黨靜霞，靳嬌婷，胡芳芳，賈 蕊

（西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，陜西西安 710061）

肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種選擇性侵犯神經(jīng)系統(tǒng)上運動神經(jīng)元（upper motor neuron，UMN）和下運動神經(jīng)元（lower motor neuron，LMN）的致命性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。臨床表現(xiàn)為逐漸加重的延髓或肢體肌肉無力、萎縮，最終影響呼吸肌導致呼吸衰竭而死亡。本病絕大多數(shù)為散發(fā)性。由于其發(fā)病模式和疾病不同階段的癥狀組合不同，導致其臨床表現(xiàn)多樣性，并且起病后疾病進展速度及進展模式也有所不同。通常本病平均存活時間為3～5年，但有10%的患者生存時間超過5年，有5%的患者甚至達到10年［1］。盡管患者的臨床表現(xiàn)和病情進展存在較大的個體差異，但本病無一例外均呈現(xiàn)進行性加重。由于本病目前尚無有效治愈方法，因此，當確診后了解首發(fā)起病部位與起病后疾病進展順序和進展速度之間的關系及影響因素，對于臨床新藥研發(fā)、評估患者預后及使患者及家屬對確診后的生活有一個合理的安排，將提供指導。因此，我們前瞻性設計了此項研究，對158例散發(fā)性ALS患者，通過患者自己描述，詳細記錄患者的首發(fā)起病部位，又通過對患者及家屬的隨訪，詳細了解患者起病后疾病的進展情況，以期尋找首發(fā)起病部位與起病后疾病進展率及疾病進展模式之間的關系及其影響因素。

1 資料與方法

1．1 患者納入條件 共納入了2009年1月～2014年8月在西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科門診或住院部確診，并且資料完整的散發(fā)性ALS患者158人。所有患者的診斷是由我科ALS?？漆t(yī)生確定，均符合修正后EI Escorial診斷標準［2］。上、下運動神經(jīng)元損害體征判斷按照以下要求：肢體下運動神經(jīng)元損害的體征包括肌肉萎縮、無力、肌束震顫及腱反射消失。肢體上運動神經(jīng)元損害的體征包括肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進、髕或踝陣攣陽性、病理征陽性。延髓損害的下運動神經(jīng)元體征包括舌肌萎縮、纖顫、軟腭活動及咽反射消失；延髓損害的上運動神經(jīng)元體征包括下頜反射亢進及病理征陽性。

1．2 患者信息采集 對所有確診患者除收集患者的一般資料外，還包括首發(fā)起病部位及時間，次發(fā)起病部位及時間，病程進展到其他體區(qū)的順序及時間。所有患者均能夠較為準確說出首發(fā)起病部位。首發(fā)起病部位和起病后疾病進展順序是按照患者及家人的描述，將臨床上首先被累及的體區(qū)按照延髓、頸髓和腰髓出現(xiàn)相應的癥狀和體征來確定，如果確診時僅有一個體區(qū)受累，則需要對患者每半年進行1次隨訪，直至出現(xiàn)第二個體區(qū)受累的癥狀，以確定患者起病后疾病進展的順序。隨訪的形式主要為電話隨訪，部分患者為親自來訪。起病部位處上、下運動神經(jīng)元損害體征根據(jù)對患者進行神經(jīng)系統(tǒng)查體確定。

對所有納入患者都按照國際統(tǒng)一的ALSFRS-r量表進行疾病功能狀態(tài)評分，總分為48分，分值越高，神經(jīng)功能損害越輕，分值越低，神經(jīng)功能損害越重。疾病進展率＝（基線評分-隨訪時評分）／隨訪間期（月）。當疾病進展率＞1．0，為快速進展型，當疾病進展率≤1．0，為進展較慢型。本研究調查內容經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有接受此項研究的患者均簽署了知情同意書。

1．3 首發(fā)起病部位分型 首發(fā)癥狀表現(xiàn)為言語不清，飲水嗆咳，舌僵硬及舌肌萎縮者為延髓型；首發(fā)癥狀表現(xiàn)為上肢無力及萎縮者為頸髓型；首發(fā)癥狀表現(xiàn)為下肢無力及萎縮者為腰髓型。

