林濤 陳竹 袁德超 綜述 馮剛 審校

（川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院組織工程與干細(xì)胞研究所，四川 南充637000）

體育運(yùn)動的開展和世界人口的老齡化，關(guān)節(jié)軟骨損傷在青年人和中老年人中都較普遍，發(fā)病率逐漸增高［1］。由于關(guān)節(jié)軟骨具有復(fù)雜的生物學(xué)特性和高度的耐用性，自然退變或創(chuàng)傷引起的缺損都可能導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能上不可逆的損害，因此關(guān)節(jié)軟骨損傷后的修復(fù)治療是臨床上急需解決的問題［2］。本文就其關(guān)節(jié)軟骨缺損的治療方式，主要包括保守治療、傳統(tǒng)的手術(shù)治療和新興的生物治療等研究應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 保守治療

研究表明，當(dāng)軟骨全層缺損直徑＜3mm時(shí)，可獲得全部或大部分修復(fù)［3，4］。因此，在關(guān)節(jié)軟骨損傷的早期，或者患者受條件限制無法進(jìn)行手術(shù)時(shí)，保守治療仍是一種較好的治療方法。保守治療包括口服非甾體抗炎藥緩解疼痛或營養(yǎng)軟骨藥物保護(hù)軟骨、減輕體重、改變活動方式、康復(fù)訓(xùn)練。其它還有關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃質(zhì)酸鈉、局部封閉、理療和支具保護(hù)?？偟膩碚f，保守治療能夠暫時(shí)緩解疼痛癥狀，但不能從根本上恢復(fù)軟骨的正常結(jié)構(gòu)和功能，因此不能阻止病程的發(fā)展［5］。

2 手術(shù)治療

當(dāng)保守治療無法緩解患者癥狀或損傷的關(guān)節(jié)軟骨引起功能障礙時(shí)，常需要采取手術(shù)治療的方法修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。目前，外科治療方法主要有關(guān)節(jié)清理術(shù)、微骨折、自體或異體骨軟骨移植等方法。這些方法雖然各有不同，但對于緩解損傷所帶來的疼痛癥狀、延緩關(guān)節(jié)退行性變和恢復(fù)一定關(guān)節(jié)功能具有重要作用。

2.1 關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)已成為治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的常用方法。研究表明，關(guān)節(jié)鏡有助于咬除磨損、撕裂的半月板，刨削病理性滑膜組織，修復(fù)破壞的軟骨面，磨除妨礙關(guān)節(jié)活動的骨刺，以及取出關(guān)節(jié)游離體。此外，在關(guān)節(jié)清理后，使用大量生理鹽水沖洗膝關(guān)節(jié)可有效清除各種致痛因子［6，7］。丁勇［8］等對采用該治療方法的125例患者進(jìn)行6～48個(gè)月（平均25個(gè)月）隨訪，優(yōu)良率可達(dá)78.2%。近年來，關(guān)節(jié)清理術(shù)也取得了一定的新的發(fā)展，如在清理的同時(shí)注射透明質(zhì)酸鈉進(jìn)行輔助治療或聯(lián)合髕周支持帶平衡術(shù)治療有嚴(yán)重并發(fā)癥的骨性關(guān)節(jié)炎等［9，10］。但關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)始終僅是對受損部位的清理，僅能減輕疼痛和改善功能，延緩關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)一步發(fā)展，該治療方法僅僅適用于骨性關(guān)節(jié)炎早期和中期。

2.2 微骨折技術(shù)作為一種最為簡單、有效的治療關(guān)節(jié)軟骨的方式目前已經(jīng)得到公認(rèn)。其技術(shù)原理主要是通過關(guān)節(jié)軟骨下鉆孔，刺激骨髓，可將骨髓干細(xì)胞募集到軟骨缺損處，刺激關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行修 復(fù)［11，12］。該技 術(shù)由 Steadman等［13］在前期 的軟骨鉆孔術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新改良。至今已經(jīng)使用超過20余年。Steadman等［14］對采用該種修復(fù)方法的患者，隨訪7－17年（平均11.3年）結(jié)果顯示總滿意度為80%。此種方法費(fèi)用低廉、易于操作，在嚴(yán)格手術(shù)適應(yīng)證的情況下往往能獲得滿意的臨床效果，目前已成為軟骨損傷的一線治療方法。

