TIME組）或者2～3周（晚TIME組）將自身BMMNCs經(jīng)冠脈途徑移植到心臟。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無論是TIME組還是晚TIME實(shí)驗(yàn)組，在6個(gè)月時(shí)經(jīng)心肌核磁顯像檢查，沒有任何左室功能的改善。隨后的一項(xiàng)SWISS-AMI實(shí)驗(yàn)，采取相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，相同數(shù)量的細(xì)胞，用于比較5～7 d細(xì)胞移植與3～4周細(xì)胞移植的差異，在4個(gè)月時(shí)同樣并未發(fā)現(xiàn)任何一組心功能有所改善[12]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與最初的實(shí)驗(yàn)結(jié)果截然不同，其原因考慮為后期實(shí)驗(yàn)均采取隨機(jī)雙盲研究，且后期納入實(shí)驗(yàn)患者的心功能都比較差。目前在歐洲正進(jìn)行一項(xiàng)由3 000名患者參與的3期臨床試驗(yàn)，希望該實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠解決這些相互沖突的臨床結(jié)果。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞

多數(shù)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是由骨髓當(dāng)中提取的，此類細(xì)胞具有向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪組織分化的特點(diǎn)[13]。骨髓當(dāng)中的MSCs不到0.01%，因此要滿足臨床的需要需體外擴(kuò)增培養(yǎng)。

首例臨床實(shí)驗(yàn)將MSCs經(jīng)冠脈途徑移植到心肌梗死患者體內(nèi)，在3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)提高，心肌血流灌注增加[14]。一些研究直接比較BMMNCs與MSCs的安全性與有效性，其中包括TAC-HFT實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)將BMMNCs或MSCs經(jīng)心肌內(nèi)膜下注射到慢性心肌梗死患者體內(nèi)，兩組患者1年后惡性事件發(fā)生率和左室射血分?jǐn)?shù)無明顯差異。通過應(yīng)力學(xué)分析，MSCs移植組局部室壁運(yùn)動(dòng)能力得到提高[15]。然而這些研究應(yīng)用的MSCs均為自體的，從MSCs提取到臨床應(yīng)用，需很長時(shí)間體外培養(yǎng)與擴(kuò)增。隨后的POSEIDON實(shí)驗(yàn)對自體MSCs與異體MSCs的安全性和有效性進(jìn)行評估。該研究應(yīng)用心導(dǎo)管技術(shù)，將不同劑量的MSCs（20，100或200百萬）注射到慢性心肌梗死患者的心肌內(nèi)，結(jié)果顯示無論是自體MSCs還是異體MSCs，均無明顯免疫排斥反應(yīng)。有趣的是患者的射血分?jǐn)?shù)和左室重構(gòu)與細(xì)胞移植的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，即20百萬細(xì)胞移植組比200百萬移植組其心功能改善更明顯[16]。

上述實(shí)驗(yàn)均是對“純天然”的MSCs進(jìn)行研究，C-CURE實(shí)驗(yàn)采取了一種非常獨(dú)特的方法，在移植自身MSCs之前，先對其進(jìn)行雞尾酒處理。應(yīng)用NOGA電標(biāo)，將這些細(xì)胞移植到心肌梗死后慢性心力衰竭患者的心肌內(nèi)，這些患者接受治療的時(shí)間為平均心肌梗死后1540 d。與對照組相比，移植組的左室射血分?jǐn)?shù)提高了7%，心臟運(yùn)動(dòng)能力顯著提高[17]。MSC移植能夠改善心功能，其機(jī)制目前尚不清楚。MSCs進(jìn)入體內(nèi)1周或2周后心肌分化數(shù)量極少，其轉(zhuǎn)分化機(jī)制起主導(dǎo)作用的可能性不大，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明更有可能是旁分泌效應(yīng)起到的作用。

盡管MSCs治療心肌疾患的安全性與有效性在1期臨床實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證，然而有研究顯示MSCs除可適度縮小心肌梗死面積外，對左室收縮功能的影響甚微，因?yàn)镸SCs移植到心臟后在幾周內(nèi)迅速死亡，且并沒有確切的證據(jù)證明其有心肌分化能力，所有的臨床效益可能來源于旁分泌[18]。關(guān)于MSCs旁分泌效益在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間尚無確切結(jié)論，已有研究顯示其在1年時(shí)對心肌梗死患者仍存在有益作用[15]。

