郭 鵬 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

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Molecular Cell：SPOP通過促進ERG蛋白泛素化和降解抑制前列腺癌進展

郭 鵬 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

前列腺癌；腫瘤抑制；SPOP突變；ERG基因；TMPRSS2-ERG重排

已知有65%的前列腺癌存在SPOP突變或TMPRSS2-ERG重排，雖然這兩個事件相互排斥，但人們還不清楚二者在功能上是否相關(guān)。來自中國長海醫(yī)院和美國Mayo中心的團隊、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員，分別獨立發(fā)現(xiàn)相似的研究成果：SPOP通過促進ERG癌蛋白泛素化和降解抑制了前列腺癌進展，為前列腺癌治療提供了新的重要靶點。兩篇論文最近在線發(fā)表在Molecular Cell (AN J, REN S, MURPHY SJ，et al. Molecular Cell 59, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.07.25; GAN W, DAI X, LUNARDI A, et al. Molecular Cell 59, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.07.26)雜志上。

ERG基因與前列腺癌高度相關(guān)，因為它經(jīng)常與雄激素應(yīng)答基因TMPRSS2的啟動子發(fā)生基因重排，在大約50%的前列腺癌中表達(dá)增加。很多證據(jù)表明ERG是前列腺癌中的關(guān)鍵癌蛋白，但目前對該蛋白的翻譯后修飾尚不清楚。

SPOP是一種結(jié)構(gòu)已被鑒定的E3泛素連接酶，在其N-端包含與底物結(jié)合的MATH結(jié)構(gòu)域，目前已發(fā)現(xiàn)多種重要蛋白是SPOP的泛素化底物。SPOP基因也與腫瘤密切相關(guān)，多項全基因組測序或外顯子測序研究都發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中有6%～15%的SPOP基因發(fā)生突變。值得注意的是，目前為止發(fā)現(xiàn)的突變都在與底物結(jié)合的MATH結(jié)構(gòu)域的進化保守基團，功能分析表明這些突變導(dǎo)致功能失活，表明SPOP在前列腺癌中是抑癌基因。

研究者發(fā)現(xiàn)ERG是SPOP-CUL3-RBX1 E3泛素連接酶復(fù)合物的底物，ERG蛋白N-端的42ASSSS46是被SPOP識別的降解決定子(degron)基序，SPOP通過與ERG蛋白該區(qū)域結(jié)合促進ERG在前列腺癌細(xì)胞中的泛素化與蛋白酶體降解，而且SPOP還能在未發(fā)生TMPRSS2-ERG融合的細(xì)胞中使內(nèi)源ERG保持很低的表達(dá)水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)SPOP敲低后ERG及其靶基因的表達(dá)增加，ERG是SPOP失活后細(xì)胞侵襲能力和增殖增加的主要功能介導(dǎo)分子。

另一方面，目前發(fā)現(xiàn)的前列腺癌SPOP突變都發(fā)生在MATH結(jié)構(gòu)域，不能與ERG結(jié)合并使其降解、抑制其靶基因活性。而前列腺癌中大多數(shù)TMPRSS2-ERG融合基因涉及TMPRSS2外元1和ERG外元4或5，產(chǎn)生的融合蛋白因N-端缺失，沒有42ASSSS46基序而不能被SPOP識別，從而導(dǎo)致TMPRSS2-ERG融合對SPOP介導(dǎo)蛋白降解的抵抗。作者還在臨床樣本中對這一結(jié)論進行驗證，發(fā)現(xiàn)表達(dá)T1-E1/T1-E2型融合基因的前列腺癌中，ERG蛋白為野生型，表達(dá)量很低；而其他表達(dá)T1/T2-E5等降解抵抗型融合基因的樣品中，其ERG蛋白則高水平表達(dá)。

雖然以前的研究表明啟動子區(qū)包裹和雄激素驅(qū)動的高水平ERG mRNA表達(dá)是前列腺癌中ERG蛋白表達(dá)上調(diào)的主要原因，但這些研究者的發(fā)現(xiàn)揭示融合蛋白中降解決定子(degron)的破壞和對SPOP介導(dǎo)的蛋白酶體降解的抵抗也是導(dǎo)致ERG蛋白水平升高的潛在機制?？紤]到SPOP突變或大多數(shù)ERG融合蛋白都足以上調(diào)ERG蛋白，這兩項研究表明，克服短ERG對泛素降解的抵抗，有望治療表達(dá)突變SPOP或短ERG的前列腺癌。

點評：SPOP突變與TMPRSS2-ERG重排是前列腺癌中最常見的兩種遺傳改變。這兩項研究從分子機制上揭示二者之間的緊密關(guān)聯(lián)，也進一步提示ERG分子在促進前列腺癌進展過程中可能發(fā)揮非常重要作用，為治療攜帶這兩種遺傳突變的前列腺癌提供新的治療靶點和治療思路。

R737.25

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.018