韓 冰，楊洪波，王 荻，盧彤巖

(1 中國水產科學研究院 黑龍江水產研究所，黑龍江 哈爾濱 150070；2 上海海洋大學 水產與生命學院，上海 浦東 201306)

復方磺胺甲噁唑在鯽魚體內的藥代動力學研究

韓 冰1,2，楊洪波1,2，王 荻1，盧彤巖1

(1 中國水產科學研究院 黑龍江水產研究所，黑龍江 哈爾濱 150070；2 上海海洋大學 水產與生命學院，上海 浦東 201306)

【目的】 研究復方磺胺甲噁唑在鯽魚體內的藥物代謝動力學(以下簡稱藥動學)特征，為制定其合理的用藥方案提供理論依據(jù)?！痉椒ā?對體質量為(68.18±14.68) g/尾的鯽魚以500 mg/kg的劑量單次口灌復方磺胺甲噁唑粉(100 g含磺胺甲噁唑(SMZ) 8.33 g、甲氧芐啶(TMP) 1.67 g)混懸液，并分別于給藥后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，6，8，12，24，36，48，72 h采集鯽魚血漿、肌肉、肝和腎4種組織，采用高效液相色譜-紫外檢測法(HPLC-UV)對樣品進行檢測，通過3p97軟件分析藥動學參數(shù)?！窘Y果】 甲氧芐啶在鯽魚血漿、肌肉和腎中的藥動學特征符合一級吸收二室開放模型，在肝中的藥動學特征符合一級吸收一室開放模型；磺胺甲噁唑在鯽魚血漿、肌肉、肝和腎中的藥動學特征符合一級吸收二室開放模型。【結論】 藥物的2種主要成分在健康鯽魚體內吸收較完全，分布廣泛，甲氧芐啶較磺胺甲噁唑吸收快、消除慢。

高效液相色譜-紫外檢測法；復方磺胺甲噁唑；鯽魚；藥物代謝動力學

復方磺胺甲噁唑(Compound sulfamethoxazole)又名復方新諾明，是磺胺類藥物磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)和磺胺增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim,TMP)按5∶1的質量比混合后組成的復方制劑。由于其具有抗菌譜廣、抑菌能力強、種類繁多、性質穩(wěn)定、使用簡便等優(yōu)點[1]，并對癤瘡病、細菌性爛鰓病、豎鱗病、打印病、細菌性敗血癥等具有良好的治療效果，因此在水產養(yǎng)殖中得到了廣泛的應用。

藥物的藥代動力學(以下簡稱藥動學)研究是臨床設計合理給藥方案、發(fā)揮藥物最佳療效和減少毒副作用的理論基礎。目前，國內外僅有少數(shù)學者對TMP及SMZ在水產動物體內的藥動學相關參數(shù)進行了報道[2-10]，而且作為一種復方藥物，同時研究復方SMZ 2種主要成分在水產動物體內的藥動學僅出現(xiàn)在草魚[7]、鱸魚[8]和羅氏沼蝦[10]中。鯽作為我國主要淡水養(yǎng)殖品種之一，目前尚未見復方SMZ在其體內的藥動學研究報道，因而無法指導該藥在鯽魚養(yǎng)殖過程中的科學合理應用。為此，本試驗對復方SMZ在鯽魚體內的藥動學特征進行了研究，旨在為制定其在鯽養(yǎng)殖病害防治中的科學給藥方案提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材 料

1.1.1 試驗動物 鯽魚由黑龍江水產研究所呼蘭試驗基地提供，體質量(68.18±14.68) g/尾。試驗魚在自動循環(huán)水族缸中適應性飼養(yǎng)7 d，期間投喂全價基礎飼料，之后進行正式試驗。正式試驗期間不投喂，持續(xù)給氧，保持水溫在(20±0.5) ℃。

1.1.2 藥品與試劑 TMP標準品(TMP含量 99.5%，批號：10121)、SMZ標準品(SMZ含量 99.5%，批號：10405)，德國Dr. Ehrenstorfer公司；復方SMZ粉(100 g含SMZ 8.33 g、TMP 1.67 g，批號：20120506)，北京鑫洋水產高新技術有限公司；二氯甲烷(A.R)，天津永大化學試劑有限公司；乙腈(HPLC)、冰乙酸(HPLC)、正己烷(HPLC)，德國Merk公司。

