王 超 綜述，張 萍 審校

(北京積水潭醫(yī)院/北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院干部保健醫(yī)療科 100035)

·綜 述·

高血壓左心室肥厚形成機制的研究進展*

王 超 綜述，張 萍△審校

(北京積水潭醫(yī)院/北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院干部保健醫(yī)療科 100035)

高血壓；左心室肥厚；機制；進展；綜述；影響因素

高血壓左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)是機體對血液動力學(xué)負荷長期增加的一種適應(yīng)性反應(yīng)，表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑，其形成過程涉及諸多因素。作為高血壓病常見的靶器官損害，LVH是心律失常、心功能衰竭、腦卒中乃至猝死等一系列心腦血管事件的獨立危險因素[1-2]，深入研究其形成機制具有重要臨床意義。該方面研究為近年來國內(nèi)外心血管領(lǐng)域的研究熱點，并已取得一定進展，現(xiàn)綜述如下。

1 血流動力學(xué)因素

高血壓患者同時存在壓力負荷和容量負荷。心室肥厚過程涉及力學(xué)傳遞機制，包括：(1)膜牽引敏感的離子通道機制；(2)細胞變形傳導(dǎo)機制。壓力負荷引起細胞變形，作用于牽張受體，致胞內(nèi)信號分子發(fā)生變化，通過影響下游信號因子促使LVH發(fā)生。實驗研究發(fā)現(xiàn)壓力負荷引起血管緊張素(angiotensin，Ang)及血管緊張素酶信使RNA(mRNA)表達增加，進而通過其他因子觸發(fā)心肌肥厚。容量負荷增加使室壁與肌節(jié)應(yīng)力增高，心肌細胞內(nèi)串聯(lián)肌節(jié)增多，肌細胞變長，根據(jù)Frank-Starling定律，舒張期肌纖維長度增加將使收縮力增加，導(dǎo)致離心性肥厚。

1.1 血壓水平 LVH是高血壓最重要和最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率與血壓水平呈正相關(guān)，正常高值血壓也與LVH的發(fā)生相關(guān)[3]。正常成人LVH檢出率約2.5%～5.0%，而高血壓患者約為20.0%～30.0%，其中，輕中度高血壓患者合并LVH比例約為20.0%～39.0%，重度高血壓則高達50.0%～60.0%。Salako等[4]發(fā)現(xiàn)血壓控制差的人群其LVH檢出率明顯高于血壓控制良好者，Cuspidi等[5]大樣本量研究提示，控制血壓可減少LVH發(fā)生。Pierdomenico[6]薈萃分析也表明能否逆轉(zhuǎn)LVH主要取決于能否有效降壓并將長期維持血壓達標。最新研究發(fā)現(xiàn)，LVH是心臟舒張功能障礙的強有力預(yù)測指標，提示舒張壓水平與LVH密切相關(guān)[7]。因此，血壓仍是導(dǎo)致LVH的最直接因素，可由血壓水平大致評估發(fā)生LVH的危險性，并通過嚴控血壓防止甚至逆轉(zhuǎn)LVH。

1.2 脈壓差和血壓、心率的節(jié)律變化 除收縮壓外，脈壓升高是導(dǎo)致LVH的主要因素，LVH發(fā)生率隨脈壓增大而呈顯著增加趨勢[8]。Ozawa等[9]研究印證了血壓變異率與LVH的關(guān)系。夜間血壓、心率仍處較高水平，使后負荷壓力持續(xù)增加，促進LVH形成，同時血壓和心率節(jié)律的消失，反映出交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常，從而增加靶器官損害而影響預(yù)后[10]。彭峰等[11]對原發(fā)性高血壓患者的血壓和心率晝夜節(jié)律進行的研究結(jié)果表明：非勺型血壓和非勺型心率可使LVH發(fā)生風(fēng)險分別增加56%和32%。靜息心率同樣是心血管事件的預(yù)后指標，較嚴重的老年原發(fā)性LVH常導(dǎo)致較快的靜息心率，舒張期縮短使冠狀動脈舒張儲備下降，心肌肥厚和血流供應(yīng)失衡更加明顯，導(dǎo)致LVH。

1.3 中心動脈壓(CAP)和血管壁順應(yīng)性 CAP較外周血壓能更準確反映心臟負荷，且CAP水平升高時，收縮壓升高幅度較舒張壓大，脈壓增加進一步促進LVH。血管順應(yīng)性下降導(dǎo)致血管壁僵硬，已被新近研究證實是LVH發(fā)生的獨立危險因素[12]。