2.3 軟骨移植是近年出現(xiàn)的一種新興的治療骨性關(guān)節(jié)炎的手段。軟骨移植能夠?qū)⑼暾恼ｊP(guān)節(jié)軟骨移植于軟骨缺損處，提供完整的關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)和有活力的軟骨細(xì)胞，從而修復(fù)軟骨缺損，改善關(guān)節(jié)畸形，減輕關(guān)節(jié)軟骨的損害程度并緩解疼痛［15，16］。軟骨的移植可以選擇自體軟骨也可選擇同種異體軟骨。自體軟骨移植沒有免疫排斥反應(yīng)，成活率高，但是軟骨來源有限。目前，臨床上多采用“馬賽克”技術(shù)移植自體軟骨，可以有效增加移植軟骨的修復(fù)面積［17］。董啟榕［18］等自2000年10月～2002年10月.應(yīng)用自體鑲嵌式骨軟骨移植術(shù)治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷6例，術(shù)后最長隨訪24個(gè)月，證明術(shù)前疼痛、腫脹、交鎖均有明顯改善。1例行膝關(guān)節(jié)MRI顯示原軟骨缺損區(qū)軟骨表面平整，移植的骨軟骨柱位置良好。當(dāng)軟骨缺損深至軟骨下骨或者缺損面積較大時(shí)，患者自身無法提供足夠的自體軟骨時(shí)，則需要移植異體軟骨。

3 生物治療

關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的理想狀態(tài)是受損的軟骨能持續(xù)生成透明樣軟骨，新生組織與周圍組織融合，同時(shí)能夠符合關(guān)節(jié)軟骨的生物學(xué)和力學(xué)特性［19］。目前傳統(tǒng)的治療手段均無法滿足該要求。保守治療和關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)均只能緩解軟骨損傷的癥狀，無法延緩關(guān)節(jié)軟骨損傷的進(jìn)展；微骨折通過刺激骨髓，利用骨髓間充質(zhì)細(xì)胞對受損部位產(chǎn)生部分修復(fù)，但修復(fù)組織多為纖維樣軟骨；最有希望徹底修復(fù)受損軟骨的軟骨移植又常常受到軟骨來源的限制；因此，研究者嘗試?yán)靡恍┬屡d的技術(shù)修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，使關(guān)節(jié)軟骨達(dá)到較為理想的修復(fù)狀態(tài)。

3.1 基因治療 基因治療的基本原理是利用目的基因修飾相關(guān)細(xì)胞，使其表達(dá)某些具有治療作用的基因產(chǎn)物，促進(jìn)缺損處軟骨細(xì)胞的修復(fù)和增殖分化，并且可以在軟骨再生過程中持續(xù)、高效地分泌生長因子，完成修復(fù)過程。

3.1.1 目前，研究較多的目的基因主要包括轉(zhuǎn)化生長因子－β（Transforming growth factor－β，TGF－β）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）系列基因、胰島素樣生長因子（Insulin－like Growth Factor，IGF）、生長分化因 子－5（Growth differentiation factor－5，GDF－5）、轉(zhuǎn)錄因子 SOX9、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子SMADs等［20～22］。這些生長因子或者基因在體內(nèi)通過激活細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、抑制炎癥、防止骨贅形成，從而修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。Lee［23］等利用TGF－β基因轉(zhuǎn)染兔成纖維細(xì)胞，然后將經(jīng)基因修飾的成纖維細(xì)胞回植入膝關(guān)節(jié)軟骨缺損區(qū)，4～6周后發(fā)現(xiàn)新生的透明軟骨組織將軟骨缺損區(qū)域完全填充。Hidaka等［24］在體外用腺病毒載體介導(dǎo)BMP－7基因轉(zhuǎn)染軟骨細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅱ型膠原和糖胺多糖的含量增加，而且體外形成的軟骨組織也變厚。但這些因子或基因的半衰期較短，常需要長期用藥以維持具有治療效果的藥物濃度。但長期用藥，特別是非靶向性的用藥，對人體的副作用較大，容易對人體其他器官造成損害［25］。一種能夠靶向傳遞目的基因，并使目的基因能夠長期表達(dá)的基因轉(zhuǎn)染載體就顯得尤為重要。

