柳永青，王冬梅，齊書英，張莉，汝磊生，王剛

? 論著 ?

PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者臨床預(yù)后的影響

柳永青，王冬梅，齊書英，張莉，汝磊生，王剛

目的分析經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征（ACS）患者1年預(yù)后的影響。方法入選2012年11月至2013年2月于中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科住院并成功行PCI術(shù)的ACS患者101例，男性72例，女性29例。隨機分為3組，對照組僅給予阿托伐他汀維持量治療，即20 mg/d。40 mg組和80 mg組術(shù)前1 d均給予80 mg阿托伐他汀，術(shù)前即刻再分別給予40 mg、80 mg阿托伐他汀。術(shù)前及術(shù)后1年復(fù)查生化指標(biāo)。隨訪1年終點事件，包括心絞痛復(fù)發(fā)、心源性死亡、心源性再住院等。結(jié)果對照組較40 mg組和80 mg組終點事件的總發(fā)生率增加，為40.0% vs. 16.1%和40.0% vs. 13.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。40 mg組和80 mg組的1年累積風(fēng)險均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。PCI術(shù)前給予負荷量阿托伐他汀仍是心絞痛復(fù)發(fā)的獨立保護因素。與對照組相比，40 mg組和80 mg組分別使1年內(nèi)心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險降低67.3%和68.9%。與對照組術(shù)后相比，40 mg組和80 mg組高敏C反應(yīng)蛋白水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。未發(fā)生橫紋肌溶解綜合征。40 mg組1例患者出現(xiàn)術(shù)后谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常高限，停用后恢復(fù)正常。結(jié)論PCI術(shù)前兩次給予阿托伐他汀可明顯改善急性冠脈綜合征患者1年預(yù)后。

經(jīng)皮冠脈介入治療；急性冠脈綜合征；臨床預(yù)后；阿托伐他汀

總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與冠脈事件密切相關(guān)[1]。長期服用他汀類藥物可通過降低LDL-C水平降低冠脈事件風(fēng)險，且與LDL-C基線水平無關(guān)[2]。既往研究顯示，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)前服用負荷量他汀類藥物能夠降低急性冠脈綜合癥（ACS）及穩(wěn)定型心絞痛患者的不良心血管事件風(fēng)險，且獨立于降脂作用[3-8]。但是，關(guān)于PCI術(shù)前服用多少劑量他汀類藥物使ACS患者預(yù)后更獲益仍無定論。本研究比較了PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對ACS患者預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1 研究對象入選自2012年11月至2013年2月于中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科住院并成功行PCI術(shù)的ACS患者101例，男性72例，女性29例，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）77例、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）22例和非ST段抬高型心肌梗死（UNSTEMI）2例。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)：1個月內(nèi)心絞痛發(fā)作頻繁和/或持續(xù)時間較前延長，伴或不伴肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高，且藥物治療效果欠佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級3級以上或左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%；惡性室性心律失常；嚴(yán)重瓣膜??；急診PCI；肌酐清除率＜30 ml/min；橫紋肌溶解綜合征病史；術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）超過正常高限3倍；腫瘤、妊娠、精神疾病及凝血功能障礙；冠狀動脈病變嚴(yán)重需外科搭橋。

1.2 分組和用藥使用隨機數(shù)字表將101例患者隨機分到對照組（n=40）、40 mg組（n=31）和80 mg組（n=30）。對照組僅給予阿托伐他?。绹x瑞公司）維持量治療，即20 mg/d；40 mg組和80 mg組術(shù)前1日 21:00均給予阿托伐他汀80 mg，術(shù)前即刻再分別給予阿托伐他汀40 mg和80 mg。所有患者術(shù)后第2 d繼續(xù)服用阿托伐他汀維持量及冠心病常規(guī)治療藥物。PCI術(shù)前阿司匹林、氯吡格雷連續(xù)累積量分別達300 mg和600 mg，術(shù)后阿司匹林100 mg 1/日長期服用，氯吡格雷75 mg 1/日至少服用1年。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 終點事件通過門診和電話隨訪1年。包括：心源性死亡、再發(fā)心肌梗死（包括圍手術(shù)期）、再次血管重建、心絞痛復(fù)發(fā)、新發(fā)心功能不全。圍手術(shù)期心肌梗死（PMI）定義：PCI后CK-MB升高至正常高限3倍以上。

