鄭雁芮綜述，韋 紅審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

支氣管肺發(fā)育不良研究進展

鄭雁芮綜述，韋 紅審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

支氣管肺發(fā)育不良；危險因素；診斷；綜述

隨著圍生期醫(yī)學不斷發(fā)展，更多的早產(chǎn)兒得以存活，支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)病率也呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著早產(chǎn)兒的生命健康。由于各種防治措施的實施，目前臨床上以輕型BPD更為常見。美國多家國立衛(wèi)生研究機構（NICHD/NHLBI/ORD）[1]共同舉辦的BPD研討會上重新定義了BPD，并根據(jù)病情的嚴重程度分為輕、中、重。BPD已成為新生兒重癥監(jiān)護科最棘手的問題之一，本文主要介紹目前國內外BPD的研究熱點，包括相關危險因素、診斷、防治及預后。

1 BPD相關危險因素

1.1 早產(chǎn)與低出生體質量 研究顯示，早產(chǎn)及低出生體質量是發(fā)生BPD的重要危險因素，超低出生體質量兒（體質量小于1 kg）BPD發(fā)生率高達50%[2-3]。Truog等[4]觀察了158名胎齡小于29周的早產(chǎn)兒，發(fā)展為不同程度BPD的有115例（72.8%）。究其原因，小于胎齡的早產(chǎn)兒肺發(fā)育易受外界刺激影響，導致肺發(fā)育停滯，表現(xiàn)為肺結構簡單化、肺泡數(shù)量減少，成年后肺泡數(shù)仍少于正常人。

1.2 孕婦并發(fā)子癇前期 產(chǎn)婦在妊娠期高血壓綜合征基礎上并發(fā)子癇前期，其分娩的新生兒BPD發(fā)病率明顯升高[5-6]。孕婦發(fā)生子癇前期，羊水中的可溶性血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）明顯增加，可溶性VEGFR1通過拮抗血管內皮生長因子，從而使肺發(fā)育受阻，這一點在Tang等[7]的動物實驗中得到證實。

1.3 感染與炎癥 圍生期感染促進BPD的發(fā)生，炎癥介質導致正常肺泡和肺血管發(fā)育停止，繼而發(fā)生BPD。定植在早產(chǎn)兒呼吸道的解脲脲原體是引起B(yǎng)PD的危險因素之一，但其機制尚未完全明確，國際上對其相關性仍存在爭議，同時其他病原體如巨細胞病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等與BPD的發(fā)生也有一定相關性[8]。參與BPD的炎癥介質包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10等[9]。

1.4 機械通氣與氧療 機械通氣過程中，長時間及高濃度吸氧、高吸氣峰壓、長時間上機都是BPD發(fā)生的高危因素[10]。機械通氣會造成新生兒肺損傷，導致肺泡正常結構破壞、肺水腫及纖維化等，且機械通氣可引起早產(chǎn)兒肺部促炎性細胞因子升高，粒細胞及巨噬細胞開始聚集，發(fā)生肺部炎性反應。氣管插管也常引起產(chǎn)后感染，感染加重肺組織充血水腫，促進炎性反應發(fā)生，導致撤機困難，長時間依賴氧，惡性循環(huán)，促進BPD的發(fā)生發(fā)展。因早產(chǎn)兒抗氧化酶活性低，不能及時將體內產(chǎn)生的大量氧自由基清除，使未成熟的肺暴露于高氧環(huán)境下，產(chǎn)生嚴重的氧化應激反應[11]，這在BPD的發(fā)展過程中也起關鍵作用。

1.5 遺傳因素 BPD是各種不利因素互相作用的共同結果，患兒本身對不良刺激因子耐受能力（遺傳因素）也起重要作用。BPD的發(fā)生可能與血管緊張素轉化酶、谷胱甘肽硫酶（GST）、表面活性物質蛋白A（SP-A）、SP-B、TNF-238、KIT ligand等基因有關[12-13]。BPD患兒氣道分泌物中IL-10和干擾素γ mRNA水平較非BPD患兒高，出生時呼吸道細胞IL-10基因表達增加可能預測BPD（敏感性92.0%，特異性77.0%）[14]。國內也有研究表明，GSTM1和GSTT1的基因缺失可能是導致我國漢族出生嬰兒發(fā)生BPD的遺傳因素[15]。

