陳黎燕 羅春陽 張?zhí)m 李曉霞

(重慶市中山醫(yī)院 1.內(nèi)三科，2.內(nèi)二科, 重慶 400013)

維生素D對多發(fā)性硬化發(fā)病的影響及相關(guān)因素分析*

陳黎燕1羅春陽1張?zhí)m1李曉霞2

(重慶市中山醫(yī)院 1.內(nèi)三科，2.內(nèi)二科, 重慶 400013)

目的 調(diào)查重慶地區(qū)多發(fā)性硬化(MS)患者體內(nèi)維生素D水平，探討維生素D與多發(fā)性硬化發(fā)病的相關(guān)性。方法 檢測120例MS患者和52例正常對照組體內(nèi)血清25(OH)D水平，分別在夏季(8月)和冬季(1月)測定MS患者的血清25(OH)D水平；觀察復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)患者的復(fù)發(fā)次數(shù)，對MS患者進行生活質(zhì)量和殘疾程度評分。結(jié)果 MS組患者血清25(OH)D水平明顯低于正常對照組(P<0.01)；組內(nèi)比較，繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化(SPMS)組及原發(fā)進展型多發(fā)性硬化(PPMS)組血清25(OH)D水平均明顯低于RRMS組(P<0.01或P<0.05)。MS患者在夏季的血清25(OH)D水平明顯低于冬季血清25(OH)D水平(P<0.01)。血清25(OH)D水平越低，RRMS患者復(fù)發(fā)次數(shù)越多(P<0.01)，MS患者殘疾程度越重(P<0.01)，生活質(zhì)量越低(P<0.01)。結(jié)論 維生素D缺乏可能影響MS的發(fā)病和病情進展，進而影響殘疾程度和生活質(zhì)量。

多發(fā)性硬化； 維生素D； 殘疾程度； 生活質(zhì)量

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，普遍認為遺傳、環(huán)境因素、病毒感染及自身免疫在發(fā)病中起重要作用。近年來國外大量研究表明，維生素D對細胞免疫發(fā)揮著強有力的基因表達調(diào)控和對細胞因子的修飾作用。維生素D作為一種環(huán)境因素，其缺乏可能對MS的發(fā)病和病程進展起著重要作用。本研究通過調(diào)查重慶地區(qū)多發(fā)性硬化患者體內(nèi)血清25(OH)D的水平，探討維生素D與多發(fā)性硬化發(fā)病的相關(guān)性，并探討其對MS相關(guān)因素的影響，從而為MS的防治提供一種新的思路和方法。

1 對象和方法

1.1 研究對象 篩選2012年5月～2013年5月在重慶市中山醫(yī)院及重慶市部分其他醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的MS患者。MS組入選標準：年齡在18～65歲之間，具有小學(xué)以上文化程度與閱讀能力，能夠正確理解量表的有關(guān)內(nèi)容并做出回答；符合2005年修訂版McDonald診斷標準，病程≥1年。有發(fā)熱或感染、失語、耳聾、精神異常等影響調(diào)查的情況不納入研究。正常對照組為與MS組性別、年齡、文化程度相匹配的健康志愿者。兩組均要求無合并甲狀旁腺功能亢進等其他自身免疫性疾病，且在標本收集前12周內(nèi)未使用維生素D或糖皮質(zhì)激素。入組患者均簽署知情同意書，并自愿參加。本研究共納入符合標準且資料完整的MS患者120例和正常對照組之健康志愿者52人。詳細記錄研究對象的姓名、性別、年齡、職業(yè)、文化程度、聯(lián)系方式、臨床分型[包括復(fù)發(fā)-緩解型(RRMS)、繼發(fā)進展型(SPMS)、原發(fā)進展性(PPMS)和進展復(fù)發(fā)型(PRMS)]、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及采血前2年的發(fā)病情況等信息，計算年復(fù)發(fā)次數(shù)等。

1.2 研究方法

1.2.1 血清25(OH)D水平測定 分別測定所有研究對象入組時的血清25(OH)D水平，以及MS患者夏季(8月)和冬季(1月)時的血清25(OH)D水平。每次抽取靜脈血300 μl，避光保存在-20℃冰箱備用，應(yīng)用放射免疫分析法檢測血清25(OH)D水平。

