基 鵬，馮 沅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

感染性心內(nèi)膜炎與腦栓塞

基 鵬，馮 沅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

感染性心內(nèi)膜炎由多種病原微生物引起， 20%～40%的患者可同時(shí)合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中又以腦栓塞發(fā)生率居多，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。其診斷和治療均需多科合作，多數(shù)病例需要接受心臟外科手術(shù)。本文就感染性心內(nèi)膜炎合并腦栓塞的發(fā)病機(jī)理、診斷、治療及近年來的研究進(jìn)展作一回顧。

感染性心內(nèi)膜炎；腦栓塞；贅生物

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)是由細(xì)菌、真菌和其他病原微生物循血行途徑引起心內(nèi)膜、心瓣膜或鄰近大動(dòng)脈內(nèi)膜感染并伴贅生物形成的一組疾病，其年發(fā)病為3～9例/10萬人次[1]。自從1967年開始使用抗生素治療后，病死率有所下降。根據(jù)病情和病程，可分為急性IE和亞急性IE。根據(jù)感染的部位及是否存在心內(nèi)異物，被分為以下4種類型：左心天然瓣膜IE、左心人工瓣膜IE、右心IE和植入裝置相關(guān)IE(包括起搏器或除顫器電線來源，可伴或不伴瓣膜累及)。

20%～40%的IE患者可同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括：缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、顱內(nèi)出血、細(xì)菌性動(dòng)脈瘤、腦膜炎、腦膿腫以及中毒性腦病[1]，其中腦栓塞占神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的50%～80%[2]。心源性贅生物遷移引起的栓塞事件是IE常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為13%～50%[3-4]，而絕大多數(shù)栓塞事件會累及大腦，引起腦栓塞，尤其在贅生物長度>10 mm以及金黃色葡萄球菌感染時(shí)容易發(fā)生，顯著影響患者預(yù)后，增加患者死亡率。IE腦栓塞的總體死亡率約20%，較單純IE患者高2倍。此類患者的腦栓塞60%發(fā)生于起病后1周內(nèi)[5]，70%發(fā)生于起病后15 d內(nèi)[6]。

1 病因和發(fā)病機(jī)理

1.1 流行病學(xué) IE的病原微生物類型近些年來已發(fā)生了明顯的改變，葡萄球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧球菌、腸球菌等所致的IE呈增加趨勢。其中，金黃色葡萄球菌是近年來發(fā)病率增長最快的致病菌，尤其在靜脈毒癮者、人工瓣膜IE、慢性血液透析、糖尿病、心內(nèi)裝置等患者中。

IE的流行病學(xué)譜也在逐漸發(fā)生改變，風(fēng)濕性心臟疾病相關(guān)IE發(fā)病率呈下降趨勢，人工瓣膜或潛在二尖瓣脫垂相關(guān)IE的發(fā)病率逐漸增加，右心系統(tǒng)IE、兒童IE以及IE合并腦栓塞發(fā)病率亦有所增加。

1.2 發(fā)病機(jī)理 正常的瓣膜內(nèi)皮對進(jìn)入血液循環(huán)中的致病微生物有抵抗能力，可被防御機(jī)理所清除。然而，心血管器質(zhì)性病變導(dǎo)致的血流紊亂、電極或心內(nèi)植入裝置、炎癥等因素均可誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，內(nèi)層膠原暴露，血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞和纖維蛋白聚集，從而為病原微生物的傾入創(chuàng)造條件。反復(fù)發(fā)生的菌血癥可使機(jī)體循環(huán)中產(chǎn)生抗體，如凝集素，使病原體在損傷部位黏附而與上述各種成分一起形成贅生物。

贅生物破裂時(shí)，碎片脫落導(dǎo)致栓塞，細(xì)菌釋放入血產(chǎn)生菌血癥和轉(zhuǎn)移性播種病灶。栓塞可發(fā)生于所有動(dòng)脈，包括大腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、肺部動(dòng)脈、脾臟的動(dòng)脈、小腸的動(dòng)脈及遠(yuǎn)端肢體的動(dòng)脈。當(dāng)整個(gè)贅生物或碎片脫落至大腦循環(huán)，阻塞局部腦血管，則形成腦栓塞，70%～90%的顱內(nèi)栓塞事件位于大腦中動(dòng)脈區(qū)域[7]。IE合并腦栓塞時(shí)，絕大多數(shù)病變位于左心系統(tǒng)。但當(dāng)存在心內(nèi)分流(如卵圓孔未閉、房間隔缺損、室間隔缺損、功能單心室、其他復(fù)雜先天性心臟病)時(shí)，三尖瓣或肺動(dòng)脈瓣上等右心系統(tǒng)的贅生物也可脫落至左心系統(tǒng)，從而引發(fā)腦栓塞，稱之為反常栓塞，其發(fā)生率約18%，在兒童患者中更為多見[8]。