2 神經(jīng)和內(nèi)分泌因素

然而，部分高血壓患者血壓水平與LVH不呈正相關(guān)，一些患者的血壓長期控制滿意，LVH仍出現(xiàn)，未見逆轉(zhuǎn)，甚至表現(xiàn)進展。此外，部分患者在臨床診斷高血壓前已出現(xiàn)LVH。由此可知，血流動力學(xué)并非LVH的唯一致病因素，目前研究認為神經(jīng)內(nèi)分泌因素不僅影響壓力和容量負荷，其本身也參與了LVH的形成，從而在其發(fā)生、發(fā)展過程中起到更重要作用。

2.1 交感神經(jīng)-腎上腺素能系統(tǒng) 在高血壓的形成和維持過程中，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活動亢進極其重要。長期處于應(yīng)激狀態(tài)者，高血壓患病率明顯升高，約40%的原發(fā)性高血壓患者的循環(huán)兒茶酚胺水平升高，合并LVH者SNS活動較無LVH者顯著增加。研究證實，SNS可通過α和β腎上腺素受體調(diào)節(jié)高血壓引起的心肌肥厚和纖維化[13]。兒茶酚胺增多通過興奮相應(yīng)受體促進蛋白合成、增快心率，并改變腎臟-容量關(guān)系，心臟前后負荷增加，導(dǎo)致LVH。同時，SNS活性升高也導(dǎo)致炎癥因子入侵心臟，引發(fā)心肌纖維化，進一步加重心肌肥厚[13]。

2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 目前，RAAS的血壓調(diào)節(jié)作用已被公認，體內(nèi)存在的循環(huán)和局部兩種RAAS，均參與LVH形成過程。循環(huán)RAAS中Ang-Ⅱ?qū)VH形成影響最大，LVH患者Ang-Ⅱ明顯高于單純高血壓患者和正常人，它強力收縮小動脈、刺激醛固酮分泌而擴容、促進兒茶酚胺釋放，從而顯著升壓，但此種作用短暫。而局部組織中的Ang-Ⅱ則發(fā)揮長期效應(yīng)，通過結(jié)合其1型(AT1)受體誘導(dǎo)心肌肥大，敲除腎臟AT1受體后，腎外AT1受體不足以誘發(fā)高血壓或心肌肥厚，提示Ang-Ⅱ主要通過腎臟AT1受體起作用。與AT1受體的結(jié)合也可調(diào)控原癌基因和相關(guān)蛋白表達，使心肌細胞肥大、膠原增生。此外，Ang-Ⅱ可激活絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)家族、激發(fā)炎癥介質(zhì)而促進氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)而致心肌纖維重構(gòu)。目前動物實驗和臨床結(jié)果均提示Ang-Ⅱ?qū)VH的作用主要為壓力依賴性，因此，長期有效控制血壓仍是減少LVH的關(guān)鍵措施。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者醛固酮受體數(shù)目與左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)呈正相關(guān)，表明LVH形成可能與其受體數(shù)量上調(diào)有關(guān)[14]。醛固酮結(jié)合受體促進膠原合成與成纖維細胞增生、上調(diào)AT1受體、激活鈣調(diào)磷酸酶和炎癥介質(zhì)，進而導(dǎo)致心臟纖維重構(gòu)和LVH。

2.3 內(nèi)皮細胞功能 血管內(nèi)皮細胞(VEC)不僅是一種屏障結(jié)構(gòu)，而且具有調(diào)節(jié)血管舒縮、血流穩(wěn)定性和血管重構(gòu)等重要功能，VEC通過釋放不同舒縮血管物質(zhì)調(diào)節(jié)血管張力。血壓升高使血管壁剪切力和應(yīng)力增加，去甲腎上腺素和Ang-Ⅱ等血管活性物質(zhì)增多，均能明顯損傷內(nèi)皮及其功能。與高血壓患者相比，血壓正常者血流介導(dǎo)性(內(nèi)皮依賴性)血管擴張非常明顯，而合并LVH者與單純高血壓者相比，其內(nèi)皮依賴性更低，說明內(nèi)皮功能障礙可能是高血壓導(dǎo)致靶器官損害的重要因素。內(nèi)皮細胞內(nèi)含一氧化氮合成酶(NOS)，其合成的一氧化氮(NO)作為第二信號分子將三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)換成單磷酸鳥苷(GMP)，進而通過降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，松弛平滑肌、擴張血管。此外，NO亦有很強的抗生長、增殖功能。產(chǎn)NO物質(zhì)能抑制培養(yǎng)的血管平滑肌細胞的有絲分裂和增殖，以及蛋白和膠原的合成，并可阻斷Ang-Ⅱ介導(dǎo)的鼠心肌細胞的肥厚。同時，VEC產(chǎn)生的內(nèi)皮素(ET)在血管張力調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵性樞紐作用。ET-1可強力縮血管，增加外周阻力和心臟工作負荷；增強心肌和纖維細胞的有絲分裂，促進細胞內(nèi)鈣超載和C-fox、C-myc等原癌基因表達，促進DNA和蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致LVH。動物實驗證實,自發(fā)性高血壓大鼠的ET-1 mRNA水平顯著高于血壓正常大鼠。因此有理由相信，若能改善內(nèi)皮功能，糾正其功能紊亂，原發(fā)性高血壓和LVH很可能得到阻滯乃至逆轉(zhuǎn)。

