江珊綜述 陳平審校

·綜述·

地中海貧血患者的聽損傷

江珊1綜述 陳平1審校

地中海貧血（簡稱地貧）又稱作“海洋性貧血”或“珠蛋白生成障礙性貧血”，主要是珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成障礙，引起一種或幾種肽鏈合成受到部分或完全抑制，使構(gòu)成血紅蛋白的各肽鏈比例失衡所致的遺傳性溶血性貧血；因受累珠蛋白基因的不同可分為ɑ與β地中海貧血，我國以β地中海貧血較為多見［1］。根據(jù)其臨床表現(xiàn)又可分為輕型、中間型和重型，輕型患者多無癥狀或癥狀較輕，通?？刹恍柚委?；重型患兒多于出生后半年到一年病情進(jìn)行性加重，可出現(xiàn)黃疸，肝脾腫大，生長發(fā)育遲緩，骨質(zhì)疏松，更有甚者發(fā)生病理性骨折，患者可因額部隆起，顴骨突出，鼻梁凹陷，嘴唇厚，眼距寬，呈特殊的地貧面容；中間型臨床表現(xiàn)介于兩者之間。中間型及重型地貧患者通常采取定期輸血以改善生活質(zhì)量，當(dāng)長期輸血并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時(shí)又可因鐵沉積而晚期繼發(fā)心臟衰竭、肝纖維化、甲狀腺功能低下、糖尿病等并發(fā)癥。國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，但關(guān)于地貧患者在病情進(jìn)展及治療過程中伴隨的聽力損失報(bào)道較少。

地貧患者可表現(xiàn)出不同的聽力損失，1979年De Virgiliis首次報(bào)道地貧患者的聽力損失以感音神經(jīng)性聾及傳導(dǎo)性聾居多，其中以高頻聽損傷多見，而且聽力損失患者的平均鐵蛋白水平都較高，兩者之間可能存在某些聯(lián)系［2］；此后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中間型及重型地貧患者長期接受去鐵劑治療后常表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聾，其聽力損失發(fā)生率在3.8%～57%［3］不等。雖然目前對于地貧患者的聽損傷影響因素和機(jī)制尚不明確，但考慮可能與慢性缺氧、鐵過載、去鐵劑、骨髓增生等有關(guān)，本文對地貧患者的聽損傷及可能機(jī)制綜述如下。

1 地貧患者慢性缺氧與聽損傷

長期貧血必然造成一定程度的缺氧，地貧患者因無效造血，骨髓增生及促紅細(xì)胞生成素大量增加，對氧的需求量更多，進(jìn)一步加重了自身缺氧；而耳蝸細(xì)胞的活動需要消耗大量氧［4］，且由于耳蝸的解剖與生理特點(diǎn)，當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)無法快速調(diào)節(jié)或短時(shí)間內(nèi)建立有效的側(cè)支循環(huán)，因而容易受到缺氧的直接損傷。組織缺氧，有氧代謝降低，線粒體生成ATP的量減少，為耳蝸細(xì)胞提供能量減少，Na+-K+-ATP酶失活，鈉泵活性降低，細(xì)胞內(nèi)Na+得不到及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，形成積累，引起細(xì)胞腫脹，細(xì)胞氣球樣變。胞內(nèi)Na+含量明顯增高可以直接激活Na+-Ca2+交換蛋白，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載［5］；由于無氧代謝增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)p H值降低，H+-Ca2+交換增強(qiáng)，也會加重Ca2+造成的損傷。此外，已有研究證實(shí)缺氧對耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞功能有不同程度損傷，長期缺氧時(shí)內(nèi)毛細(xì)胞損傷更為嚴(yán)重［6］。缺氧不僅可以影響內(nèi)耳毛細(xì)胞的代謝，也可以造成耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（SGC）水腫和缺失［7］，隨著缺氧時(shí)間延長，SGC和神經(jīng)纖維的損傷逐漸加重，且神經(jīng)纖維對缺氧更明顯［8］。

2 地貧患者骨髓增生與聽損傷

地貧患者尤其是重型患者，其病態(tài)紅細(xì)胞變形性差，滲透脆性高，細(xì)胞穩(wěn)定性低，生存時(shí)間短，早期于脾臟或單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞造成溶血。長期慢性溶血導(dǎo)致骨髓造血功能活躍，骨髓腔大量擴(kuò)張，骨骼X線表現(xiàn)顱骨板障增厚，皮質(zhì)變薄，骨小梁條紋清晰，似短發(fā)直立狀。有文獻(xiàn)報(bào)道伴骨髓增生的地貧患者中耳腔容積明顯擴(kuò)大，骨質(zhì)破壞，特別是未經(jīng)過輸血治療的患者更為明顯［9］。此外，由于骨髓擴(kuò)張?jiān)斐刹±硇怨钦垡约氨歉]、中耳繼發(fā)感染的病例亦有報(bào)道［10］。Scheikha［11］曾報(bào)道三例伴有嚴(yán)重骨髓增生的中間型地貧的沙特阿拉伯家族患者，其中一例伴左耳傳導(dǎo)性聾，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)其乳突和中耳被大量血管組織填充，聽骨鏈未遭到破壞，隨后組織學(xué)分析表明這種造血組織與骨髓增生改變一致，但這種骨髓增生并未引起聽骨鏈增生肥大。Thio等［12］于2007年報(bào)道一例地貧患兒經(jīng)過去鐵胺治療