2 診 斷

2.1 臨床表現(xiàn) IE合并腦栓塞的臨床表現(xiàn)多樣且多變，常涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，缺乏特異性。可能表現(xiàn)為一次急性進(jìn)展迅速的感染，也可以表現(xiàn)為伴隨低熱和非特異性癥狀的亞急性感染。90%的患者可表現(xiàn)發(fā)熱，伴隨寒戰(zhàn)、乏力、多汗、肌肉酸痛、納差、體質(zhì)量減輕等全身癥狀。隨著病情進(jìn)展瓣膜損害逐漸加重，可能出現(xiàn)心功能不全、心律失常等心臟受累表現(xiàn)。腦栓塞可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。此外，此類患者尚可出現(xiàn)全身性栓塞的臨床表現(xiàn)，諸如脾栓塞引起左上腹疼痛，腎栓塞引起季肋部和腹部疼痛及血尿，血管損害引起皮膚黏膜瘀點(diǎn)瘀斑、Janeway結(jié)節(jié)、Osler結(jié)節(jié)、彌散性腎小球腎炎等免疫反應(yīng)的表現(xiàn)。老年人或免疫抑制患者臨床表現(xiàn)常不典型，對于此類患者診斷IE時(shí)需格外警覺。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 微生物學(xué)檢查 血培養(yǎng)是診斷IE最重要的實(shí)驗(yàn)方法，用于明確病原菌及藥物敏感試驗(yàn)，為抗生素的應(yīng)用提供依據(jù)。切除的瓣膜組織或栓子碎片的病理檢查是IE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。近來有學(xué)者提出可以通過電子顯微鏡、尿液的免疫學(xué)分析、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)等分子生物學(xué)技術(shù)檢出致病微生物，但其有效性尚需未來進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.2 超聲心動(dòng)圖 所有懷疑IE的患者均須立即行超聲心動(dòng)圖檢查，對于明確感染的形態(tài)學(xué)，指導(dǎo)制定治療方案，預(yù)測系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均具有重要的意義。超聲心動(dòng)圖診斷IE的主要標(biāo)準(zhǔn)為：贅生物、膿腫和人工瓣膜破裂。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(trans thoracic echocardiography，TTE)診斷IE的敏感性為40%～63%；而經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(trans esophageal echocardiography，TEE)的敏感性則為90%～100%，可顯示較小的贅生物，尤其適用于TTE未能檢出的可疑患者、人工瓣膜心內(nèi)膜炎以及肺動(dòng)脈瓣受累的患者。值得注意的是，當(dāng)IE感染心內(nèi)裝置、贅生物<2 mm、贅生物還未形成(或已經(jīng)脫落栓塞)及無贅生物時(shí)，超聲心動(dòng)圖診斷IE時(shí)容易出現(xiàn)漏診。因此，在初始檢查結(jié)果陰性的病例中，如7～10 d后臨床仍高度懷疑IE時(shí)應(yīng)復(fù)查TTE或TEE，金黃色葡萄球菌感染病例則應(yīng)更高頻率重復(fù)檢查。對于初始檢查結(jié)果陽性的病例，應(yīng)繼續(xù)隨訪超聲心動(dòng)圖，以監(jiān)測并發(fā)癥和治療效果。近些年來，三維超聲心動(dòng)圖也開始應(yīng)用于對IE患者的檢查，其有效性和適用范圍尚須進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.3 其他影像學(xué)檢查 胸部X線檢查可發(fā)現(xiàn)急性IE合并膿毒性肺栓塞所致的多發(fā)性片狀浸潤性肺炎，而其他成像系統(tǒng)(CT、MRI)對于評估IE相關(guān)瓣膜異常，尤其是瓣周膿腫和假性動(dòng)脈瘤具有較超聲心動(dòng)圖更高的優(yōu)勢。針對頭顱的影像學(xué)檢查對發(fā)現(xiàn)IE神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有非常重要的價(jià)值。IE患者中神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查陰性的“啞性”腦栓塞發(fā)生率高達(dá)30%[9]，甚至有報(bào)道稱，聯(lián)合增強(qiáng)CT及MRI檢出IE患者“啞性”神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥可達(dá)80%。因此對于急性期IE患者，全面系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查和影像學(xué)檢查必不可少。由于頭顱MRI對于小的顱內(nèi)栓塞灶及出血灶具有更強(qiáng)的敏感性，且無須注射造影劑，避免了輻射，對于早期發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變，明確病變性質(zhì)、部位、數(shù)量、程度可能更具優(yōu)勢，因此推薦在IE患者中積極使用。

