李 霞，Vincent Lim綜述，董曉靜審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

嬰兒過敏性疾病早期預(yù)防的研究進(jìn)展

李 霞，Vincent Lim綜述，董曉靜審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

過敏反應(yīng)；嬰兒；低敏配方；綜合預(yù)防；綜述

1 發(fā)病原因

1.1 遺傳因素 遺傳學(xué)是變態(tài)反應(yīng)的基礎(chǔ)這一點(diǎn)已得到證實(shí)，嬰兒患過敏性疾病與雙親有無過敏史有很大關(guān)系，系致病的高危因素[5]。資料顯示，父母雙方都無過敏史的嬰兒患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)僅5%～15%，父母一方有過敏史風(fēng)險(xiǎn)為20%～40%，父母雙方均有過敏史風(fēng)險(xiǎn)則上升到50%～70%[6]。因此，父母雙方或一方有過敏史的高過敏風(fēng)險(xiǎn)嬰兒應(yīng)當(dāng)列為預(yù)防的重點(diǎn)對(duì)象。

1.2 環(huán)境因素 近年來專家研究表明，過敏性疾病的發(fā)病率居高不下很難用單一的遺傳因素來解釋，其是遺傳和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的結(jié)果，且環(huán)境因素所占比例越來越高。嬰兒期所接觸到的最主要的環(huán)境過敏原是食物，最常見的食物即為牛奶[7]，其次是雞蛋、豆類等高蛋白食物。牛奶中以酪蛋白為主的蛋白質(zhì)含量占3%～4%，正是這種異性蛋白質(zhì)極易引起嬰兒產(chǎn)生過敏反應(yīng)[8]。

1.3 內(nèi)源性因素 首先，新生兒各項(xiàng)免疫機(jī)制發(fā)育不成熟，主要是體內(nèi)T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群包括輔助T細(xì)胞1（Th1）和Th2細(xì)胞功能較弱，Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)導(dǎo)致機(jī)體Th1/ Th2免疫應(yīng)答處于非平衡狀態(tài)，受到外界刺激（如某些食物抗原）后使Th2細(xì)胞不斷激活B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)抗體導(dǎo)致嬰兒過敏[9]。其次，新生兒腸道黏膜屏障還未完全建立，腸壁通透性較高、結(jié)構(gòu)松弛，大分子蛋白質(zhì)極易通過而致敏。

2 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

Th屬于機(jī)體內(nèi)一類重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，促進(jìn)其他T細(xì)胞分化、成熟的同時(shí)，也能協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)抗體。人體內(nèi)Th細(xì)胞主要分為Th1和Th2細(xì)胞2種亞群，Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4，誘導(dǎo)B細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體而介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞也可同時(shí)作用于嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞直接介導(dǎo)過敏反應(yīng)[10]。目前普遍認(rèn)為，過敏性疾病的發(fā)生是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)Th2細(xì)胞反應(yīng)過強(qiáng)而Th1細(xì)胞反應(yīng)相對(duì)受抑制，使Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡所致[11]。

3 早期預(yù)防

3.1 母乳喂養(yǎng) 目前在嬰兒期避免接觸過敏原是預(yù)防過敏的基本措施，最簡單有效的措施即為母乳喂養(yǎng)。WHO等權(quán)威機(jī)構(gòu)已將母乳喂養(yǎng)作為首要的推薦措施。研究證實(shí)，長期母乳喂養(yǎng)的嬰兒食物過敏、濕疹及成年后哮喘等的發(fā)病率均顯著低于人工喂養(yǎng)的嬰兒，所以推薦母乳喂養(yǎng)至少4個(gè)月以上[12]。原因包括以下幾點(diǎn)：首先，嬰兒免疫系統(tǒng)不會(huì)將母乳中蛋白識(shí)別為外來蛋白，且母親飲食中少量外來蛋白可誘導(dǎo)其產(chǎn)生免疫耐受，同時(shí)母乳喂養(yǎng)促進(jìn)了嬰兒胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)（主要以雙歧桿菌、乳酸桿菌為優(yōu)勢(shì)）的早期建立，不易產(chǎn)生腸道菌群失調(diào)，從而降低了患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。其次，母乳中有許多已知或未知的生物活性成分（如各種益生菌、益生元及不飽和脂肪酸等）具有一定的預(yù)防過敏性疾病的作用，這些成分能輔助調(diào)節(jié)體內(nèi)Th細(xì)胞的分化方向，抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)的同時(shí)促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，刺激產(chǎn)生大量相關(guān)細(xì)胞因子為Th1細(xì)胞的活化提供信號(hào)，糾正失衡的Th1/Th2免疫應(yīng)答，減少過敏性疾病的發(fā)生[14]。最后，母乳中亦含有較多免疫調(diào)節(jié)因子，如 IgA、分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、IL-10、IL-4、TGF-β等，其中IgA不僅能清除體內(nèi)變應(yīng)原，而且可防止某些病原微生物的入侵，SIgA有助于促進(jìn)嬰兒腸道黏膜系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的成熟，從而降低嬰兒過敏性疾病的發(fā)生率。

