郭 鵬 介評(píng)

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana－Farber癌癥研究所的研究人員在前列腺癌發(fā)生機(jī)制上取得關(guān)鍵性進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)前列腺癌不通過重寫正常的DNA編碼，而是通過對(duì)細(xì)胞中調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵因子進(jìn)行重編程驅(qū)動(dòng)了細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。這些成果最近發(fā)表在Nature Genetics（POMERANTZ MM，LI F，TAKEDA DY，et al．The androgen receptor cistrome is extensively reprogrammed in human prostate tumorigenesis．Nature Genetics，2015，47（11）：1346－1351．doi：10．1038／ng．3419）上。

究竟什么因素驅(qū)動(dòng)了正常前列腺細(xì)胞癌變過程中一系列關(guān)鍵事件的發(fā)生一直困擾著很多科學(xué)家，而這項(xiàng)研究在深入理解這一問題上取得了重要進(jìn)展。在該研究中，研究人員對(duì)一些患者的正常前列腺細(xì)胞和已癌變的前列腺癌細(xì)胞（其中6組可以配對(duì)）進(jìn)行了對(duì)比，通過ChIP－seq方法檢測(cè)雄激素受體的順式組（cistrome，即轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的全基因組圖譜），發(fā)現(xiàn)細(xì)胞重新編程的證據(jù)。它被稱為“表觀遺傳學(xué)”，因?yàn)樗刂浦蛉绾芜\(yùn)轉(zhuǎn)，但不會(huì)使它們的DNA編碼發(fā)生永久性改變。本研究表明，在前列腺癌形成過程中，雄激素受體調(diào)控基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)程序從根本上發(fā)生了改變。

領(lǐng)導(dǎo)本項(xiàng)研究的FREEDMAN博士表示：“雄激素通路是前列腺癌的中樞通路，它控制著一切從癌癥的發(fā)展到其進(jìn)程和治療?！鼻傲邢侔┗颊咄ǔ?huì)服用藥物來防止睪酮激活雄激素受體。雄激素受體是一種轉(zhuǎn)錄因子，即結(jié)合在基因啟動(dòng)子區(qū)域特定DNA序列的一種蛋白質(zhì)，以控制DNA信息如何快速轉(zhuǎn)化為RNA。重要的轉(zhuǎn)錄因子可通過結(jié)合DNA調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞起作用的基因的活性水平并建立細(xì)胞的類型特征。雄激素受體就像一組密匙，適用于數(shù)以千計(jì)把特定的鎖（結(jié)合位點(diǎn)，位于每個(gè)前列腺細(xì)胞的DNA上）。

當(dāng)研究人員檢測(cè)了幾例患者前列腺癌細(xì)胞的雄激素受體結(jié)合DNA時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，比起在正常細(xì)胞，該受體正在結(jié)合一組不同的位點(diǎn)，就好像一把密匙轉(zhuǎn)而打開其他不同的鎖。Dana－Farber泌尿生殖癌癥中心的POMERANTZ醫(yī)生表示：“我們觀察到，比起自己正常細(xì)胞的模式，一個(gè)人腫瘤的結(jié)合模式更像另一個(gè)人腫瘤中的結(jié)合模式。”雄激素受體被重編程后，以一種促進(jìn)前列腺細(xì)胞異常生長(zhǎng)和擴(kuò)散的方式激活或抑制基因表達(dá)。

他們還發(fā)現(xiàn)，其他兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子——FOXA1和HOXB13，對(duì)于驅(qū)動(dòng)雄激素受體的重編程至關(guān)重要。FOXA1和HOXB13在腫瘤組織中共結(jié)合在重編程的雄激素受體結(jié)合位點(diǎn)，并且分子生物學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)三者位于同一蛋白復(fù)合物中；將這兩種轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入永生化的前列腺上皮細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中雄激素受體重編程，從而轉(zhuǎn)化為類似前列腺癌細(xì)胞，在功能上進(jìn)一步驗(yàn)證了它們?cè)谥鼐幊讨械年P(guān)鍵作用。

作者表示：“在腫瘤發(fā)生過程中，雄激素受體結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生明顯的再分配，是前列腺癌中尚未發(fā)現(xiàn)的、最經(jīng)常發(fā)生的表觀遺傳學(xué)或遺傳學(xué)改變?！?/p>

因?yàn)楸碛^遺傳學(xué)重編程可能使用藥物等逆轉(zhuǎn)，作者們認(rèn)為在未來可以使用針對(duì)表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)的藥物來預(yù)防或治療前列腺癌。FREEDMAN博士說：“我們還觀察到，當(dāng)從正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞時(shí)，還產(chǎn)生了一種新的表觀遺傳學(xué)程序。也許會(huì)有一種方法來阻止這種模式的出現(xiàn)，或者我們可以把它轉(zhuǎn)換回正常細(xì)胞中執(zhí)行的程序。”

點(diǎn)評(píng)：本研究發(fā)現(xiàn)雄激素受體通過“重編程”而不是基因突變等方式改變靶基因表達(dá)，并且這種“重編程”功能強(qiáng)大，能導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表明它是前列腺癌發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，可解釋為什么前列腺癌中雄激素受體突變率低；另一方面，本研究提示阻斷雄激素受體表觀遺傳學(xué)“重編程”可能是預(yù)防與治療前列腺癌的有效方法。