2.4 細胞因子 細胞因子參與調(diào)控細胞的增殖、分化、生長和代謝。生理條件下，眾多細胞分子處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而高血壓等病理條件下，平衡則被打破，導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化。

2.4.1 生長因子 多種生長因子均在LVH的形成中發(fā)揮作用。目前，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)被認為是最有效、最普遍的促纖維生成、調(diào)節(jié)心肌肥厚的細胞因子[15]，壓力超負荷后，TGF-β的激活會促進基因和收縮蛋白表達、促進心肌肥厚和細胞外基質(zhì)合成及內(nèi)皮-間皮轉(zhuǎn)化，此外，TGF-β還調(diào)控成纖維細胞的表型轉(zhuǎn)化、刺激腎素釋放，引起Ang-Ⅱ生成增加[16]、激活A(yù)ng-Ⅱ下游通路、促進活性氧生成并與之相互作用，最終導(dǎo)致LVH[15]。高血壓患者血TGF-β水平較對照組顯著升高，合并LVH者更甚。此外，TGF-β誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)分泌的結(jié)締組織生長因子(CTGF)，其最顯著特征為在多個器官纖維化中過度表達，機械刺激、Ang-Ⅱ及腎上腺素等均可使體外培養(yǎng)的心肌細胞分泌CTGF，出現(xiàn)心肌肥厚。胰島素樣生長因子(IGF)屬于胰島素家族類多肽，具有細胞增殖調(diào)控功能。雖然目前關(guān)于血清IGF-1水平與LVH間聯(lián)系的研究尚存爭議，但體外試驗證實，IGF-1調(diào)控心肌細胞周期，促進有絲分裂，促進LVH發(fā)生，同時刺激血管緊張素原分泌，促進高血壓和LVH。此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)生長分化因子-15(GDF-15)基因敲除后，小鼠心臟體質(zhì)量比顯著增加，提示GDF-15具有抑制心肌肥厚的保護作用。而最近的臨床研究則表明：LVH患者GDF-15水平明顯高于單純高血壓患者[17]。

2.4.2 炎癥細胞因子 在高血壓狀態(tài)下，多種炎癥因子通過免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)共同參與LVH的發(fā)生發(fā)展過程，心肌營養(yǎng)素-1(CT-1)最受關(guān)注。高血壓時壓力負荷增加，刺激CT-1釋放，與受體結(jié)合后，通過JAK-STAT信號通路促進未成熟心肌細胞的存活與增殖，引起心肌細胞肥大[18]。CT-1還促進成纖維細胞生長和膠原合成，調(diào)控心室重塑。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，CT-1促進LVH發(fā)展，導(dǎo)致以左室病變?yōu)樘卣鞯男呐K疾病[19]，有資料顯示其血漿濃度在LVH患者中增高，與LVMI呈正相關(guān)，并隨LVH被抑制而下降[20]。因此，CT-1可預(yù)測LVH的發(fā)生風(fēng)險、病情進展和嚴重程度。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對壓力超負荷心臟是一重要的促纖維化介質(zhì)，新近研究表明，TNF-α可通過核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)和p38 MAPK途徑導(dǎo)致LVH及心力衰竭[21]。在介導(dǎo)纖維化的同時，TNF-α可增加成纖維細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達和活性，以誘導(dǎo)基質(zhì)降解。白細胞介素(IL)是一類重要的炎癥因子家族，其中既包括促炎性因子(如IL-1、6),也包括抗炎性因子(如IL-4、10)。各種IL共同作用，在心肌肥厚的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。除之前所述的CT-1外，較為重要的還有IL-18。IL-18屬親心性炎癥因子，動物實驗發(fā)現(xiàn)，IL-18可使心臟在非血流動力學(xué)應(yīng)激狀態(tài)下快速發(fā)生LVH，最新臨床研究也證實，IL-18與高血壓患者的血壓水平以及LVMI均呈正相關(guān)[22]。

3 氧化應(yīng)激與系統(tǒng)炎癥

大量生長因子和炎癥因子共同參與心肌肥厚過程，因此，LVH與炎性反應(yīng)息息相關(guān)。Ang-Ⅱ和CT-1等活性因子的增加，可使心肌細胞大量產(chǎn)生氧自由基引起氧化應(yīng)激。一項難治性高血壓患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)：高C反應(yīng)蛋白和微量清蛋白尿增高均與LVH獨立相關(guān)，說明系統(tǒng)炎癥與內(nèi)皮損傷均與LVH發(fā)生密切相關(guān)。