3.1.2 基因轉(zhuǎn)染的載體一直是基因治療的研究熱點(diǎn)。目前，常見的基因轉(zhuǎn)染載體分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體主要包括腺病毒系列載體 （Adeno－associatedvirus，AAV）、慢病毒載體 （Lentiviral vector，LV）等，非病毒基因載體轉(zhuǎn)染包括顯微注射法、電穿孔法、微粒轟擊法（基因槍）、脂質(zhì)體法或使用未結(jié)合的裸DNA法等。近年來，研究者為了實(shí)現(xiàn)靶向、控緩釋傳遞基因目的，研究了一系列新的基因轉(zhuǎn)染載體，如聚陽離子載體、磁性納米顆粒等。溫小粵［26］等利用陽離子載體殼聚糖微球成功轉(zhuǎn)染人基因治療兔膝關(guān)節(jié)早期骨關(guān)節(jié)炎。經(jīng)過60d觀察，殼聚糖微球轉(zhuǎn)染 基因組的IL－1Ra與TGF－β的基因可持續(xù)表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組軟骨標(biāo)本從外觀、染色觀察，損傷程度輕于對照組。

3.1.3 一般來說軟骨細(xì)胞是基因治療最常見的靶細(xì)胞，但是由于間充質(zhì)干細(xì)胞也具有向軟骨細(xì)胞分化的潛能，當(dāng)損傷深及軟骨下骨時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞仍可以修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，因此在某些研究中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也可作為基因治療的靶細(xì)胞［27］。Gelse K［28］等利用間充質(zhì)干細(xì)胞為靶細(xì)胞，利用腺病毒轉(zhuǎn)染生長因子BMP－2和IGF－1，然后將轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞注射到受損的關(guān)節(jié)軟骨處，結(jié)果表明受損的關(guān)節(jié)軟骨得到了一定程度的修復(fù)?；蛑委熾m然能延緩軟骨損傷的進(jìn)一步發(fā)展，在一定程度上修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，但基因載體的安全性、目的基因在體內(nèi)表達(dá)的穩(wěn)定性、倫理學(xué)等問題限制了基因治療的進(jìn)一步應(yīng)用［29］。目前關(guān)于基因治療關(guān)節(jié)軟骨缺損的研究仍主要集中在動物試驗(yàn)，距臨床應(yīng)用仍有一段距離。

3.2 細(xì)胞治療 細(xì)胞治療是指通過向組織內(nèi)注射細(xì)胞，從而修復(fù)受損的組織。經(jīng)過多年的研究，細(xì)胞治療已逐漸走向臨床，包括腫瘤免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療等。在治療關(guān)節(jié)軟骨疾病方面主要用于骨性關(guān)節(jié)炎所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨損傷［30］。所用的細(xì)胞主要包括各種來源的干細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞。干細(xì)胞主要包括間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞等［31］，軟骨細(xì)胞則包括自體軟骨細(xì)胞和同種異體軟骨細(xì)胞。

自體軟骨細(xì)胞移植自1987年報(bào)道以來，至今已成功應(yīng)用于臨床20余年，是目前最成熟的修復(fù)軟骨損傷的細(xì)胞治療方法［32］。至今全球已開展了超過20萬例病人的軟骨細(xì)胞治療，效果明顯，有效率達(dá)70～85%，6～11年隨訪結(jié)果表明自體軟骨細(xì)胞移植的療效穩(wěn)定［33］。自體軟骨細(xì)胞移植法適用范圍較為廣泛，包括各種急性、磨損性創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)軟骨缺損、剝脫性骨軟骨炎引起的關(guān)節(jié)軟骨或者軟骨缺損接受過關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療癥狀無改善或復(fù)發(fā)者。干細(xì)胞移植法受到干細(xì)胞的來源、倫理學(xué)、成瘤性等諸多問題限制，目前仍主要集中在動物試驗(yàn)，臨床應(yīng)用報(bào)道較少。2008年，Christopher［34］曾報(bào)道利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)疾病的病例。經(jīng)過24周的治療后，可觀察到患者關(guān)節(jié)運(yùn)動情況明顯改善，軟骨和半月板顯著生長，改進(jìn)的目測類比VAS疼痛評分有所降低。