2 心肌來源干細(xì)胞

目前最引人關(guān)注的臨床實(shí)驗(yàn)是心肌來源的干細(xì)胞（cardiac-derived cells，CDCs），通過心肌活檢獲取標(biāo)本，在體外培養(yǎng)獲得CDCs。在嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CDCs是一類比BMMNCs和MSCs更有潛能的一類細(xì)胞[19]。最初認(rèn)為CDCs是心肌祖細(xì)胞，然而現(xiàn)在大多數(shù)研究者認(rèn)為，CDCs類似于骨髓細(xì)胞，其心肌分化潛能差，主要是通過旁分泌效應(yīng)起到作用。目前應(yīng)用CDCs的臨床實(shí)驗(yàn)主要有 3 項(xiàng)。

2.1 SCIPIO實(shí)驗(yàn)

該實(shí)驗(yàn)納入了33例慢性心肌梗死后心力衰竭的患者，平均基線射血分?jǐn)?shù)為27.5%。行冠脈搭橋手術(shù)時(shí)從其右心耳檢取標(biāo)本，應(yīng)用標(biāo)本體外提取c-kit陽性、造血細(xì)胞和心血管細(xì)胞標(biāo)志物陰性的干細(xì)胞。通過4個(gè)月的體外培養(yǎng)，將0.5～1百萬的CDCs通過冠脈移植到缺血心肌內(nèi)，其中20例患者接受了此項(xiàng)治療，13例患者作為對照。在移植后4個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，應(yīng)用心臟超聲或心肌核磁顯像對患者的心功能進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果顯示，4個(gè)月時(shí)患者的射血分?jǐn)?shù)提高了8.2%，12個(gè)月時(shí)射血分?jǐn)?shù)提高了12.3%，而且亞組分析顯示，移植組梗死面積縮小[20]。

2.2 CADUCEUS實(shí)驗(yàn)

在CADUCEUS 1期臨床實(shí)驗(yàn)中，納入的患者為心肌梗死后2～4周實(shí)施血管成形術(shù)、射血分?jǐn)?shù)為39%的病人。從這些患者的右室活檢心肌組織，在體外擴(kuò)增培養(yǎng)1～3個(gè)月。25百萬的CDCs經(jīng)冠脈途徑移植到梗死相關(guān)的冠狀動(dòng)脈。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，早期終點(diǎn)是安全的，心肌核磁顯像提示在移植6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，梗死心肌面積減少，有功能的心肌細(xì)胞數(shù)量增加。盡管實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)顯著改善，但局部室壁運(yùn)動(dòng)明顯加強(qiáng)，此效應(yīng)從移植后4個(gè)月顯示，一直持續(xù)1年[21]。研究者認(rèn)為，有功能的心肌細(xì)胞數(shù)量增加，是由于心肌細(xì)胞的再生的結(jié)果，然而并不能除外原來心肌的病理性肥大。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞移植組在1年時(shí)有較高的室速和惡性事件發(fā)生率，雖然與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍需在隨后的研究中引起高度關(guān)注。

2.3 ALCADIA實(shí)驗(yàn)

該實(shí)驗(yàn)?zāi)壳罢趯?shí)施過程中，首次將細(xì)胞因子與細(xì)胞治療結(jié)合起來。實(shí)驗(yàn)納入射血分?jǐn)?shù)為15%～45%、心功能3級(jí)或4級(jí)患者，早期終點(diǎn)為1年，評估實(shí)驗(yàn)安全性。第二終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)應(yīng)用超聲或核磁顯像評估患者心功能。當(dāng)患者實(shí)施冠脈搭橋手術(shù)時(shí)，將自體的CD105+/CD90+CDCs注射到患者心肌內(nèi)，隨即在注射部位植入帶有成纖維細(xì)胞生長因子的生物降解膠板。盡管目前只納入了6 例患者，但早期結(jié)果顯示移植組射血分?jǐn)?shù)明顯提高，梗死面積縮小，而且提高了患者的有氧運(yùn)動(dòng)耐量。

從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，CDCs移植展現(xiàn)出了一些優(yōu)于骨髓來源的細(xì)胞特性。由于CDCs需體外長期培養(yǎng)，心肌梗死后1～4個(gè)月后才能實(shí)施細(xì)胞移植，此時(shí)梗死區(qū)炎癥反應(yīng)減退，更適于細(xì)胞存活。