1.1.3 儀 器 戴安U-3000高效液相色譜儀，Thermo公司；3K15離心機，Sigma公司；FJ200-S調速混勻器，上海標準模型廠；T-214電子天平，賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司；MD200-2氮吹儀，杭州奧盛儀器有限公司。

1.2 方 法

1.2.1 給藥方法及樣品采集 以500 mg/kg的劑量，按8 mL/kg體質量對鯽魚單次口灌質量濃度為62.5 g/L的復方SMZ粉混懸液，分別于給藥后 0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，6，8，12，24，36，48和72 h采集6尾試驗魚的血(0.3%肝素鈉抗凝后離心吸取血漿)、肝、腎、肌肉組織樣品，編號后保存于-20 ℃冰箱中備用。

1.2.2 標準曲線的繪制 準確稱取TMP和SMZ各0.004 g，溶于20 mL流動相(V(乙腈)∶V(1%乙酸溶液)∶V(0.4%乙酸銨溶液)=20∶40∶40)中，配制成200 μg/mL的標準儲備液，于4 ℃冰箱中避光保存。使用時用流動相稀釋成所需質量濃度的標準溶液。

準確移取TMP和SMZ標準儲備液，依次稀釋成100，50，10，5，1，0.5，0.1，0.05 μg/mL的標準工作液，過0.22 μm有機相濾膜后，進行HPLC-UV分析。以HPLC-UV峰面積為縱坐標(y)、以藥物質量濃度為橫坐標(x)繪制標準曲線，求回歸方程和相關系數(shù)。HPLC-UV條件：色譜柱為Waters Spherisorb ODS2-C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，柱溫30 ℃，流動相V(乙腈)∶V(1%乙酸溶液)∶V(0.4%乙酸銨溶液)=20∶40∶40，流速1.0 mL/min，進樣量20 μL，紫外檢測波長270 nm。

1.2.3 回收率和精密度測定 取鯽魚空白組織(血漿取0.2 mL，肌肉、肝、腎各取1 g)，分別添加1，2，10 μg/mL的TMP和5，10，50 μg/mL的SMZ標準液，各組添加標準液的總體積為1 mL，每種組織的每個標準液添加質量濃度設置3個平行組，靜置10 min，按樣品前處理方法處理后，進行HPLC-UV分析。按照下式計算回收率：

回收率=實測藥物質量濃度/實際藥物質量濃度×100%。

將各樣品在同一天內分別測定3次，每次測定間隔4 h；在1周內分別測定3次，每次間隔1 d，計算不同質量濃度梯度下樣品的相對標準偏差，計算日內和日間精密度。

1.2.4 樣品的HPLC-UV分析 (1)肝、腎、肌肉組織樣品的處理。準確稱取1 g組織于50 mL離心管中，加入4 mL二氯甲烷，15 000 r/min勻漿30 s，再用3 mL二氯甲烷清洗刀頭30 s，合并提取液于上述50 mL離心管中，振蕩2 min，8 000 r/min離心5 min，吸取全部上清液于15 mL離心管中。剩余殘渣加入4 mL二氯甲烷重復提取，振蕩2 min，8 000 r/min離心5 min，合并上清液于上述15 mL離心管中，重復此步驟1次。將含有3次提取液的15 mL離心管于40 ℃下氮氣吹干，殘渣用1 mL流動相溶解，加入1 mL正己烷除脂，振蕩2 min，5 000 r/min離心3 min，下層液過0.22 μm有機相濾膜后，進行HPLC-UV分析，計算SMZ和TMP在鯽魚肝、腎、肌肉組織中的含量，制作藥時曲線，進行藥動學分析。

(2)血漿樣品的處理。在-20 ℃冰箱中取出血漿，于室溫下自然解凍后搖勻，精確吸取200 μL于2 mL離心管中，然后加入1 mL甲醇，振蕩2 min，10 000 r/min離心5 min，吸取上清于10 mL離心管中。剩余殘渣再加入1 mL甲醇重復提取，振蕩2 min，10 000 r/min離心5 min，合并上清液于上述10 mL離心管中，重復此步驟1次。將含有3次提取液的10 mL離心管于40 ℃下氮氣吹干，殘渣用1 mL流動相溶解，加入1 mL正己烷除脂，振蕩2 min，8 000 r/min離心3 min，下層液過0.22 μm有機相濾膜后，進行HPLC-UV分析，計算SMZ和TMP在鯽魚血漿中的含量，制作藥時曲線，進行藥動學分析。