1．4 進展類型 按照患者臨床上從首發(fā)起病部位擴展到身體其他體區(qū)進展的順序，具體分型內容見表1。

表1 進展類型定義Tab．1 Definition of spreading patterns

1．5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS V20分析檢測數(shù)據(jù)。各組間計量資料以均值±標準差（±s）表示，對各組間關系采用交叉表及卡方檢驗進行分析，當交叉表數(shù)據(jù)符合標準檢驗條件時，采用Person卡方檢驗值，當交叉表數(shù)據(jù)不符合標準檢驗條件時，采用Fisher精確概率法檢驗值，P＜0．05為組間差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2．1 一般結果 共158人，其中男92例（58．2%），女66例（41．8%），男女之比1．39∶1。從發(fā)病到確診的時間為（15．1±12．7）（3～74）月。平均起病年齡為（52．87±10．21）（30～79）歲。年齡小于40歲19例（12%），介于40～60歲之間105例（66．5%），大于60歲34例（21．5%）。首發(fā)起病部位局限在延髓及單側上或下肢者共149例，占94．3%，其中，延髓起病者26例（16．5%）；頸髓起病者94例（59．5%），腰髓起病者38例（24．1%）。

2．2 起病部位與性別、側別及年齡之間的關系 對起病部位與性別、側別、年齡分組進行交叉表分析及卡方檢驗，發(fā)現(xiàn)起病部位與性別、側別之間無關（P分別為0．288和0．498），起病部位和年齡分組有關（Fisher精確檢驗，P＝0．027，表2）。其中，在各年齡組中，頸髓起病者都是最多；而在40歲以下患者中，延髓起病較少；在60歲以上患者中，腰髓起病者較少。

表2 起病部位和年齡分組間的關系Tab．2 Relationship between disease-onset regions and age groups ［n（%）］

2．3 起病部位處上、下運動神經(jīng)元損害體征情況對所有患者進行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)僅有1例患者首發(fā)起病肢體表現(xiàn)為上運動神經(jīng)元損害體征，其余157例（99．36%）首發(fā)起病部位都具有下運動神經(jīng)元損害體征表現(xiàn)，其中僅有單純下運動神經(jīng)元損害體征者68例（43．3%），合并上運動神經(jīng)元損害體征者為89例（56．3%）。對首發(fā)起病部位處上、下運動神經(jīng)元損害體征與起病部位進行交叉表分析及卡方檢驗，發(fā)現(xiàn)首發(fā)起病部位處上、下運動神經(jīng)元損害體征與起病部位有關（P＝0．000）；延髓起病者多表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元損害體征（65．4%）；頸髓起病者多以一側上肢單純下運動神經(jīng)元損害（47．9%）或合并上運動神經(jīng)元損害（52．1%）體征為主；而腰髓起病者主要以一側下肢上、下運動神經(jīng)元混合損害體征為主（83．8%，表3）。

2．4 進展類型 在158例患者中，有7例患者在截至隨訪結束時尚未出現(xiàn)第二個部位損害的癥狀，因此，僅對151例患者的進展類型進行分析。其中延髓起病者26例，其進展類型分別為：垂直型進展到頸髓即嘴端-尾端21例（80．8%），孤立型3例（11．5%），非連續(xù)進展到腰髓2例（7．6%）。肢體起病者125例，對進展類型和首發(fā)起病部位進行交叉表分析和卡方檢驗，發(fā)現(xiàn)進展類型和首發(fā)起病部位有關（Fisher精確檢驗，P＝0．040，表4）。頸髓起病者以循環(huán)型、水平型和垂直型進展較多見；而腰髓起病者以循環(huán)型進展較多見。

表4 肢體起病和進展類型之間的關系Tab．4 Relationship between limb onset and spreading patterns ［n（%）］

2．5 進展率與起病部位、年齡及進展類型之間關系對進展率和起病部位、進展類型及起病年齡分組進行交叉表分析和卡方檢驗，發(fā)現(xiàn)進展率和起病部位及進展類型之間不相關（Fisher精確概率檢驗，P值分別為0．593和0．091），進展率和起病年齡分組相關（P＝0．011，表5）。其中60歲以下起病者進展較慢，60歲以上起病者進展較快。

表5 進展率和起病年齡之間的關系Tab．5 Relationship between rate of progression and age groups ［n（%）］