1.6 動脈導管未閉（PDA） 萬愛英等[16]提出，PDA為BPD的危險因素。對于存在PDA的新生兒，其出生時氣管內吸出物中的IL-6含量大于或等于316 ng/L能夠進一步預測BPD發(fā)生，其預測BPD的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為73%、71%、58%和83%[17]。然而也有報道稱，早期動脈導管結扎可能是BPD的一個獨立危險因素[18]。關于這一點等爭議，仍需更多經(jīng)過嚴格設計的多中心、大樣本的隨機對照試驗加以證實。

1.7 輸注濃縮紅細胞懸液（PRBCs） 有研究顯示，在出生體質量小于1 500 g、胎齡小于32周的231名嬰兒中，接受PRBCs輸注的BPD發(fā)病率（37.2%）明顯高于未接受PRBCs輸注的嬰兒（2.1%），差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.000 01）[19]，輸血后增加的游離鐵水平可能引起有毒的羥自由基生成，造成肺永久性損傷，從而導致BPD。

1.8 營養(yǎng) Hsiao等[20]研究表明，蛋白質和卡路里攝入減少時，肺泡數(shù)量會明顯減少，若早期給予腸內及腸外營養(yǎng)能有效減少BPD的發(fā)生。

2 BPD的預測

目前國際上公認的診斷標準是由NICHD/NHLBI/ ORD提出的[1]，但此項標準的評估時間點都是在出生后糾正胎齡36周或生后28 d，抑或是出院時。Gursoy等[21]提出用一個評分系統(tǒng)（BPD-TM）來預測BPD的發(fā)生概率，通過對652名新生兒的相關危險因素[出生體質量、胎齡、性別、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、PDA、顱內出血、低血壓]進行評分（共分成四組：0～3分為低危；4～6分為中低危；7～9分為中高危；10～13分為高危），評分低于4分發(fā)生BPD的概率為4.1%，高于9分的則高達100.0%。通過這項評分系統(tǒng)，可以在出生后72 h內預測BPD的發(fā)生，從而早期針對性治療。

3 BPD的防治

BPD的治療除了對癥支持以外，更應對與其密切相關的發(fā)病機制及相關危險因素進行干預治療。

3.1 肺表面活性物質（PS） 早產(chǎn)兒的PS常缺乏，研究表明，PS的使用可以改善RDS，分別將出生后3 d內及3 d后使用PS的RDS患兒進行比較，發(fā)現(xiàn)早期使用PS可明顯縮短機械通氣時間，降低BPD的發(fā)生率，這是因為常見的輕型BPD主要是由多種因素共同導致機械通氣時間延長及炎性反應暴發(fā)引起[22]。重癥患兒使用PS后病情雖得到緩解，死亡率下降，但不能從根本上減少發(fā)病率。

3.2 機械通氣與氧療 機械通氣在BPD的發(fā)生發(fā)展過程中起關鍵作用，不適當?shù)臋C械通氣會造成肺的繼發(fā)損傷。適當?shù)耐獠呗?，如允許性高碳酸血癥、適當?shù)难醴謮汉脱躏柡投取⒆钚∥鼩夥鍓?、快速的頻率、早期治療性持續(xù)氣道正壓通氣、盡快拔管都可以減少機械通氣帶來的肺損傷。使用鼻塞同步間歇正壓通氣可縮短上機時間，減少對氧的依賴，與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣模式比較可減少BPD的發(fā)生[23]。雖然高濃度吸氧產(chǎn)生的大量氧自由基會造成肺損傷，但臨床上大量工作經(jīng)驗得出，適當?shù)难醑熆蓽p少BPD的發(fā)生。目前提出早產(chǎn)兒給予低流量鼻導管吸氧，吸氧濃度維持在組織可耐受的最低水平，即動脈氧分壓50～55 mm Hg（1 mmHg= 0.133 kPa），并且密切監(jiān)測經(jīng)皮血氧飽和度。

3.3 糖皮質激素 糖皮質激素使用會引起較多并發(fā)癥，因此，不應將糖皮質激素作為防治BPD的常規(guī)一線用藥，僅當出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭需高濃度吸氧及持續(xù)輔助通氣時才可使用，并且盡可能短療程、小劑量使用。