2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)IE的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前多采用改良杜克標(biāo)準(zhǔn)來診斷IE?？傊?，超聲心動(dòng)圖及血培養(yǎng)是診斷IE的基石。

3 預(yù)測腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)

腦栓塞是IE的常見并發(fā)癥，顯著影響患者預(yù)后，并且對治療方案的確定、手術(shù)時(shí)機(jī)的確定意義重大，因此需要早期識別，嚴(yán)密監(jiān)測。IE發(fā)生腦栓塞的危險(xiǎn)因素包括贅生物大小(左心10～15 mm，右心20 mm)及移動(dòng)性、金黃色葡萄球菌感染、贅生物累及二尖瓣(尤其是二尖瓣前瓣)以及高CRP水平(>29 mg/L)[4]。值得一提的是，腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)隨著強(qiáng)有力的抗生素治療迅速降低，由第1周時(shí)的4.8例/1 000住院天數(shù)迅速下降至1.71例/1 000住院天數(shù)[10]。

4 治 療

IE是一個(gè)復(fù)雜的全身性疾病，診斷和治療均需多科協(xié)作。涉及專業(yè)領(lǐng)域包括：心內(nèi)科、心外科、心臟超聲科、感染科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、重癥醫(yī)學(xué)科、放射科、病理科等。

4.1 一般治療 對于發(fā)生栓塞的高危患者應(yīng)當(dāng)快速識別，并立即轉(zhuǎn)往ICU進(jìn)行治療，包括：(1)氣管插管及氣道控制，避免發(fā)生吸入性肺炎；(2)控制血壓[慢性高血壓患者目標(biāo)血壓≤180/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，非高血壓患者目標(biāo)血壓≤160/85 mmHg]；(3)血糖控制(隨機(jī)血糖≤10 mmol/L)。

4.2 抗生素治療 IE患者最重要的治療無疑是早期使用抗生素，其使用原則包括早用藥、足劑量、長療程、選用殺菌劑、監(jiān)測血清殺菌藥物滴度以及聯(lián)合用藥，并根據(jù)血培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的結(jié)果選用敏感抗生素。人工瓣膜IE的療程(至少6周)需比天然瓣膜IE(2～6周)持續(xù)時(shí)間長。真菌性IE通常難以治愈，應(yīng)在藥物治療7～10 d后作病灶清除和瓣膜置換術(shù)，術(shù)后持續(xù)抗真菌治療6～8周。

4.3 外科手術(shù)治療 腦栓塞IE患者近60%需要接受心臟外科手術(shù)[11]。手術(shù)可清除藥物難以治愈的病原體感染病灶，為抗生素的選擇提供直接依據(jù)；切除受到感染以及嚴(yán)重受損的心瓣膜，恢復(fù)心瓣膜功能，重建血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，消除栓塞來源，減少和防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生；還可顯著改善預(yù)后，降低病死率。即便如此，早期手術(shù)預(yù)防栓塞事件的作用仍有爭議。不少學(xué)者認(rèn)為，早期心臟外科手術(shù)會使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀再加重，主要危險(xiǎn)因素為肝素抗凝造成腦出血、術(shù)中低灌注造成缺血加重、機(jī)械瓣置換術(shù)后抗凝造成出血等，并且可能造成術(shù)后感染復(fù)發(fā)。因此，如何將栓塞風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)本身風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行平衡，是此類患者手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的主要難點(diǎn)。結(jié)合ESC2009指南，筆者認(rèn)為，腦栓塞IE患者的心臟外科手術(shù)時(shí)機(jī)須個(gè)體化評估：(1)出血性腦栓塞須等待4周以上行外科手術(shù)；(2)大面積缺血性腦栓塞等待2周以上行手術(shù)；(3)小面積缺血性腦栓塞、“啞性”腦栓塞及短暫性腦缺血發(fā)作患者應(yīng)早期(1周內(nèi))手術(shù)；(4)栓子直徑>1 cm伴栓塞史，栓子直徑>1 cm伴其他早期手術(shù)指征(心衰、肺栓塞、持續(xù)肺水腫、心源性休克、感染無法控制、膿腫)，栓子直徑>1.5 cm時(shí)應(yīng)立即行急診手術(shù)(24 h內(nèi))，且與抗生素治療的持續(xù)時(shí)間無關(guān)[12]。腦栓塞IE患者瓣膜術(shù)后的總體死亡率約10%～20%，Glasgow評分較低的患者和人工機(jī)械瓣膜IE患者術(shù)后死亡率更高[13-14]。近年來有學(xué)者提出，下一步應(yīng)針對患者神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)(如栓塞灶面積)等信息進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，可能對個(gè)體化制定治療方案提供幫助。