1.3 數(shù)據(jù)處理

組織與血漿的藥時數(shù)據(jù)通過3p97藥物代謝動力學軟件進行數(shù)據(jù)處理與模型擬合，計算藥動學參數(shù)，確認復方SMZ在鯽魚體內各組織中的藥動學模型。

2 結果與分析

2.1 TMP和SMZ標準曲線的建立

應用本試驗建立的檢測方法，以3倍信噪比(S/N=3)作為檢測限，TMP和SMZ的最低檢測限均為0.01 μg/mL。以標準溶液質量濃度為橫坐標(x)、以峰面積為縱坐標(y)繪制標準曲線，如圖1、圖2所示。由圖1、圖2可知，TMP和SMZ在 0.05～100 μg/mL質量濃度范圍內線性關系良好，相關系數(shù)r均為 0.999 9，線性回歸方程分別為：y=0.421 8x-0.006 9和y=1.051 2x-0.081 1。

2.2 TMP和SMZ的回收率與精密度

如表1所示，本試驗條件下，TMP和SMZ在血漿、肌肉、肝、腎中3個質量濃度添加水平的回收率分別為71.32%～80.78%、84.39%～93.49%。TMP、SMZ的HPLC-UV檢測方法的日內精密度分別為(0.28±0.063)%和(0.10±0.040)%，日間精密度分別為(0.31±0.049)%和(0.11±0.037)%。

2.3 復方SMZ在鯽魚體內的藥時曲線與主要藥動學參數(shù)

圖3、圖4分別為TMP和SMZ在鯽魚體內的藥時曲線。由圖3可以看出，血漿和腎臟中TMP含量在給藥后最初的4 h內均大于肌肉和肝臟中；而在給藥后6 h，肝臟中TMP含量迅速升高并達到峰值3.688 μg/g，遠高于其他組織，在給藥后8 h又迅速降低至0.103 μg/g，此后則一直維持在較低水平；血漿、肌肉和腎臟中TMP含量分別在給藥后4，6，4 h達到峰值，峰值分別為1.215 μg/mL和 1.021，1.554 μg/g，而后TMP在3種組織中的含量逐漸降低；在給藥后72 h，血漿、肌肉、肝臟和腎臟中TMP含量分別為0.281 μg/mL和0.085，0.048，0.103 μg/g。

圖3 TMP在鯽魚4種組織中的含量
Fig.3 Concentrations of TMP in four tissues of crucian carp

由圖4可以看出，在給藥后0.25 h，4種組織中SMZ的含量較為接近，此后便逐漸升高；4種組織中SMZ的含量在72 h內均出現(xiàn)2個峰值，第1峰在血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的出現(xiàn)時間分別為給藥后4，4，1.5和6 h，峰值分別為3.888 μg/mL和 2.336，2.546，2.391 μg/g；第2峰的出現(xiàn)時間則均在給藥后24 h，峰值分別為1.927 μg/mL和2.124，2.237，2.585 μg/g；在給藥后72 h，SMZ在血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的含量分別降至0.098 μg/mL和0.047，0.029，0.088 μg/g。

圖4 SMZ在鯽魚4種組織中的含量
Fig.4 Concentrations of SMZ in four tissues of crucian carp

TMP和SMZ在4種組織中的藥動學參數(shù)如表2所示。TMP在鯽魚血漿、肌肉和腎中的藥動學特征均符合一級吸收二室開放模型，其代謝方程分別為：C=2.880e-0.307t+0.554e-0.025t-3.434e-0.647t，C=1.612e-0.161t+0.069e-0.005t-1.681e-0.342t，C=4.791e-0.194t+0.199e-0.004t-4.990e-0.350t；在肝中的藥動學特征符合一級吸收一室開放模型，其代謝方程為：C=0.107(e-0.012t-e-0.876t)。SMZ在鯽魚血漿、肌肉、肝和腎中的藥動學特征均符合一級吸收二室開放模型，其方程分別為：C=5.446e-0.138t+0.622e-0.026t-6.068e-0.286t，C=2.297e-0.142t+1.104e-0.041t-3.401e-0.154t，C=0.696e-0.051t+0.480e-0.046t-1.176e-0.109t，C=1.982e-0.119t+5.760e-0.056t-7.742e-0.114t。