1.3.2 生化指標(biāo)本院檢驗科檢測生化指標(biāo)，PCI術(shù)前空腹檢測CK-MB、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及ALT。術(shù)前和術(shù)后1年檢測TC和LDL-C。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析或t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用KWH檢驗。計數(shù)資料用率/構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。生存資料采用Kaplan-Meier生存分析及l(fā)og-rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸，需校正的混雜因素為：性別、年齡、心肌梗死、高血壓、糖尿病、LDL-C、房顫、LVEF、多支病變、既往PCI、阿托伐他汀維持量、既往使用他汀史、β受體阻滯劑、ACEI及基線P＜0.1的因素，選入標(biāo)準(zhǔn)P＜0.05，刪除標(biāo)準(zhǔn)P＞0.1。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床資料比較三組患者年齡、性別比例、冠心病分類比例、兩負荷量間隔時間、合并疾病情況、治療用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 三組患者生化檢查結(jié)果比較三組患者肌酐、ALT、CK-MB、肌鈣蛋白、hs-CRP、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇、血常規(guī)和心臟超聲指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表2）。

2.3 冠狀動脈造影及PCI情況比較 術(shù)前三組間在冠狀動脈病變情況、置入支架數(shù)量、完全重建及球囊擴張時間等方面相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表3）。

2.4 終點事件比較PCI術(shù)后隨訪1年，失訪7例，25例（24.75%）發(fā)生終點事件，包括24例心絞痛復(fù)發(fā)和1例新發(fā)心功能不全，其中10例再住院治療。無心源性死亡、再次心肌梗死、再次血管重建患者。對照組較40 mg組和80 mg組終點事件的總發(fā)生率增加，為40.0% vs. 16.1%和40.0% vs. 13.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表4）。40 mg組和80 mg組的1年累積風(fēng)險均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（圖1）。

2.5 多因素分析校正潛在的混雜因素后，結(jié)果顯示，PCI術(shù)前給予負荷量阿托伐他汀仍是心絞痛復(fù)發(fā)的獨立保護因素。與對照組相比，40 mg組和80 mg組分別使1年內(nèi)心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險降低67.3%和68.9%（圖2）。

2.6 生化指標(biāo)比較與對照組相比，40 mg組和80 mg組hs-CRP水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。三組CK-MB、TC和LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表5）。

表1 三組基本臨床資料比較

表2 三組術(shù)前化驗檢查比較

表3 三組冠脈造影及PCI情況比較

圖1 PCI術(shù)后1年三組的Kaplan-Meier生存分析曲線圖（A、B、C）（與對照組相比，aP＜0.05）

表4 三組終點事件比較

2.7 藥物安全性未發(fā)生橫紋肌溶解綜合征。40 mg組1例患者出現(xiàn)術(shù)后ALT＞3倍正常高限，但術(shù)前ALT己達2倍正常高限，停用阿托伐他汀2周后復(fù)查ALT恢復(fù)正常。

3討論

他汀類藥物己臨床應(yīng)用20余年，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀類藥物可降低ACS患者的心血管事件發(fā)生率及心源性死亡率，并且LDL-C降低1mmol/L，心血管事件風(fēng)險將減少25%[2]。目前指南建議應(yīng)用他汀類藥物的強度以減少心血管事件為基準(zhǔn)，不再強調(diào)降脂目標(biāo)值[9]。然而，對于接受PCI治療的ACS患者，圍手術(shù)期如何強化他汀治療目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究分析了PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對ACS患者1年預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前兩次給予負荷量阿托伐他汀對比未用負荷量的患者，能明顯降低1年心絞痛復(fù)發(fā)及心源性再住院風(fēng)險。對照組、40 mg組及80 mg組終點事件發(fā)生率分別為40%、16.13%、13.33%，主要為心絞痛復(fù)發(fā)。多因素分析也證實PCI術(shù)前負荷量阿托伐他汀是心絞痛復(fù)發(fā)的保護因素，40 mg組和80 mg組術(shù)后1年心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了67.3%和68.9%。

圖2 Cox多因素分析結(jié)果森林圖

Yun等[3]的研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)前單次給予40 mg瑞舒伐他汀可使術(shù)后1年終點事件降低50%，獲益程度與本研究類似。Sun等[10]觀察了80例ACS患者，低、中、高負荷量組術(shù)前12 h均給予80 mg阿托伐他汀，中、高負荷量組術(shù)前3 h再分別給予阿托伐他汀40 mg、60 mg，隨訪1個月發(fā)現(xiàn)不同負荷量組的終點事件無明顯差異。STATIN-STEMI研究為171例急診行PCI的STEMI患者，分為2組，分別于術(shù)前給予阿托伐他汀10 mg和80 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后1個月、9個月的終點事件風(fēng)險均無明顯差異[11]。ACS患者無論是擇期PCI，還是急診行PCI，術(shù)前不同他汀負荷量對終點事件風(fēng)險無明顯影響?？赡芘c研究樣本量小、觀察時間短有關(guān)。