3.2 早期低敏配方奶粉喂養(yǎng) 研究表明，對(duì)于母乳不足或由于其他原因需行混合喂養(yǎng)及人工喂養(yǎng)的高過敏風(fēng)險(xiǎn)嬰兒，使用低敏的配方奶粉喂養(yǎng)后可預(yù)防或延遲過敏性疾病的發(fā)生[15]，減輕過敏癥狀，故推薦早期低敏配方奶粉喂養(yǎng)并將其作為預(yù)防嬰兒過敏性疾病的主要措施。低敏配方奶粉中的酪蛋白或清蛋白經(jīng)過酶解、加工、超濾等工藝處理后得到小分子肽段混合物，降低了牛奶蛋白抗原性的同時(shí)保留了適量抗原活性，保留的這部分抗原活性不斷誘導(dǎo)嬰兒產(chǎn)生口服免疫耐受[16]。首先，嬰兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，一般體內(nèi)Th2細(xì)胞反應(yīng)較強(qiáng)，如受到外界抗原刺激（如食物），使Th0細(xì)胞不斷向Th2細(xì)胞方向分化激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致嬰兒過敏性疾病的發(fā)生[9]；其次，由于嬰兒胃腸道黏膜屏障發(fā)育不完善，通透性較大，使大分子蛋白質(zhì)極易穿過腸黏膜，從腸道進(jìn)入血液，促進(jìn)了嬰兒過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來研究顯示，如在早期對(duì)雙親有過敏史或已發(fā)生過敏性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒給予低敏配方奶粉喂養(yǎng)，可起到預(yù)防和治療過敏性疾病的作用[16]。由于其為小分子蛋白質(zhì)，經(jīng)過血液吸收不易致敏，并且低敏配方奶粉降低了牛奶蛋白的抗原性，可以減少過敏原刺激，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡模式的比值，改善嬰兒的過敏易感性。早在2000年，Halken等[17]研究了在母乳不足或由于其他原因不能行母乳喂養(yǎng)的情況下，對(duì)高過敏風(fēng)險(xiǎn)嬰兒自出生開始隨機(jī)給予普通配方或低敏配方奶粉進(jìn)行喂養(yǎng)，研究結(jié)果顯示低敏配方奶粉喂養(yǎng)組的嬰兒牛奶過敏的發(fā)生率顯著低于普通配方奶粉喂養(yǎng)組。另外，罹患過敏性疾病的嬰兒，其自身消化吸收能力較差，低敏配方奶粉與普通配方奶粉相比，其營養(yǎng)成分相同，在提供足夠營養(yǎng)成分的同時(shí)，由于嬰兒對(duì)通過胃腸道系統(tǒng)的小分子蛋白質(zhì)更易吸收，可保證其有一個(gè)良好的營養(yǎng)狀態(tài)，并且進(jìn)一步促進(jìn)其早期的生長發(fā)育[15]。

3.3 哺乳期添加營養(yǎng)元素 有研究表明，發(fā)生過敏性疾病的嬰兒腸道菌群的種類及數(shù)量與未發(fā)生過敏性疾病的嬰兒存在顯著差異[18]，且出現(xiàn)濕疹、腹瀉等臨床癥狀前其腸道菌群已明顯變化，提示在早期避免腸道菌群失調(diào)、改善腸道微生態(tài)可有利于預(yù)防和治療嬰兒過敏性疾病[19-20]。有資料顯示，在出生后至6個(gè)月內(nèi)給予益生元和益生菌等有助于高過敏風(fēng)險(xiǎn)嬰兒建立正常的腸道微生態(tài)環(huán)境[21]，調(diào)節(jié)腸道菌群，降低胃腸道黏膜通透性，促進(jìn)Th1/Th2免疫應(yīng)答平衡模式向正常方向轉(zhuǎn)化[15]，進(jìn)一步減少嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生。

3.4 哺乳期添加輔食 在嬰兒期，何時(shí)、選取何種輔食來添加一直無準(zhǔn)確的定論，且其對(duì)嬰兒過敏性疾病的影響也無法預(yù)知。WHO建議，出生后4～6個(gè)月內(nèi)嬰兒應(yīng)避免過多接觸固體食物以減少過敏性疾病的發(fā)生。但有研究表明，延遲固體食物的添加并不能減少過敏性疾病的發(fā)生[22]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，固體食物的延遲添加并未有效降低過敏疾病的發(fā)生率，反而適時(shí)合理地添加輔食可以增強(qiáng)嬰幼兒機(jī)體免疫力，促進(jìn)其生長發(fā)育[23]。一方面及時(shí)合理地添加輔食可以增加?jì)雰后w內(nèi)白細(xì)胞的數(shù)量、促使其免疫細(xì)胞盡快成熟；另一方面輔食對(duì)于嬰兒來說同樣是過敏原[24]，因其免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，未成熟的胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)不能對(duì)食物性過敏原產(chǎn)生免疫耐受，故過早添加輔食極易發(fā)生過敏性疾病，但延遲添加輔食又難以及時(shí)建立口服免疫耐受，使嬰兒發(fā)生過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高[25]。因此，在嬰幼兒喂養(yǎng)中一定要注意各種輔食添加的時(shí)機(jī)，不可提前也不宜延遲。