3.4 限制液體與利尿劑 BPD患兒肺對液體耐受力差，過多的液體攝入會出現(xiàn)肺間質及肺泡水腫，應當嚴格限制液體量；利尿劑在治療BPD引起的肺水腫、改善肺功能等方面有較好作用，但在使用過程中需嚴密監(jiān)測電解質。

3.5 抗感染 BPD患兒常常合并肺部及全身感染，臨床工作中密切觀察感染征象，針對性選用抗生素也顯得至關重要。部分早產(chǎn)兒呼吸道有解脲脲原體定植，有研究表明，預防性使用阿奇霉素可降低BPD的發(fā)生[24]。

3.6 NO吸入 NO有調節(jié)血管張力、抗炎及抑制肺泡細胞凋亡，促進血管內皮生長因子生成等作用，目前臨床使用方法為吸入，低濃度NO可以使BPD發(fā)生率下降，但高濃度NO增加氮自由基產(chǎn)生而造成肺損傷。但吸入NO并不會減少需要機械通氣的重癥患兒BPD的發(fā)生率[25]。

3.7 干細胞移植 間充質干細胞移植為BPD的治療提供了新的研究方向。骨髓誘導間充質干細胞注入高氧導致肺損傷的大鼠氣管或靜脈中，可以改善肺/肺血管結構，降低肺動脈壓，提高生存率[26]。Chang等[27]將骨髓誘導間充質干細胞注入高危早產(chǎn)兒體內，7 d后早產(chǎn)兒氣管吸出物內IL-6、IL-8、基質金屬蛋白酶-9、TNF-α、轉化生長因子-β1均減少，重癥BPD的發(fā)生率有所下降，且無不良反應發(fā)生。干細胞移植為BPD的治療提供了廣闊的前景，但是仍需要大量臨床試驗評估其遠期有效性及安全性。

4 BPD的遠期結局

BPD遠期不良結局有肺部疾病、心血管功能異常、生長遲緩甚至出現(xiàn)認知障礙、神經(jīng)發(fā)育損害等，有BPD病史的早產(chǎn)兒在學齡期更容易出現(xiàn)肺功能異常[28]；國內有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增加，再入院風險明顯趨于減少，但62.5%的患者隨訪至6歲時仍存在肺通氣功能障礙[29]。

綜上所述，BPD的病因多且復雜，故臨床醫(yī)生能做到的是做好產(chǎn)前指導，盡可能避免病因及相關危險因素，盡可能早期識別并采取綜合措施以早期控制癥狀，減少肺損傷，改善肺功能并促進肺發(fā)育，讓患兒身心都得到健康的生長發(fā)育。

[1]Jobe AH，Bancalari E.Bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163（7）：1723-1729.

[2]Tsai LY，Chen YL，Tsou KI，et al.The Impact of small-for-gestational-age on neonatal outcome among very-low-birth-weight infants[J].Pediatr Neonatol，2015，56（2）：101-107.

[3]Kinsella JP，Greenough A，Abman SH.Bronchopulmonary dysplasia[J]. Lancet，2006，367（9520）：1421-1431.

[4]Truog WE，Nyp MF，Taylor J，et al.Infants born at<29 weeks：pulmonary outcomesfromahybrid perinatalsystem[J].J Perinatol2014，34（1）：59.

[5]Ozkan H，Cetinkaya M，Koksal N.Increased incidence of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants exposed to preeclampsia[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（12）：2681-2685.

[6]Eriksson L，Haglund B，Odlind V，et al.Prenatal inflammatory risk factors for development of bronchopulmonary dysplasia[J].Pediatr Pulmonol，2014，49（7）：665-672.

[7]Tang JR，Karumanchi SA，Seedorf G，et al.Excess soluble vascular endo-thelial growth factor receptor-1 in amniotic fluid impairs lung growth in rats：linking preeclampsia with bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2012，302（1）：L36-46.

[8]Speer CP.Inflammation and bronchpulmonary dysplasial[J].Semin Neonatol，2003，8（1）：29-38.

[9]Ambalavanan N，Carlo WA，D′Angio CT，et al.Cytokines associated with bronchopulmonary dysplasia or death in extremely low birth weight infants[J].Pediatrics，2009，123（4）：1132-1141.

[10]Naik AS，Kallapur SG，Bachurski CJ，et al.Effects of ventilation with different positive end-expiratory pressures on cytokine expression in the preterm lamb lung[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，164（3）：494-498.