表5 三組生化指標(biāo)比較

研究認為，PCI術(shù)前給予負荷量他汀所產(chǎn)生的獲益不能完全用降脂效果來解釋，因為負荷量的降脂作用不足以影響遠期臨床預(yù)后[12]。他汀的其他作用，如改善內(nèi)皮功能、改善冠脈微循環(huán)、減小PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險以及直接抗血栓形成等，更多的影響他汀的治療效果[13-16]。有研究報道了他汀藥物在體外和體內(nèi)的抗炎作用。本研究發(fā)現(xiàn)負荷量他汀組降低術(shù)后hs-CRP明顯優(yōu)于對照組，而降低血脂方面卻無明顯差異，與既往研究結(jié)果一致[4]。ARMYDA-ACS研究結(jié)果顯示[4]，PCI術(shù)前給予負荷量他汀類藥物具有直接保護心肌作用，即能夠降低術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物水平。本研究未發(fā)現(xiàn)負荷量他汀能夠降低術(shù)后CK-MB，考慮原因可能是應(yīng)用旋磨技術(shù)等。

總之，本研究結(jié)果提示PCI術(shù)前兩次給予負荷量阿托伐他汀可明顯降低術(shù)后1年心絞痛復(fù)發(fā)及心源性再住院風(fēng)險，同時可降低術(shù)后hs-CRP水平。但是，由于本研究樣本量較小，檢驗效能較低，對于術(shù)前如何給予他汀負荷量（包括他汀類型、劑量、次數(shù)及給藥時機）預(yù)后更好，有待進一步增加樣本量進行長期隨訪研究。

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Influence of different loading doses of atorvastatin on clinical prognosis in patients with acute coronary syndrome before percutaneous coronary intervention

LIU Yong-qing*, WANG Dong-mei, QI Shu-ying, ZHANG Li, RU Lei-sheng, WANG Gang.*Department of Cardiology, Chinese PLA Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050000, China.

Wang Dong-mei, E-mail: slwangdm@126.com

ObjectiveTo analyze the influence of different loading doses of atorvastatin on 1-year prognosis in patients with acute coronary syndrome (ACS) before percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsACS patients undergone successful PCI (n=101, male 72 and female 29) were chosen from Nov. 2012 to Feb. 2013, and randomly divided into 3 groups. The control group was given maintaining dose of atorvastatin (20 mg/d), and 40 mg group and 80 mg group were given atorvastatin (80 mg/d) 1 d before PCI and 40 mg/d and 80 mg/d respectively immediately just before PCI. The biochemical indexes were detected before and 1 y after PCI. The endpoint events including recurrence of angina pectoris, cardiac death and cardiac re-admission were followed up after 1 y.ResultsThe total incidence of endpoint events increased in control group compared with 40 mg group (40.0% vs. 16.1%) and 80 mg group (40.0% vs. 13.3%, all P＜0.05). In 40 mg group and 80 mg group, 1-year accumulative risk was significantly lower than that in control group (all P＜0.05). The loading dose of atorvastatin before PCI was an independent protective factor of recurrence of angina pectoris. The recurrence risk of angina pectoris within 1 y was decreased by 67.3% in 40 mg group and by 68.9% in 80 mg group compared with control group. After PCI, the level of high-sensitivity C-reactive protein decreased in 40 mg group and 80 mg group compared with control group (all P＜0.05). There was no case with rhabdomyolysis. There was 1 patients with alanine aminotransferase (ALT) higher 3 times than normal high limit in 40 mg group and recovered to normal after stopping mediation.ConclusionGiving atorvastatin 2 times before PCI can significantly improve 1-y prognosis in patients with ACS.

Percutaneous coronary intervention; Acute coronary syndrome; Clinical prognosis; Atorvastatin

R816.2

A

1674-4055(2015)04-0461-04

2015-02-09）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

河北醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計劃(2013006)

050000 石家莊,河北醫(yī)科大學(xué)碩士研究生(柳永青);中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科(王冬梅,齊書英,張莉,汝磊生,王剛)

王冬梅,E-mail:slwangdm@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.04.09