3.5 哺乳期母親食物的攝入 大量研究表明，有過敏性疾病史的母親在哺乳期間攝入大量高蛋白食物，例如雞蛋、牛奶、豆類等大分子蛋白質(zhì)可刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)特異性抗體，通過乳汁傳遞給嬰兒，直接導(dǎo)致其過敏[26]。從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度分析，母親在哺乳期間對(duì)某些食物的回避對(duì)預(yù)防或延遲嬰兒過敏性疾病的發(fā)生證據(jù)不足，因此，哺乳期母親飲食的回避需小心謹(jǐn)慎[27]。但有專家認(rèn)為，有過敏性疾病史的母親在哺乳期前3個(gè)月內(nèi)適當(dāng)減少大分子蛋白質(zhì)等高風(fēng)險(xiǎn)食物的攝入，使母親與嬰兒之間異?？乖贵w復(fù)合物的傳遞減少，減輕其危害。

綜上所述，早期喂養(yǎng)干預(yù)是降低嬰兒（尤其是過敏高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒）過敏性疾病重要的初級(jí)預(yù)防措施，母乳喂養(yǎng)仍為首要推薦措施。當(dāng)母乳不足或由于醫(yī)學(xué)原因需要行混合喂養(yǎng)或人工喂養(yǎng)時(shí)，首先選擇添加低敏配方奶粉。多項(xiàng)臨床中心的研究證實(shí)，低敏配方奶粉對(duì)嬰兒過敏性疾病不僅有預(yù)防作用，還可起到一定的治療作用，在臨床工作中具有重要意義。鑒于目前嬰兒過敏性疾病如此高的發(fā)病率，早期嬰兒過敏性疾病的預(yù)防不僅至關(guān)重要而且迫在眉睫。目前研究已經(jīng)證實(shí)，有必要對(duì)所有嬰幼兒進(jìn)行早期高危因素的篩查，以便及時(shí)對(duì)其進(jìn)行喂養(yǎng)干預(yù)來預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生。由于患病人群的特殊性，需要產(chǎn)科醫(yī)生及兒科醫(yī)生的密切配合，在妊娠期加強(qiáng)對(duì)嬰兒過敏性疾病的宣傳及篩查，對(duì)有過敏史的孕婦通過防止其過敏性疾病的復(fù)發(fā)，給予嬰兒母乳及低敏配方奶粉喂養(yǎng)、適時(shí)添加輔食等措施來預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生，給予嬰幼兒一個(gè)良好的生長生活環(huán)境。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.014

A

1009-5519（2015）16-2446-03隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)的改變及環(huán)境因素、遺傳因素等的影響，在全球范圍內(nèi)嬰兒期過敏性疾病的發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重影響嬰幼兒的生活質(zhì)量，危害其健康[1]。近20年來，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，過敏性疾病已躍居全球疾病的第6位，其發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)，全球約30%的2歲以下兒童患有或曾發(fā)生過濕疹[2]。在嬰幼兒期，過敏性疾病對(duì)其生活造成嚴(yán)重影響，表現(xiàn)為反復(fù)的皮膚損害（如濕疹）、瘙癢、呼吸系統(tǒng)癥狀（如哮喘、鼻炎、流涕等）、胃腸道癥狀（如腹瀉、便秘、便血等）及睡眠障礙等[3]。其發(fā)生發(fā)展過程表現(xiàn)出一定規(guī)律性，例如嬰兒出生后2～3個(gè)月內(nèi)就可以出現(xiàn)濕疹，隨其年齡增長，濕疹可能逐步改善，但是濕疹的出現(xiàn)使患兒對(duì)某些吸入性過敏原敏感，易導(dǎo)致支氣管哮喘、過敏性鼻炎等的發(fā)生，有人將這一過程稱為“過敏進(jìn)程”[4]。過敏性疾病發(fā)生后，在目前的醫(yī)療水平下只能緩解疾病的癥狀，而無有效的治愈方法，因此，早期干預(yù)對(duì)降低嬰兒過敏風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生有重要的臨床意義。目前研究已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，開展嬰兒過敏性疾病高危因素的早期篩查，及早給予喂養(yǎng)干預(yù)，可以明顯降低嬰兒過敏性疾病的發(fā)生率。近年來，關(guān)于嬰兒過敏性疾病早期預(yù)防方面的研究很多，現(xiàn)從其發(fā)病原因、免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及早期預(yù)防發(fā)面作一綜述。

2015-03-11）

李霞（1987-），女，山西晉中人，碩士研究生，主要從事產(chǎn)科臨床工作；E-mail：5117075@qq.com。

董曉靜（E-mail：xffdoctor@163.com）。