后發(fā)生聽力損失，純音測聽及鼓室導(dǎo)抗測試為傳導(dǎo)性聾，CT及X線檢查發(fā)現(xiàn)顳骨畸形，中耳腔密度正常，無膽脂瘤樣改變，砧骨和錘骨骨髓腔容積擴(kuò)大，從而得出結(jié)論，患者的傳導(dǎo)性聽力損失為骨髓增生所致。Onerci報(bào)道34例地貧患者中6耳聽力正常，32耳伴傳導(dǎo)性聾，8耳伴混合性聾，無一例表現(xiàn)為單純感音神經(jīng)性聾，鼓室導(dǎo)抗圖正常，但振幅僵硬，且伴有較高的靜態(tài)順應(yīng)值，大多數(shù)聲反射未引出，提示中耳傳音系統(tǒng)的勁度增加，證明地貧患者可通過骨髓增生影響中耳傳音系統(tǒng)引起傳導(dǎo)性聾［13］。

3 地貧患者鐵過載與聽損傷

鐵在體內(nèi)過度沉積導(dǎo)致重要臟器（尤其是心臟、肝臟、關(guān)節(jié)、垂體）的結(jié)構(gòu)損害和功能障礙，在排除活動性炎癥、肝臟、腫瘤、溶血、酗酒等因素后，血清鐵蛋白大于1 000μg／L即可診斷為鐵過載［14］。體內(nèi)鐵多存在于血紅蛋白內(nèi)，因中間型和重型地貧患者溶血程度較重，長期慢性溶血時(shí)機(jī)體處于極度缺氧狀態(tài)，促紅細(xì)胞生成素分泌增加，骨髓造血功能旺盛，無效紅細(xì)胞大量生成，血紅蛋白內(nèi)的鐵因無法利用過度積聚，鐵負(fù)荷增加。此時(shí)細(xì)胞內(nèi)鐵的利用度降低，腸道對鐵的吸收代償性增強(qiáng)，加之部分患者長期輸血治療進(jìn)一步加重體內(nèi)鐵儲留，眾多因素共同影響，最終引起繼發(fā)性血色病。鐵過載致聽損傷的可能機(jī)制如下。

3.1 活性氧（ROS）機(jī)制 ROS是由外源性氧化劑或細(xì)胞內(nèi)有氧代謝過程中產(chǎn)生的具有高生物活性的氧分子。正常人體內(nèi)鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式儲存，但地貧患者體內(nèi)的大量Fe2+不能以適當(dāng)方式與蛋白或配體結(jié)合，通過Fenton反應(yīng)催化形成具有代謝毒性的高活性的ROS——羥自由基（OH）后作用于蛋白質(zhì)、核酸和含有大量不飽和脂肪酸的細(xì)胞膜，從而引起細(xì)胞損傷，尤其是線粒體和微粒體膜的損傷，使核酸蛋白質(zhì)變性，降低細(xì)胞色素C氧化酶的活性，干擾電子轉(zhuǎn)移，減少能量生成，破壞細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的平衡，最終使細(xì)胞死亡繼而纖維化［15］。已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)鐵過載引起的大量ROS可以激活細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和調(diào)控基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)耳毛細(xì)胞的凋亡［16］。

3.2 活性氮（RUS）機(jī)制 Fe2+還參與體內(nèi)RUS的產(chǎn)生，生理情況下，一氧化氮（NO）主要以抗凝功能為主，抑制血小板的聚集，防止血栓形成。病理情況下，NO與O2-形成過氧化硝基陰離子，鐵促進(jìn)NO和O2-的結(jié)合過程，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，促進(jìn)大量NO的產(chǎn)生，此時(shí)NO主要與神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡有關(guān)。路虹等［17］在報(bào)道順鉑對耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用時(shí)證明順鉑不僅可以直接影響內(nèi)外毛細(xì)胞，同時(shí)也引起耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)iNOS的過度表達(dá)，導(dǎo)致大量NO產(chǎn)生，而引起神經(jīng)毒作用，也間接說明NO除了對耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞也有同樣殺傷作用。

目前，關(guān)于鐵過載引起地貧患者聽損傷的具體機(jī)制尚不明確，雖然曾有研究證明地貧伴聽損傷患者常伴有高血清鐵蛋白水平，考慮與鐵過載導(dǎo)致耳蝸損傷有關(guān)［2］，但近年來也不少研究表明血清鐵蛋白水平與聽損傷的嚴(yán)重程度無關(guān)［18～20］。