[11]錢莉玲，常立文，張謙慎，等.85%高濃度氧長期暴露誘發(fā)早產(chǎn)大鼠肺損傷（英文）[J]．中國當代兒科雜志，2003，5（2）：95-98.

[12]Shaw GM，O′Brodovich HM.Progress in understanding the genetics of bronchopulmonary dysplasia[J].Semin Perinatol，2013，37（2）：85-93.

[13]Huusko JM，Mahlman M，Karjalainen MK，et al.Polymorphisms of the gene encoding Kit ligand are associated with bronchopulmonary dysplasia[J/OL]. Pediatr Pulmonol，2014-03-09[2015-01-03].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=Polymorphisms+of+the+gene+encoding+Kit+ligand+are+ associated+with+bronchopulmonary+dysplasia.

[14]Hikino S，Ohqa S，Kinjo T，et al.Tracheal aspirate gene expression in preterm newborns and development of bronchopulmonary dysplasia[J].Pediatr Int，2012，54（2）：208-214.

[15]Wang X，Li W，Liu W，et al.GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms as major risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a Chinese Han population[J].Gene，2014，533（1）：48-51.

[16]萬愛英，何方.極低出生體重兒支氣管肺發(fā)育不良的高危因素分析[J].臨床肺科雜志，2013，18（12）：2292-2294.

[17]Chang WC，Kim BI，Kim HS，等.早產(chǎn)兒出生時氣管內吸出物中的白介素-6含量增加是隨后支氣管肺發(fā)育不良的預測因子[J].世界核心醫(yī)學期刊文摘：兒科學分冊，2006，2（8）：5.

[18]Clyman RI.The role of patent ductus arteriosus and its treatments in the development of bronchopulmonary dysplasia[J].Semin Perinatol，2013，37（2）：102-107.

[19]Zhang Z，Huang X，Lu H.Association between red blood cell transfusion and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants[J].Sci Rep，2014，4：4340.

[20]Hsiao CC，Tsai ML，Chen CC，et al.Early optimal nutrition improves neurodevelopmental outcomes for very preterm infants[J].Nutr Rev，2014，72（8）：532-540.

[21]Gursoy T，Hayran M，Derin H，et al.A Clinical scoring system to predict the development of bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Perinatol，2014-10-06[2015-01-03].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25285400.

[22]喬萍，嚴越秀，莫偉雄，等.肺表面活性物質防治支氣管肺發(fā)育不良的臨床研究[J].熱帶醫(yī)學雜志，2006，6（4）：436-437.

[23]Bhandari V，F(xiàn)iner NN，Ehrenkranz RA，et al.Synchronized nasal intermittent positive-pressure ventilation and neonatal outcomes[J].Pediatrics，2009，124（2）：517-526.

[24]Ballard HO，Shook LA，Bernard P，et al.Use of azithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants：a randomized，double-blind，placebo controlled trial[J].Pediatr Pulmonol，2011，46（2）：111-118.

[25]Kinsella JP，Cutter GR，Steinhorn RH，et al.Noninvasive inhaled nitric oxide does not prevent bronchopulmonary dysplasia in premature newborns[J].J Pediatr，2014，165（6）：1104-1108.

[26]Sutsko RP，Young KC，Ribeiro A，et al.Long-term reparative effects of mesenchymal stem cell therapy following neonatal hyperoxia-induced lung injury[J].Pediatr Res，2013，73（1）：46-53.

[27]Chang YS，Ahn SY，Yoo HS，et al.Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia：phase 1 dose-escalation clinical trial[J].J Pediatr，2014，164（5）：966-972.

[28]Vom Hove M，Prenzel F，Uhlig HH，et al.Pulmonary outcome in former preterm，very low birth weight children withbronchopulmonary dysplasia：a case-control follow-up at school age[J].J Pediatr，2014，164（1）：40-45.

[29]張維溪，張海鄰，林振浪，等.支氣管肺發(fā)育不良8例患兒6年臨床隨訪[J].中國循證兒科雜志，2012，7（1）：55-58.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.018

:A

:1009-5519（2015）14-2141-03

2015-03-03）

鄭雁芮（1990-），女，重慶永川人，碩士研究生，主要從事新生兒疾病臨床研究；E-mail：757744848@qq.com。

韋紅（E-mail：1056670630@qq.com）。