郭 超，尚文斌

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210000)

2型糖尿病患者內(nèi)臟型肥胖與胰島素抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展

郭 超，尚文斌

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210000)

2型糖尿?。粌?nèi)臟型肥胖；胰島素抵抗；相關(guān)性

糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其中有90%～95% 是2型糖尿病，2型糖尿病屬于后天獲得性糖尿病，與先天性糖尿病有根本差異[1]。2型糖尿病多發(fā)生于中年人，表現(xiàn)為血糖急劇升高，且多飲、多食、多尿、消瘦。發(fā)病機(jī)制一是胰島素抵抗(表現(xiàn)為胰島素利用率降低),二是胰島素分泌不足[2]，最終造成血糖調(diào)節(jié)異常。糖尿病若得不到有效治療，逐漸發(fā)展惡化，最終導(dǎo)致腎衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康[3]。很多患者對(duì)該病認(rèn)知較為模糊，一旦確診，患者容易產(chǎn)生恐慌、緊張等不良情緒。因此，全面、正確地認(rèn)識(shí)2型糖尿病知識(shí)對(duì)早期診斷及治療具有重要意義。臨床上體質(zhì)量指數(shù)和血清脂聯(lián)素水平常作為2型糖尿病重要的評(píng)估指標(biāo)，尤其是血清脂聯(lián)素。近年來，有資料顯示2型糖尿病患者內(nèi)臟型肥胖與胰島素抵抗存在一定的相關(guān)性[4]?，F(xiàn)將2型糖尿病患者內(nèi)臟型肥胖與胰島素抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展情況綜述如下，旨在為2型糖尿病的臨床治療提供一定參考。

1 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

目前研究認(rèn)為，胰島素抵抗和胰島素分泌不足是2 型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗是指機(jī)體胰島素產(chǎn)生量正常，但是外周組織對(duì)胰島素的生物利用度降低，因此體內(nèi)胰島素相對(duì)缺乏[5-6]。研究顯示，剛開始2型糖尿病患者胰島素分泌量一般處于正常水平或稍高于正常水平，但是由于機(jī)體對(duì)胰島素的敏感程度逐漸降低，對(duì)胰島素反應(yīng)逐漸不明顯，從而誘發(fā)患者機(jī)體內(nèi)胰島素處于相對(duì)缺乏的狀態(tài)[7]。王曉麗等[8]根據(jù)患者的體質(zhì)量指數(shù)將糖耐量異常(IGT)患者分為肥胖組、超重組、體質(zhì)量正常組，另選糖耐量正常者作為對(duì)照。結(jié)果肥胖組胰島素敏感指數(shù)明顯低于其他組，胰島素抵抗指數(shù)明顯高于其他組，肥胖IGT患者存在明顯的內(nèi)臟脂肪蓄積，推測(cè)肥胖IGT患者進(jìn)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)更大。

2 評(píng)定2型糖尿病患者內(nèi)臟型肥胖指標(biāo)

2.1 血清脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是近年來新發(fā)現(xiàn)的胰島素增敏激素，其相對(duì)分子量為30kD。脂聯(lián)素一方面可以增加組織脂肪氧化，另一方面可以減少肝臟內(nèi)三酰甘油沉積并能夠促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的抑制肝糖輸出。其主要作用機(jī)制是通過降低餐后脂肪酸、三酰甘油水平和肝臟內(nèi)含量等來增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[9-11]。脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，其能改善胰島素分泌，對(duì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化以及保護(hù)血管內(nèi)皮功能方面具有明顯的有益作用，它能明顯降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子水平，同時(shí)使內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的相互作用受到抑制，提高患者機(jī)體免疫力[12]。脂聯(lián)素還具有一定抗炎作用，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞排泄膽固醇，防止大量脂肪在血管內(nèi)壁堆積，有效降低患者內(nèi)臟型肥胖的發(fā)生率[13]。此外脂聯(lián)素具有促進(jìn)誘導(dǎo)平滑肌增殖，抑制平滑肌細(xì)胞鈣化，保護(hù)機(jī)體正常生理功能的作用[14-15]。魏穎麗等[16]通過對(duì)100例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，肥胖糖尿病患者的血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常組，這表明脂聯(lián)素能夠增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。還有研究顯示，血清脂聯(lián)素水平與人體內(nèi)臟型肥胖存在一定程度上的聯(lián)系，患者的血清脂聯(lián)素水平越低，機(jī)體內(nèi)臟型肥胖的發(fā)生概率就越高[17]。