1.2.2 量表評價 ① 生活質(zhì)量評定：采用 Paul 等1997年編制的多發(fā)性硬化患者生活質(zhì)量54項評分(Multiple Sclerosis Quality Of Life-54 instrument，MSQOL-54)量表，問卷內(nèi)容包括54個項目，由12個方面組成，其中運動功能(F1)、健康感受(F2)、精力/疲勞(F3)、因運動功能障礙工作受限制程度(F4)、疼痛(F5)、性功能(F6)、社交功能(F7)以及抑郁(軀體方面，F(xiàn)8)，反映MS患者的軀體生活質(zhì)量(S1)；抑郁(情感方面，F(xiàn)8)、總體生活質(zhì)量(F9)、滿足感(F10)、因情感障礙工作受限制程度(F11)以及認知障礙(F12)反映MS患者精神生活質(zhì)量(S2)。每個項目的總分為100分，分別用2～7個不同等級的強度來評定。評分越低，生活質(zhì)量越差。②軀體致殘程度評定：采用Kurtzke擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)，每個功能分0～6不同的等級，累計評分范圍為0～10分，得分越高，神經(jīng)功能缺失程度越重。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 MS組女性/男性比率為2.24(女性83例，男性37例)，年齡21～59歲，平均(38±10.9)歲，平均發(fā)病年齡(35.2±11.3)歲，平均病程(4.32±4.23)年，平均EDSS評分(3.85±2.15)分。其中復(fù)發(fā)-緩解型95例(79.2%)，繼發(fā)進展型20例(16.7%)，原發(fā)進展性5例(4.2%)，軀體生活質(zhì)量評分(S1)為(60.48±25.70)分，精神生活質(zhì)量評分(S2)為(59.38±17.59)分。正常對照組女性/男性比率為2.05(女性35例，男性17例)，年齡23～61歲，平均年齡(36±11.8)歲。

2.2 各組血清25(OH)D水平比較 MS組和正常對照組血清25(OH)D水平相比，MS組血清25(OH)D水平[(66.85±31.4)nmol/L]明顯低于對照組[(92.04±22.4)nmol/L]，差異有顯著性(P<0.05)。而MS組內(nèi)分析顯示，RRMS組、SPMS組及PPMS組血清25(OH)D水平分別為(70.47±32.2)、(52.06±28.8)和(57.40±31.7)nmol/L。SPMS組及PPMS組血清25(OH)D水平明顯低于RRMS組(P1<0.01或P2<0.05)。MS組患者在夏季和冬季血清25(OH)D水平分別為(72.48±30.3)nmol/L和(58.35±29.8)nmol/L，組間差異顯著(P<0.01)，提示夏季血清25(OH)D水平明顯低于冬季。

2.3 RRMS患者的年復(fù)發(fā)次數(shù)與血清25(OH)D水平的相關(guān)性 RRMS患者近2年年復(fù)發(fā)次數(shù)為0～3次，年復(fù)發(fā)次數(shù)為0～1次的RRMS患者有52例(54.73%)，年復(fù)發(fā)次數(shù)為1.5～2次的RRMS患者有34例(35.79%)，年復(fù)發(fā)次數(shù)為2.5～3次的RRMS患者有9例(9.47%)。RRMS患者不同的年復(fù)發(fā)次數(shù)組間的血清25(OH)D水平有顯著差異(P<0.01)，見圖1，且血清25(OH)D越低，RRMS患者的年復(fù)發(fā)次數(shù)越多。

圖1 RRMS患者的年復(fù)發(fā)次數(shù)與25(OH)D水平的相關(guān)性

Figure 1 The correlation of relapse per year and 25 (OH) D levels

2.4 EDSS評分和生活質(zhì)量評分與血清25(OH)D的相關(guān)性 MS患者血清25(OH)D水平值同EDSS評分成明顯負相關(guān)(r=-0.73，P<0.01)。在偏相關(guān)分析中，在控制年齡、性別、病程、職業(yè)、復(fù)發(fā)次數(shù)等因素后，血清25(OH)D水平值同EDSS評分仍成明顯負相關(guān)(r′=-0.65，P<0.05)。MS患者的血清25(OH)D水平值同軀體生活質(zhì)量(S1)和精神生活質(zhì)量(S2)均成明顯正相關(guān)(r1=0.73，r2=0.79，P1<0.01，P2<0.01)。在偏相關(guān)分析中，在控制年齡、性別、病程、EDSS等因素后，血清25(OH)D水平值同軀體生活質(zhì)量(S1)和精神生活質(zhì)量(S2)仍成明顯負相關(guān)(r1′=-0.65，r2′=0.72，P1<0.05，P2<0.01)。

3 討論

維生素D作為影響多發(fā)性硬化發(fā)病的一種環(huán)境因素，近年來已引起廣泛關(guān)注。國外已對此做了大量研究，包括流行病學(xué)調(diào)查、動物模型實驗和臨床實驗，涉及作用機制、血清25(OH)D水平的檢測和補充維生素D等方面。但國內(nèi)目前研究甚少，且還局限于對維生素D影響MS發(fā)病的作用機制的初步研究，或是對25(OH)D3水平的檢測方面。

維生素D的前體主要通過身體的光化學(xué)反應(yīng)合成，也可以通過某些食物提供[1]。維生素D前體首先在肝臟通過25羥化酶被羥化為25(OH)D才能轉(zhuǎn)化為有活性的形式[2]。25(OH)D有著較長的生物半衰期，而且可以通過羥基維生素D2或羥基維生素D3轉(zhuǎn)化而來[3]。因此，血清25(OH)D的水平是客觀評估維生素D在體內(nèi)水平的最佳指標[3～7]。美國2011年內(nèi)分泌協(xié)會臨床實踐指南明確推薦使用血清25(OH)D來評估維生素D在人體內(nèi)的水平[8]。故本實驗通過測定血清25(OH)D的水平來研究維生素D與MS的關(guān)系。