注：A.分布相的零時截距；α.分布速率常數(shù)；B.消除相的零時截距；β.消除速率常數(shù)；ka.藥物吸收速率常數(shù)；TL.延滯時間；T1/2α.分布相半衰期；T1/2β.消除相半衰期；T1/2ka.吸收相半衰期；K21.藥物自周邊室到中央室的一級轉運速率；K10.藥物自中央室的消除速率；K12.藥物自中央室到周邊室的一級轉運速率；AUC.藥時曲線下總面積；CL(s).體積內總消除率；Tmax.達峰時間；Cmax.峰濃度(血漿中Cmax單位為mg/L，肌肉、肝臟和腎臟中Cmax單位為mg/kg)；V/F(c).表觀分布容積。

Note:A.Zero-time intercept of a distribution phase；α.Distribution rate constant；B.Zero-time intercept of a elimination phase；β.Elimination rate constant；ka.Drug absorption rate constant；TL.Lag time；T1/2α.Distribution half-life；T1/2β.Elimination half-life；T1/2ka.Absorption half-life；K21.Rate constant of drug from peripheral compartment to central compartment transporter；K10.Rate constant of drug elimination from the central compartment；K12.Rate constant of drug from central compartment to the peripheral compartment transporter；AUC.Area under concentration-time curve；CL(s).Total volume rate of elimination；Tmax.Time to peak；Cmax.Peak concentration(unit ofCmaxin plasma was mg/L while in muscle,liver,and kidney was mg/kg)；V/F(c).Apparent volume of distribution.

3 討 論

本試驗中，SMZ在鯽魚4種組織中的藥動學均符合一級吸收二室開放模型，而TMP在肝臟中的藥動學符合一級吸收一室開放模型，在血漿、肌肉和腎臟中的藥動學符合一級吸收二室開放模型，據(jù)此結果推測TMP在同種魚不同組織中的藥動學行為有著極大的不同，這可能與TMP的親脂性等理化性質有關。

研究表明，表觀分布容積V/F(c)值大于1.0 L/kg 時，則表明藥物在體內分布廣泛。本試驗中，TMP和SMZ在血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的V/F(c)值分別為3.105，9.045，78.984，3.587 L/kg和12.308，42.287，64.536，14.821 L/kg，表明TMP和SMZ在鯽魚體內均廣泛分布。對比TMP與SMZ的T1/2α和T1/2β可以發(fā)現(xiàn)，TMP吸收比SMZ快，但是消除極其緩慢。以500 mg/kg(實際有效成分，SMZ為41.65 mg/kg，TMP為 6.35 mg/kg)單劑量口灌復方SMZ混懸液0.25 h后，TMP和SMZ在血漿中的質量濃度分別為0.60和0.13 μg/mL，在肌肉、肝、腎中的含量分別為0.09，0.01，0.49 μg/g和 0.07，0.01，0.12 μg/g。最初給藥時，TMP和SMZ的質量比為1∶5，但是在給藥0.25 h后，除了肝臟中TMP和SMZ含量接近外，其他組織內TMP含量均高于SMZ，王群等[8]的研究也出現(xiàn)了類似的結果，這可能是因為TMP的吸收比SMZ迅速、高效造成的。隨后，TMP和SMZ開始在鯽魚體內各組織中吸收、分布，血漿、肌肉、肝、腎4種組織中分別于給藥后2.603，4.346，4.964，4.043 h和 5.414，10.763，13.391，12.223 h達到峰值，峰值分別為 1.176 μg/mL和0.490，0.100，1.167 μg/g及 1.831 μg/mL和0.557，0.336，1.424 μg/g。2種藥物在血漿中的達峰時間均明顯早于其他3種組織，綜合血液在循環(huán)系統(tǒng)中的輸送作用可以看出，TMP和SMZ在鯽魚肌肉、肝、腎中有一個蓄積的過程。SMZ在鯽魚體內的達峰時間早于草魚[7]和羅非魚[9]，晚于大菱鲆[6]和鱸魚[8]，說明給藥劑量、魚種類和飼養(yǎng)條件對藥物的代謝動力學特征有很大的影響，這種現(xiàn)象得到了大量的藥代動力學試驗的驗證[11-17]。