4 地貧患者鐵鰲合劑治療與聽損傷

去鐵胺（DFO）是目前臨床上最常用的鐵螯合劑，其通過與Fe3+特異性結(jié)合形成大分子鐵胺復(fù)合物，從尿以及糞便中排除，防止體內(nèi)鐵超負(fù)荷和沉著于各類器官，并減少因鐵超負(fù)荷引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和自由基的生成，減輕溶血［21］。眾多資料表明DFO有耳毒性作用，Kontzoglou等［22］給88例需定期輸血的β地貧患者規(guī)律使用DFO治療，2年后復(fù)查聽力（分別進(jìn)行純音測聽、言語測聽和聲導(dǎo)抗測試），發(fā)現(xiàn)24例患者具有雙側(cè)或單側(cè)感音神經(jīng)性聾，部分患者聽閾超過80 dB HL，當(dāng)減少用藥劑量或暫時(shí)停藥治療后，其中一半患者的聽力完全恢復(fù)，7例無改善，5例聽力損失加重；隨后再次對104例經(jīng)過DFO治療的地貧患者評估聽力，其中20.2%患者仍有不同程度的聽力損失［23］。Olivieri等［24］對89例地貧患者進(jìn)行DFO治療，其中25%有聽力損失；其他類似研究中，聽力損失發(fā)生率在3.8%～57%不等［3，19，25］。然而也有不少學(xué)者對此觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，認(rèn)為接受DFO治療的地貧患者中感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率與普通人群無差異，Ambrosetti［20］曾對57例地貧患者進(jìn)行聽力評估，發(fā)現(xiàn)聽損傷發(fā)生率與同齡正常受試者無明顯差別，均在15%～35%；Faramarzi等發(fā)現(xiàn)308例接受DFO治療的地貧患者中96.5%患者聽力正常，只有3.5%患者有感音神經(jīng)性聾；多數(shù)伴有聽力損失的地貧患者表現(xiàn)為高頻聽力損失（6 000 Hz以上）［26］。各項(xiàng)研究數(shù)值之差異考慮與聽力損失、耳毒性以及排除標(biāo)準(zhǔn)等條件不同有關(guān)。目前，對DFO治療是否引起地貧患者聽損傷及其機(jī)制尚不明確，而在觀察去鐵胺毒性的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過去鐵治療后，發(fā)生聽力損失的地貧患者，其血清鐵蛋白水平相對較低，兩者是否有關(guān)還尚未證實(shí)，有人認(rèn)為DFO耳毒性還可能與個體易感性有關(guān)［］。

地貧患者上述四種聽損傷因素并無嚴(yán)格區(qū)分，在某一節(jié)點(diǎn)上可以發(fā)生交叉，如：地貧患者因慢性缺氧繼發(fā)促紅細(xì)胞生成素代償性分泌增加，引起大量無效紅細(xì)胞產(chǎn)生，此時(shí)組織對鐵的攝取能力增強(qiáng)，而

高負(fù)荷鐵又可引起細(xì)胞DNA氧化損傷，誘導(dǎo)骨髓前體細(xì)胞凋亡，加重?zé)o效造血和組織缺氧，而無效造血又可以引起骨髓增生活躍。各因素相互作用相互影響，患者既可表現(xiàn)為傳導(dǎo)性聾，又可以表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聾或混合性聾；伴骨髓增生的地貧患者的聽損傷以傳導(dǎo)性聾為主，而因鐵過載、慢性缺氧、去鐵劑為主要原因的地貧患者，其聽損傷以感音神經(jīng)性聾為主。影響聽傳導(dǎo)路徑的不同環(huán)節(jié)可以造成患者不同類型的聽力損失，臨床上應(yīng)針對患者致病原因及機(jī)制采用不同的治療方案；因此，去除體內(nèi)高鐵負(fù)荷、改善耳蝸微循環(huán)等病因治療已成為地貧患者聽損傷治療的基本準(zhǔn)則，但去鐵劑也是地貧患者聽損傷的重要原因；盡管不少文獻(xiàn)報(bào)道［20，26］當(dāng)DFO用量＜50 mg／kg時(shí)不會引起耳毒性，然而不同患者體內(nèi)高血清鐵蛋白水平的差異，使部分患者用藥量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于此劑量，增加了聽損傷的風(fēng)險(xiǎn)。如何解決兩者間的矛盾，將成為今后研究的主要方向之一。臨床上對地貧患者應(yīng)定期進(jìn)行聽力檢查，既可對伴有聽損傷的患者盡早進(jìn)行診斷、干預(yù)，避免發(fā)生不可逆性聽損傷，也可為調(diào)整去鐵劑用量提供客觀指標(biāo)。

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（2014-06-19收稿）

（本文編輯 雷培香）

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1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（南寧 530021）

陳平（Email：cping110@163.com）

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