無論是干細(xì)胞還是軟骨細(xì)胞移植，存在的最主要的問題均是如何保持細(xì)胞懸液在損傷部位的有效濃度。目前研究者主要通過研究新的細(xì)胞傳遞方式，維持細(xì)胞濃度。陳加榮等［35］利用超順磁性氧化鐵顆粒標(biāo)記干細(xì)胞，利用磁力靶向?qū)⒏杉?xì)胞定位在關(guān)節(jié)腔內(nèi)；楊建華等［36］將干細(xì)胞與藻酸鹽凝膠介質(zhì)構(gòu)建成一個(gè)含有軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的凝膠三維空間體系，將復(fù)合體植入裸鼠皮下異位構(gòu)建組織工程軟骨。

3.3 組織工程軟骨 目前臨床上關(guān)節(jié)軟骨缺損已經(jīng)有多種多樣的治療方式，但均不能從根本上解決關(guān)節(jié)軟骨損傷，組織工程軟骨仍被視為最有希望從根本上解決關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法。

組織工程軟骨的基礎(chǔ)研究主要集中在種子細(xì)胞和生物支架兩個(gè)關(guān)鍵因素上。種子細(xì)胞包括各種來源的干細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。種子細(xì)胞經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)取得了巨大的突破，一些種子細(xì)胞已直接用于細(xì)胞治療。目前，種子細(xì)胞的研究重點(diǎn)在于如何促進(jìn)細(xì)胞在支架上的三維生長，如何維持細(xì)胞的表型，從而形成具有生物學(xué)功能的組織［37］。生物支架是近年來構(gòu)建組織工程軟骨的研究熱點(diǎn)之一。在傳統(tǒng)的天然生物支架材料和合成支架材料的基礎(chǔ)上，一些具有特殊功能的支架也逐漸進(jìn)入研究者的視野，如復(fù)合支架材料［38］、可注射的支架材料［39］、藥物定向釋放支架材料［40］、仿生納米支 架 材 料［41］等。這些支架材料具有特殊的理化性質(zhì)可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞的粘附分化，從而形成更符合生理狀態(tài)的組織工程軟骨。

近年來，國內(nèi)外不同學(xué)科專家在軟骨組織工程方面進(jìn)行了大量的研究，取得了巨大成就，國內(nèi)外均有組織工程軟骨進(jìn)入臨床研究階段。Fulco I［42］等利用組織工程軟骨為5位因腫瘤切除鼻翼小葉的患者修復(fù)了切除的鼻翼小葉。術(shù)后1年，患者的鼻翼皮膚敏感性，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和呼吸流量等各項(xiàng)指標(biāo)均符合預(yù)期。由曹誼林教授領(lǐng)導(dǎo)的組織工程國家工程研究中心在組織工程軟骨的研究方面取得了巨大的進(jìn)展。Liu Y［43］等利用組織工程軟骨成功修復(fù)了受損的豬關(guān)節(jié)軟骨和半月板。該實(shí)驗(yàn)室在在完成大動物研究基礎(chǔ)上，已著手準(zhǔn)備開展小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。相信在不久的將來，組織工程軟骨將有望大規(guī)模應(yīng)用于臨床，是一種極具希望從根本上修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療方法。

4 小結(jié)與展望

關(guān)節(jié)軟骨損傷后修復(fù)的理想狀態(tài)是新生的軟骨能較大程度的符合正常關(guān)節(jié)軟骨的生物學(xué)和力學(xué)性能。研究者和臨床工作者為了對受損的關(guān)節(jié)軟骨達(dá)到理想的修復(fù)狀態(tài)，針對關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)進(jìn)行深入的研究和探索，對傳統(tǒng)的治療手段不斷進(jìn)行改進(jìn)，一些新興的治療方法也逐漸應(yīng)用于臨床?；蛑委?、細(xì)胞治療和組織工程軟骨是目前較為常見的三項(xiàng)新興治療方式。相較于其他兩種技術(shù)，基因治療由于載體的安全性和基因表達(dá)的穩(wěn)定性等問題，目前仍局限于實(shí)驗(yàn)室研究階段；細(xì)胞治療經(jīng)過多年的研究，已逐漸應(yīng)用于臨床，特別是自體軟骨細(xì)胞移植治療的患者已上萬例，是一種極具希望的治療關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法；組織工程軟骨目前也有產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，可望在不久的將來逐漸應(yīng)用于臨床。

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