4.4 溶栓及抗凝治療 美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)指南推薦，腦栓塞患者一旦出現(xiàn)癥狀應(yīng)在4.5 h內(nèi)積極靜脈溶栓，而對于IE合并腦栓塞患者的溶栓治療一直存在爭議。研究表明IE腦栓塞患者溶栓后致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加15%，因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IE急性期不應(yīng)積極溶栓[15-16]。近些年也有學(xué)者提出，顱內(nèi)血管造影指導(dǎo)血管內(nèi)溶栓可能更為安全有效，但其臨床應(yīng)用尚處于摸索階段。

抗凝治療是IE患者的另外一項(xiàng)難題，研究證實(shí)抗凝治療是引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，金黃色葡萄球菌人工瓣膜IE患者口服抗凝藥物治療增加腦出血死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且不能減少腦栓塞事件發(fā)生率。如有使用華法林的明確指征(如已置換機(jī)械瓣膜)，應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測凝血時(shí)間的情況下小心抗凝。此外AHA指南還提出，金黃色葡萄球菌感染的機(jī)械瓣膜IE患者，如果出現(xiàn)顱內(nèi)栓塞表現(xiàn)，至少應(yīng)在起病2周內(nèi)中斷抗凝。對于IE合并腦栓塞患者的抗凝時(shí)機(jī)和指征，仍需要大規(guī)模臨床研究加以證實(shí)。

抗血小板藥物在IE患者中的使用尚缺乏足夠的證據(jù)。有研究報(bào)道，使用阿司匹林325 mg/d，連續(xù)使用4周，并不能顯著降低栓塞事件發(fā)生率。但也有學(xué)者稱，既往常規(guī)使用阿司匹林的患者，罹患IE后，癥狀性栓塞事件的發(fā)生率有所降低。筆者認(rèn)為，IE合并腦栓塞是否需要抗血小板治療尚待進(jìn)一步研究證實(shí)，但患者若無出血傾向，又具備抗血小板治療的指征時(shí)，無須刻意停用阿司匹林。

4.5 其他并發(fā)癥治療 50%的IE患者可發(fā)生腎衰竭，必要時(shí)行血液透析。心律失?；颊呖勺们榻o予抗心律失常藥物。

5 預(yù) 后

腦栓塞是IE患者外科術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其圍術(shù)期病死率高達(dá)16%～25%，合并腦膜炎、顱內(nèi)出血及腦膿腫患者死亡率顯著升高[14]。IE腦栓塞患者中40%出現(xiàn)中度神經(jīng)功能障礙，30%出現(xiàn)重度神經(jīng)功能障礙。經(jīng)治療后，70%患者神經(jīng)功能可完全恢復(fù)，青少年較老年人神經(jīng)功能恢復(fù)佳，而大腦中動(dòng)脈受累者中只有近一半可完全恢復(fù)[14]。治愈的患者中，早期(<3月)復(fù)發(fā)率約2.3%，晚期復(fù)發(fā)率約7%，二者均導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期死亡率增加，而靜脈毒癮患者及術(shù)前免疫抑制劑使用史是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。因此，臨床醫(yī)師對高?；颊叩倪h(yuǎn)期隨訪顯得格外重要。

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馮沅，fynotebook@hotmail.com

R542.4+1 <[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A class="emphasis_bold">[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.029[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.029

A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.029

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150918.1750.026.html

2015-02-03)