4 胰島素抵抗(IR)和糖耐量減低(IGT)

約半數(shù)高血壓患者存在IR現(xiàn)象，提示IR可能是高血壓的發(fā)病機制。早前研究發(fā)現(xiàn)，部分高胰島素血癥患者LVMI明顯增加，IR與LVH呈正相關(guān)。此外,最近研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并IGT者LVH發(fā)生率為24%，而單純高血壓組僅為7%，從而得出：IGT是LVH形成的影響因素之一[23]。

5 基因改變和遺傳突變因素

高血壓患者左室重量的增加具有一定的遺傳傾向性。Franmingham心臟研究認為遺傳因素可解釋一定比例的LVH的發(fā)生，已經(jīng)證實:GN63-825T、GNT-63等位基因與LVH顯著相關(guān)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因的多態(tài)性與血漿ACE水平顯著相關(guān)。辛穎等[24]的研究則論證了中國人群中內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因(NOS3)多態(tài)性與高血壓繼發(fā)LVH之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn),黑人LVH發(fā)生率相對白種人較高[25]。目前認為，線粒體基因某些特殊位點的突變可對線粒體功能產(chǎn)生影響，推測A8701和C8414突變可能影響高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程。

6 細胞凋亡

已有研究提示，心肌細胞凋亡可能參與心肌肥厚和纖維化過程。高血壓時心肌和內(nèi)皮、平滑肌細胞可出現(xiàn)異常凋亡，一些散在的選擇性心肌細胞凋亡釋放三磷酸腺苷，進一步刺激臨近細胞凋亡，引起惡性循環(huán)，凋亡心肌為膠原纖維取代，產(chǎn)生局灶性纖維化。動物實驗表明，由心臟后負荷增大引起的心肌肥厚與細胞凋亡相關(guān)，證實心肌細胞凋亡參與了LVH的早期形成過程。

7 細胞內(nèi)鈣超載

檢測發(fā)現(xiàn)，合并LVH的人和動物心臟，其鈉-鈣交換器、Ryanodine受體、三磷酸肌醇的表達均上調(diào)，鈣泵表達降低，從而形成細胞內(nèi)鈣超載。鈣超載是LVH的發(fā)生機制之一，為目前研究的熱點。有5種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了LVH形成過程：Ca2+-DAG-PKCs-MAPKs途徑，Ca2+-CaMK-MEF2途徑，Ca2+-CaN-NF-AT3途徑，Ca2+-肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)途徑，Ca2+進入細胞核與鈣離子結(jié)合蛋白結(jié)合。作為胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要信使，Ca2+與LVH進展密切相關(guān)，這在分子生物學(xué)方面為逆轉(zhuǎn)LVH提供了全新視角。動物實驗也表明，應(yīng)用鈣通道阻滯劑可顯著減少LVH。

8 基因轉(zhuǎn)錄激活和細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

無論是機械張力、神經(jīng)體液，還是細胞因子，都需通過信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。各種體內(nèi)外刺激發(fā)揮作用，最終是導(dǎo)致一種或幾種原癌基因(如c-fos、c-myc、c-jun、egr-1)和胚胎基因(如ANF、β-MHC、SKA)的激活和表達。其編碼產(chǎn)物多為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通過作用于次級基因，上調(diào)心肌肥厚相關(guān)蛋白的表達，并出現(xiàn)分子生物學(xué)特征變化。

9 小結(jié)與展望

總之，高血壓LVH形成機制十分復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、細胞內(nèi)外各種刺激因子。血流動力學(xué)改變在LVH發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，控制血壓可減輕乃至逆轉(zhuǎn)LVH。而越來越多的證據(jù)表明，在LVH形成過程中，局部神經(jīng)體液因素、細胞因子等的作用更為重要，它們通過一些列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控下游信號分子和細胞基因表達。機體的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)錯綜復(fù)雜，各刺激因子相互作用，共同促使LVH發(fā)生。目前對LVH形成機制的研究已深入到分子乃至分子遺傳學(xué)，對各影響因素之間聯(lián)系的探索日趨深入，應(yīng)結(jié)合臨床實際進一步深入研究，以便發(fā)現(xiàn)新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以及各途徑間的相互作用，揭示更多的分子遺傳機制，為臨床新治療靶點藥物的研制、未來的基因治療和早期干預(yù)奠定堅實的理論基礎(chǔ)，以期達到預(yù)防或延緩心力衰竭和猝死發(fā)生的最終目標。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.22.049

北京市保健科研課題項目(京09-07)。

王超(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管內(nèi)科研究?！?/p>

，E-mail:zhpfreefly@163.com。

R541.3

A

1671-8348(2015)22-3143-04

2015-02-12

2015-07-10)