3 多潛能干細(xì)胞

到目前為止，干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)心肌再生的臨床實(shí)驗(yàn)并未取得預(yù)期結(jié)果，是否有一種更加潛能的細(xì)胞可用于移植到心臟呢？自第 1 例小鼠胚胎干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)心肌有效再生之后，人類多潛能干細(xì)胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）的研究進(jìn)入了一個(gè)新的歷史階段。目前已制訂出誘導(dǎo)hPSCs 心肌分化的守則[22]，這使其成為下一個(gè)最有前途的細(xì)胞資源，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已將其用于心肌的再生。hPSCs移植多采用心肌內(nèi)注射的方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示移植組心功能得到改善[23]。

移植到心肌的細(xì)胞，首先需與宿主細(xì)胞實(shí)現(xiàn)電的偶聯(lián)，這是實(shí)現(xiàn)同步收縮的必要條件。熒光鈣信使蛋白GCaMP3是實(shí)現(xiàn)這種偶聯(lián)的有效標(biāo)志物。將基因修飾的人胚胎干細(xì)胞（human embryonic stem cell，hESC)移植到受損的小鼠心肌內(nèi)，發(fā)現(xiàn)hESC分化為心肌細(xì)胞，且表達(dá)GCaMP3，表明hESC源性心肌細(xì)胞與小鼠的心肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了有效電偶聯(lián)[24]。

盡管對hPSC源性心肌細(xì)胞的研究取得了很大進(jìn)步，但要將其應(yīng)用于臨床還有許多待解決問題。首先，hPSC移植后在體內(nèi)存活率非常低。雖然移植前都常規(guī)對這些細(xì)胞進(jìn)行“預(yù)存活”處理，但其在體內(nèi)要實(shí)現(xiàn)長期停留、存活還是很困難的。隨著生物工程的進(jìn)步，移植細(xì)胞補(bǔ)片、心外膜補(bǔ)片可能會(huì)成為解決此類問題的有效方法。第二，hPSC源性心肌細(xì)胞移植時(shí)機(jī)問題。有研究[25]認(rèn)為，中度成熟的hPSC最適合于移植，因?yàn)槌墒斓膆PSC在體內(nèi)不能存活，而未成熟的hPSC有自動(dòng)節(jié)律性、緩慢收縮性，可導(dǎo)致心律失常。急性心肌梗死早期由于局部炎性反應(yīng)強(qiáng)烈，干細(xì)胞移植后可迅速發(fā)生壞死、凋亡，因此hPSC移植應(yīng)于心肌梗死后3~5 d實(shí)施較為適宜。第三，倫理學(xué)問題。這也是阻礙hPSC實(shí)際應(yīng)用的主要問題，從hPSC的獲得到定向誘導(dǎo)分化，都要無可避免地面對醫(yī)學(xué)倫理問題。

總之，在過去的幾十年里，心肌的再生取得了巨大的進(jìn)步。盡管成功實(shí)現(xiàn)人類心臟的再生面臨著很多挑戰(zhàn)，但相信其將會(huì)成為一條嶄新的治療途徑。

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（責(zé)任編輯：劉俊華）

The hard road to regenerating the human heart

JU Hailong，LIANG Lu，BIAN Jianfei，ZHANG Bing
（Emergency Department, Affi liated Hospital of Hebei University, Baoding 071000，China)

Regenerating the human heart is a challenge that has engaged researchers and clinicians around the globe for nearly a century. From the repair of the fi rst septal defect in 1953, followed by the fi rst successful heart transplant in 1967, and later to the fi rst infusion of bone marrow-derived cells to the human myocardium in 2002, signifi cant progress has been made in heart repair. However, chronic heart failure remains a leading pathological burden worldwide. Why has regenerating the human heart been such a challenge, and how close are we to achieve clinically relevant regeneration? Exciting progress has been made to establish cell transplantation techniques in recent years, and new preclinical studies in large animal models have shed light on the promises and challenges that lie ahead. In this review, we will discuss the history of cell therapy approaches and provide an overview of clinical trials using cell transplantation for heart regeneration. Focusing on the delivery of human stem cell derived cardiomyocytes, current experimental strategies in the fi eld will be discussed as well as their clinical translation potential.

regenerative medicine; stem cells; myocardium

10.3969/j.issn.1674-490X.2015.04.012

R542.2

A

1674-490X(2015)04-0050-06

本文引用：瞿海龍, 梁璐, 邊劍飛, 等. 實(shí)現(xiàn)人類心肌的再生：干細(xì)胞的風(fēng)雨路[J]. 醫(yī)學(xué)研究與教育, 2015, 32(4): 50-55.

2015-06-13

瞿海龍（1976—）, 男，河北淶水人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事急救醫(yī)學(xué)臨床和科研。E-mail: hailongju1976@sina.com