3 討 論

有關ALS運動系統(tǒng)真正起始發(fā)生變性的部位至今仍不清楚。CHARCOT首次描述ALS患者的脊髓前角細胞即下運動神經(jīng)元損害是繼發(fā)于脊髓側索變性所致，并由此認為ALS首發(fā)起病部位應該在上運動神經(jīng)元即大腦皮層運動區(qū)。EISEN等［3］也提出ALS是原發(fā)于大腦皮層運動區(qū)損害，并進而順行性進展而損害脊髓前角細胞。CHOU和NORRIS［4］又提出了逆行性損害的假說，認為首先損害脊髓前角，然后逆行向上損害大腦皮層。近來又有學者提出ALS首發(fā)部位可能在外周，包括肌肉和神經(jīng)肌肉接頭［5］。雖然學者們對ALS首發(fā)起病部位爭議很大，但研究公認其首發(fā)病變部位是局限在運動系統(tǒng)的某個部位，并且起病部位是隨機的［6-7］。本研究也證實了這一點，158例患者中首發(fā)起病部位局限在延髓或單側上或下肢者共149例，占94．3%。其中，頸髓起病者最多，為94例，腰髓起病者38例，延髓起病者最少，為26例。本研究結果顯示其首發(fā)起病部位與性別無關，表明性別并不影響ALS的首發(fā)起病部位。首發(fā)起病部位與側別之間也無明顯關系，表明首發(fā)起病部位對側別沒有明顯的傾向性。同時，本研究通過對首發(fā)起病部位和起病年齡分組之間的關系進行分析，發(fā)現(xiàn)在各年齡組中，頸髓起病者都是最多；而在40歲以下患者中，延髓起病較少；在60歲以上患者中，腰髓起病者較少。雖然我們尚無法解釋上述現(xiàn)象，但首發(fā)部位的局限性提示ALS早期運動神經(jīng)元的變性是從脊髓或大腦皮層運動軸的某個局部開始的，肢體起病多于延髓起病及首發(fā)起病部位在起病年齡上的差異可能是多因素相互作用導致某些部位在某個年齡段的易感性和抵抗性所致。

國外研究認為，雖然絕大多數(shù)ALS患者首發(fā)起病部位是局限的，但由于上、下運動神經(jīng)元在其各自神經(jīng)解剖學通路上變性損害的程度可能不一樣，因此，首發(fā)部位在不同體區(qū)損害，表現(xiàn)出來的上、下運動神經(jīng)元損傷的體征差異卻很大［8］。有以下運動神經(jīng)元損害為主的ALS，有以上運動神經(jīng)元損害為主的，還有以延髓損害為主的，有極少一部分ALS患者是以呼吸肌麻痹為首發(fā)癥狀的。本研究通過對起病部位處上、下運動神經(jīng)元損害分布情況分析，發(fā)現(xiàn)在首發(fā)體區(qū)起病時，幾乎所有患者均以下運動神經(jīng)元損害癥狀起病，僅有1例患者發(fā)病時表現(xiàn)為一側下肢僵硬，直到2月后才出現(xiàn)肌肉無力和萎縮。而且首發(fā)部位處上、下運動神經(jīng)元損害的體征也不一樣。其中，延髓起病者以下運動神經(jīng)元損害體征居多；腰髓起病者單純出現(xiàn)下運動神經(jīng)元損害體征很少，主要表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元損害體征同時存在。國外的研究［9-10］也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。這提示早期支配延髓區(qū)的下運動神經(jīng)元及支配下肢的大腦皮層運動區(qū)的上運動神經(jīng)元可能極容易發(fā)生變性，導致以延髓損害起病者，早期上運動神經(jīng)元損害的體征很難發(fā)現(xiàn)，而以一側下肢即腰髓起病者，早期上運動神經(jīng)元損害的體征可能較為突出。由于ALS患者首發(fā)癥狀是由患者第一個感知的，并且早期病灶局限，存在的相互干擾因素較少，因此，患者的主訴及對首發(fā)部位體區(qū)上、下運動神經(jīng)元損害的體征檢查對診斷早期ALS具有重要的臨床意義。