2.2 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)BMI是體質(zhì)量(kg)與身高(m)平方的比值，根據(jù)BMI可以初步評(píng)定患者內(nèi)臟肥胖程度。人體BMI正常值為18.5～23.9kg/m2，BMI24.0～27.9kg/m2可以初步評(píng)定超重，BMI≥28kg/m2時(shí)可以初步評(píng)定肥胖[18]。有研究顯示，糖耐量異常肥胖組、超重組BMI指數(shù)高于糖耐量異常體質(zhì)量正常組和糖耐量正常組；肥胖糖耐量異?；颊叽嬖谳^為明顯的內(nèi)臟脂肪蓄積、脂代謝紊亂、胰島素敏感性降低及胰島素抵抗糖耐量異常等癥狀[19]，證實(shí)肥胖組胰島素水平明顯高于糖耐量異常體質(zhì)量正常組，糖耐量異常肥胖組胰島素敏感指數(shù)明顯低于糖耐量異常正常組，而其胰島素抵抗指數(shù)明顯高于糖耐量正常組。曾竹青等[20]指出BMI可以作為臨床評(píng)估2型糖尿病肥胖型患者胰島素抵抗程度的有效指標(biāo)，以此來評(píng)定糖尿病的嚴(yán)重程度。

2.3 其他指標(biāo) 2型糖尿病患者內(nèi)臟肥胖的主要指標(biāo)還有瘦素、抵抗素、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、生長激素釋放肽和肥胖基因等。

3 2型糖尿病患者內(nèi)臟型肥胖與胰島素抵抗的相關(guān)性

3.1 血清脂聯(lián)素與胰島素抵抗的相關(guān)性研究 血清脂聯(lián)素是一種用于評(píng)定患者內(nèi)臟肥胖程度的重要指標(biāo)，二者呈負(fù)相關(guān)性，即患者血清脂聯(lián)素水平越低，則患者內(nèi)臟肥胖程度越高[21]。2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗程度呈正相關(guān)，患者血清脂聯(lián)素水平越低，其胰島素抵抗程度就越低。Weyer等[22]研究發(fā)現(xiàn),血漿脂聯(lián)素水平在正常人、糖耐量減低及2 型糖尿病患者間有顯著差別，與胰島素抵抗和高胰島素血癥呈負(fù)相關(guān)，而與胰島素刺激的糖利用呈正相關(guān) 。

3.2BMI與胰島素抵抗的相關(guān)性研究 張艷紅等[23]選擇內(nèi)臟肥胖患者作為試驗(yàn)組，同時(shí)選取非內(nèi)臟型肥胖患者作為對(duì)照組，結(jié)果表明2型糖尿病患者BMI與胰島素抵抗之間存在一定的相關(guān)性，患者肥胖程度越明顯，其胰島素抵抗越強(qiáng)，預(yù)后效果也就越差。由此可見，對(duì)于2型糖尿病患者來說，控制體質(zhì)量具有十分重要的意義，這對(duì)于疾病的控制和恢復(fù)都有較好的指導(dǎo)價(jià)值。

3.3 瘦素與胰島素抵抗的相關(guān)性研究 瘦素是一條含有167個(gè)氨基酸, 由ob基因產(chǎn)生并由脂肪細(xì)胞分泌的一種相對(duì)分子質(zhì)量為16 000的前激素蛋白質(zhì), 它在分泌入血的過程中去除N端由21個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽, 最終形成含有146個(gè)氨基酸的物質(zhì), 它具有親水性,以單體形式存在于血漿中, 與肥胖密切相關(guān)。Fischer等[24]報(bào)道2型糖尿病患者血清瘦素濃度與胰島素抵抗相關(guān)。Mc-Neely等報(bào)道[25]糖尿病患者血清瘦素含量增高。瘦素對(duì)脂肪的分解作用本身就已造成了胰島素抵抗, 體外細(xì)胞學(xué)研究表明高濃度瘦素幾乎完全抑制了胰島素對(duì)脂肪細(xì)胞的作用, 瘦素去除后數(shù)小時(shí), 脂肪細(xì)胞又重新獲得了對(duì)胰島素的敏感性[26]。