MS的顯著特征之一是越是高緯度地區(qū)其發(fā)病率越高[9～11]。另外在同一個地區(qū)，MS的發(fā)病和接受太陽光照射的量成負相關(guān)?；谠谕痪暥热照蘸途S生素D在體內(nèi)生成的密切相關(guān)性，我們推測維生素D對MS的發(fā)病可能起著重要的作用。據(jù)報道，在對體內(nèi)的維生素D水平的直接評價中，妊娠期間母親的血清維生素D水平對胎兒出生后MS的發(fā)病也起著很大的作用[12～14]。在一項對美國軍人開展的大型前瞻性研究中，對MS初次發(fā)病前所采集的血清樣本進行分析表明，白種人血清25(OH)D每增加50 nmol/L，則MS發(fā)病率減少41%[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，MS組血清25(OH)D水平明顯低于正常對照組，提示維生素D缺乏對MS的發(fā)病可能產(chǎn)生影響，與上述報道一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，MS組各臨床分型組間血清25(OH)D水平也有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，SPMS組及PPMS組血清25(OH)D水平均明顯低于RRMS組，提示維生素D水平可能影響MS患者病情的發(fā)展，更低的維生素D水平可能導(dǎo)致病情的惡化。

Wuthrich和Rieder[15]曾報道，瑞士MS患者在冬季和初春兩季復(fù)發(fā)率更高。Embry A等的影像學(xué)研究還公布了血清中25(OH)D的季節(jié)性變化曲線和MS患者每年釓增強病灶數(shù)量之間的一致性[16]。本研究得出MS患者在冬季血清25(OH)D水平較夏季更低，與上述研究結(jié)果一致，提示體內(nèi)的維生素D水平的季節(jié)性變化與MS復(fù)發(fā)可能密切相關(guān)。

Souliu-H?nninen等[17]研究表明，血清25(OH)D水平越高，MS復(fù)發(fā)率越低，但無統(tǒng)計學(xué)意義上的線性相關(guān)，本研究結(jié)果與其結(jié)果一致，提示體內(nèi)維生素D的水平越低，RRMS患者的復(fù)發(fā)次數(shù)越多，且有統(tǒng)計學(xué)意義，可能是本試驗樣本量比Souliu-H?nninen等研究的樣本量更大的原因。本研究還表明，MS患者體內(nèi)血清25(OH)D水平越低，患者殘疾程度越重、生活質(zhì)量越低，這與Smolders 等[18]的報道一致，說明維生素D可能通過影響MS患者病程的進展而對患者的殘疾程度和生活質(zhì)量起作用。

4 結(jié)論

維生素D對MS發(fā)病的影響在國內(nèi)尚需進行更多流行病學(xué)及臨床研究。目前多發(fā)性硬化的治療方法有限，國內(nèi)主要為急性期使用糖皮質(zhì)激素治療，且尚無根治的方法。維生素D的補充治療可能為MS的防治提供一種新的方法和思路，但對其作用還需進一步探討。

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Effects of vitamin D on the incidence of multiple sclerosis and its relationship with related factors

CHEN Liyan1, LUO Chunyang1，ZHANG Lan1，etal

(1.TheThirdDepartmentofInternalMedicine,ZhongshanHospitalofChongqing,Chongqing400013;2.TheSecondDepartmentofInternalMedicine,ZhongshanHospitalofChongqing,Chongqing400013)

Objective To investigate the level of vitamin D in multiple sclerosis (MS) patients and to the relationship of vitamin D with the onset of MS. Methods We measured the 25(OH)D level in serum samples of 120 MS patients and 52 normal controls at the date of case acquisition , in Summer (August) and in winter (January) respectively. We observed the relapse number of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients. The expanded disability status scale(EDSS) and Multiple Sclerosis Quality Of Life-54 instrument (MSQOL-54) at the date of serum sampling were accessed with each MS patient. Results The 25 (OH) D levels in MS group were significantly lower than that of the control group(P<0.01). 25 (OH) D levels in the secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) group(P<0.01)and the primary progressive multiple sclerosis (PPMS) group (P<0.05) were significantly lower than the RRMS group. The 25 (OH) D levels of MS group in winter were significantly lower than that in summer (P<0.01). The lower levels of 25 (OH) D was accompanied with a higher relapses (P<0.01), a more severer disability (P<0.01), and a more lower quality of life (P<0.01) in MS patients. Conclusion Vitamin D deficiency may affect the onset and the progression of MS, thereby affecting the severity of disability and quality of life.

Multiple sclerosis; Vitamin D; Degree of disability; Quality of life

重慶市醫(yī)學(xué)科研計劃項目(2013-2-108)

羅春陽，E-mail:2665489088@qq.com

R 744.5+1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.013

2014-03-21； 編輯： 母存培)