由本研究藥時曲線可以看出，TMP在鯽魚肝臟中的達峰值明顯高于其他組織，由于肝臟中脂肪含量較高，推測這與TMP的親脂性有關；SMZ在肝臟中的達峰值略高于肌肉，低于血漿和腎臟，這與袁科平等[9]和馮淇輝[18]報道的磺胺類藥物的乙酰化(即磺胺類藥物與乙酰輔酶A結合生成無活性的代謝產物乙?；前?使其在肝臟中含量較低的結論一致。而王群等[8]的研究還認為，乙酰化率較高的組織除肝臟外，還包括腎，其研究結果顯示腎中SMZ含量同樣低于血液、肌肉等組織。本研究SMZ在鯽魚腎中沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象，這可能與試驗魚種不同有關。從藥時曲線還可發(fā)現(xiàn)，SMZ含量變化在4種組織中均呈明顯的雙峰曲線，出現(xiàn)雙峰乃至多峰現(xiàn)象的機制被認為可能是腸-肝循環(huán)(經(jīng)膽汁或部分經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象)和胃腸道的多部位吸收(胃腸道不同部位有多個吸收位點，由于不同位點的腔道內膜對藥物的通透性不同，故口服后不同部位對藥物的吸收時間和吸收速率并不一致，被吸收的藥物在血液中疊加)[19]，而腸-肝循環(huán)又被認為是產生雙峰或者多峰現(xiàn)象最有可能的一種機制，如果存在腸-肝循環(huán)，則第2峰的峰值要低于第1峰[20-21]。本試驗中，SMZ在血漿、肌肉、肝3種組織內的第2峰峰值均低于第1峰，符合腸-肝循環(huán)的特征；SMZ在腎臟中第2峰峰值略高于第1峰，考慮到腎是藥物排泄的主要器官，其第2峰峰值較高的原因可能與藥物于某一時間點的集中轉運、排泄以及腎小管的重吸收有關。因此推測本試驗中SMZ在血漿、肌肉、肝臟和腎臟中出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象的機制主要為腸-肝循環(huán)。

另外，艾曉輝等[7]研究了SMZ在草魚體內單方給藥和復方給藥情況下的藥動學特征，發(fā)現(xiàn)TMP不影響SMZ在魚體內的分布與消除。而復方給藥條件下是否對2種成分在鯽魚體內的分布及消除有影響，尚有待進一步研究。

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Wang H.Studies on the residue and elimination of oxolinic acid in cultured flounder(Paralichthysoliuaceus) [D].Qingdao:Ocean University of China,2006.(in Chinese)

Pharmacokinetics of compound sulfamethoxazole in crucian carp

HAN Bing1,2,YANG Hong-bo1,2,WANG Di1,LU Tong-yan1

(1HeilongjiangRiverFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademyofFisherySciences,Harbin,Heilongjiang150070,China; 2CollegeofFisheriesandLifeScience,ShanghaiOceanUniversity,Pudong,Shanghai201306,China)

【Objective】 This paper studied the pharmacokinetics of compound sulfamethoxazole in crucian carp(Carassiusauratus) to provide theoretical basis for designing reasonable medication scheme.【Method】 After oral administration of compound sulfamethoxazole (100 g containing 8.33 g SMZ and 1.67 g TMP) suspension liquid with a dosage of 500 mg/kg to crucian carps with weight of (68.18±14.68) g,plasma,muscle,liver and kidney samples were collected at 0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,4,6,8,12,24,36,48,and 72 h,respectively.The samples were measured by high-performance liquid chromatography-ultraviolet method (HPLC-UV) and the pharmacokinetic parameters were obtained by 3p97 software.【Result】 The pharmacokinetics of trimethoprim(TMP) in plasma,muscle,and kidney were in line with the two-compartment open model with first-order absorption and the pharmacokinetics in liver was best described by one-department open model with first-order absorption.The pharmacokinetics of sulfamethoxazole (SMZ) in plasma,muscle,liver and kidney were best described by the two-compartment open model with first-order absorption.【Conclusion】 The two main components of compound sulfamethoxazole were well absorbed and widely distributed.TMP was absorbed more rapidly and eliminated more slowly than SMZ.

HPLC-UV;compound sulfamethoxazole;crucian carp;pharmacokinetic

2013-10-22

公益性行業(yè)(農業(yè))科研專項(201203085)；現(xiàn)代農業(yè)產業(yè)技術體系建設專項(CARS-46)

韓 冰(1989-)，男，山東德州人，在讀碩士，主要從事漁藥藥理及殘留檢測技術研究。E-mail：h_bing1022@163.com

盧彤巖(1967-)，女，黑龍江哈爾濱人，研究員，博士，主要從事水產動物病害研究。E-mail：lutongyan@hotmail.com

時間:2015-01-19 09:19

10.13207/j.cnki.jnwafu.2015.03.026

S948

A

1671-9387(2015)03-0013-07

網(wǎng)絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1390.S.20150119.0919.026.html