3.4 血清抵抗素與胰島素抵抗的相關(guān)性研究 抵抗素是一種最近才發(fā)現(xiàn)的脂肪組織分泌的新激素[27]。ΔI30/ΔG30(以O(shè)GTT開始30minRI和GLU變化的比值) 是常用估價(jià)β細(xì)胞胰島素分泌功能的指標(biāo)，受胰島素抵抗的影響較小，是2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。章建梁等[28]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清抵抗素濃度和血糖水平呈顯著正相關(guān),與胰島素敏感指數(shù)(ISI)和ΔI30/ΔG30呈顯著負(fù)相關(guān),提示血清抵抗素能損壞或抑制細(xì)胞胰島素的分泌功能,這可能是升高血糖的另一機(jī)制。

3.5IL-6與胰島素抵抗的相關(guān)性研究IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，主要通過其特異性受體(IL-6R)參與免疫與炎癥反應(yīng)，從內(nèi)臟脂肪組織分泌出來的IL-6進(jìn)入門脈循環(huán)系統(tǒng)，參與腹型肥胖相關(guān)的全身代謝紊亂過程。此外，IL-6能增加脂肪細(xì)胞的降解，使游離脂肪酸(FFA)釋放增加，F(xiàn)FA能使胰島素的分泌及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受到影響?？崭笷FA的升高是肥胖患者體內(nèi)脂代謝紊亂的重要特征之一，隨著“糖尿病是糖脂病”學(xué)說的提出，血清FFA在糖尿病發(fā)病和胰島素抵抗中的作用備受關(guān)注，可間接誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過治療的肥胖患者體內(nèi)IL-6較前濃度下降，這與減輕體質(zhì)量和胰島素抵抗改善相一致[30]。

3.6 肥胖基因(FTO)與胰島素抵抗的相關(guān)性研究FTO基因位于第16號(hào)染色體長臂12區(qū)，含9個(gè)外顯子，基因長度為410.50kb。FTO基因多態(tài)性與肥胖存在密切聯(lián)系，兩者可通過BMI及胰島素抵抗的相關(guān)性來實(shí)現(xiàn)。Li等[31]研究該基因的rs9939609位點(diǎn)突變與我國成年人肥胖和新確診的2型糖尿病之間具有顯著的相關(guān)性也證實(shí)了這點(diǎn)。有關(guān)FTO基因變異影響體質(zhì)量增加的機(jī)制，可能與食物攝入增加、胰島素抵抗有關(guān)。由于該基因在大腦中尤其下丘腦中表達(dá)最豐富，而下丘腦正是調(diào)節(jié)攝食的神經(jīng)中樞，因此FTO很可能通過下丘腦攝食中樞而發(fā)揮作用。Hotta等[32]研究顯示，該基因rs8050136位點(diǎn)可能通過改變機(jī)體整體代謝而影響糖脂代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗而引起2型糖尿病發(fā)病。

3.7 生長激素釋放肽與胰島素抵抗的相關(guān)性研究 生長激素釋放肽是生長激素促分泌物質(zhì)受體(GHS-R) 的內(nèi)源性配體，與肥胖關(guān)系密切，它們是中樞能量平衡信息輸入系統(tǒng)的2個(gè)互補(bǔ)因素，它們的升高或降低直接關(guān)系到能量平衡，對(duì)能量平衡的調(diào)節(jié)、胰島素的分泌更為重要，它們與胰島素敏感性相關(guān)，是胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wierup等[33]證實(shí)在人的胰島β細(xì)胞有生長激素釋放肽的表達(dá)。生長激素釋放肽對(duì)在高糖環(huán)境中(16～25mmol/L)培養(yǎng)的鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素呈現(xiàn)劑量依賴性的抑制作用，在葡萄糖濃度較低的情況下不表現(xiàn)這種效應(yīng)[34]。

4 結(jié) 語

對(duì)于2 型糖尿病的發(fā)生，胰島素抵抗相關(guān)性評(píng)價(jià)不應(yīng)局限于2 型糖尿病相關(guān)指標(biāo)，還應(yīng)關(guān)注其他相關(guān)的指標(biāo)，如BMI、膽汁酸等。通過對(duì)內(nèi)臟肥胖的相關(guān)指標(biāo)的研究，可以看出這些指標(biāo)對(duì)2型糖尿病的評(píng)估及早期治療具有重要的臨床意義。隨著對(duì)這些指標(biāo)與肥胖2型糖尿病發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)系的進(jìn)一步深入研究，相信在不遠(yuǎn)的將來可為該病的臨床治療提供療效更加可靠的手段。

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尚文斌，E-mail：wbshang@hotmail.com

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2014-12-14