影響ALS病程進展的因素可能很多，包括起病部位、年齡及進展類型等。多數(shù)研究認為其進展具有一定的方向性，而非無規(guī)律性。EISEN等［11-12］對一組患者的運動缺失癥狀進行了橫向研究，發(fā)現(xiàn)在疾病早期，上、下運動神經(jīng)元損害是相互關聯(lián)的，起于同一體區(qū)，但之后的進展方式不同，上和下運動神經(jīng)元的進展是沿著各自的解剖學通路進展的，但他們不能解釋其他的傳播類型，其進展模式的準確發(fā)病機制也不清楚。RAVITS［13-14］認為起始運動神經(jīng)元的變性是在脊髓軸的某個準確部位，然后沿著神經(jīng)軸的三維方向向上、下及向對側進展，其擴展是有方向性的，它和運動神經(jīng)元池的走向、首發(fā)病灶與鄰近節(jié)段的距離、局部節(jié)段運動神經(jīng)元的易感性等有關。SONJA等［10］研究發(fā)現(xiàn)ALS進展首先是沿著相鄰的體區(qū)發(fā)展，然后再影響身體其他部位。本研究結果顯示，ALS患者延髓起病者以嘴端-尾端垂直型即向下發(fā)展到頸髓者較多，而跨區(qū)域非連續(xù)進展到腰髓的很少；頸髓起病者以循環(huán)型、水平型和垂直型進展較多；而腰髓起病者以循環(huán)型進展較多；各型進展中以非連續(xù)型進展最少見。可以看出，ALS起病后疾病進展的方向是不一樣的，有水平向進展，也有從尾端到嘴端或嘴端到尾端進展，還有沿著脊髓軸循環(huán)進展，不同的進展方向導致其臨床表型的多樣性。但不管進展方向如何，其進展多數(shù)是沿著相鄰體區(qū)發(fā)展的，而跨體區(qū)的非連續(xù)型進展很少見，這也從另一個側面反映出ALS發(fā)病的不同分子機制及病理過程的復雜性。本研究同時也發(fā)現(xiàn)進展率和起病部位及進展類型之間無明顯相關。但進展率和起病年齡之間有關，60歲以下起病者的進展相對較慢，60歲以上起病者的進展較快。即發(fā)病年齡可能是ALS預后的一個重要影響因素，但究竟是年齡本身還是年齡外的其他因素導致，還需要進行更深入的研究。

［1］TURNER MR，PARTON MJ，SHAW CE，et al．Prolonged survival in motor neuron disease：a descriptive study of the Kings’database 1990—2002［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74（7）：995-997．

［2］BROOKS BR，MILLER RG，SWASH M，et al．El Escorial revisited：revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis［J］．Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord，2000，1（5）：293-299．

［3］EISEN A，KIM S，PANT B．Amyotrophic lateral sclerosis（ALS）：aphylogenetic disease of the corticomotorneuron？［J］．Muscle Nerve，1992，15（2）：219-224．

［4］CHOU SM，NORRIS FH．Amyotrophic lateral sclerosis：lower motor neuron disease spreading to upper motor neurons［J］．Muscle Nerve，1993，16（8）：864-869．

［5］FISHER LR，CULVER DG，TENNANT P，et al．Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy：evidence in mice and man［J］．Exp Neurol，2004，185（2）：232-240．

［6］RAVITS J，PAUL P，JORG C．Focality of upper and lower moor neuron degeneration at the clinical onset of ALS［J］．Neurology，2007，68（19）：1571-1575．

［7］GORDON PH．Amyotrophic Lateral Sclerosis：An update for 2013 Clinical Features，Pathophysiology， Management and Therapeutic Trials［J］．Aging Dis，2013，4（5）：295-310．

［8］GARGIULO-MONACHELLI GM，JANOTA F，BETTINI M，et al．Regional spread pattern predicts survival in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis［J］．Eur J Neurol，2012，19（6）：834-841．

［9］ZOCCOLELLA S，BEGHI E，PALAGANO G，et al．Signs and symptoms at diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis：apopulation-based study in southern Italy［J］．Eur J Neurol，2006，13（7）：789-792．

［10］SONJA K，KATJA K，MARION F，et al．Onset and spreading patterns of upper and lower motor neuron symptoms in amyotrophic lateral sclerosis［J］．Muscle Nerve，2011，43（10）：636-642．

［11］EISEN A，WEBER M．The motor cortex and amyotrophic lateral sclerosis［J］．Muscle Nerve，2001，24（4）：564-573．

［12］EISEN A．Amyotrophic lateral sclerosis-evolutionary and other perspectives［J］．Muscle Nerve，2009，40（2）：297-304．

［13］RAVITS J，LAURIE P，F(xiàn)AN Y，et al．Implications of ALS focality：rostral-caudal distribution of lower motor neuron loss postmortem［J］．Neurology，2007，68（19）：1576-1582．

［14］RAVITS J，ABERT R，SPADA LA．ALS motor phenotype heterogeneity，focality and spread［J］．Neurology，2009，73（10）：805-811．