田國紅

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Leber遺傳性視神經(jīng)病變的臨床特征

田國紅

Leber遺傳性視神經(jīng)病變是臨床常見的線粒體單基因突變導(dǎo)致的視神經(jīng)病變。該病的遺傳學(xué)特征為母系遺傳、男性患者發(fā)病率高、女性亦可發(fā)病且可將致病基因遺傳給下一代。患者多為青少年男性；急性或亞急性起病；無痛性視力下降伴中心視野缺損；線粒體DNA檢測可發(fā)現(xiàn)90%以上患者為11778G>A、14484T>C或3460G>A 3個原發(fā)位點之一突變。該病急性期眼底表現(xiàn)及視野較有特征性，可幫助臨床盡早確診，對預(yù)后及患者婚育提供有效的遺傳學(xué)咨詢。

Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)是線粒體遺傳疾病的一種類型。Leber于1871年首次描述了臨床特征并冠名，但直到20世紀80年代才明確該病為母系遺傳的線粒體基因突變。

線粒體是具有雙層膜結(jié)構(gòu)與細胞能量代謝密切相關(guān)的細胞器。真核生物氧化呼吸鏈不可缺少的還原性輔酶Ⅰ脫氫酶(NADH)復(fù)合體位于線粒體內(nèi)膜，負責(zé)電子傳遞而完成有氧代謝。該復(fù)合體的3個亞單位ND4、ND6和ND1分別由線粒體DNA(mtDNA)11778位點、14484位點和3460位點編碼。如果上述3個位點出現(xiàn)點突變，則復(fù)合體功能受損而無法產(chǎn)生ATP為細胞供氧。mtDNA的基因組為獨立于核基因之外的由16 569個堿基對組成的雙鏈DNA環(huán)，位于胞質(zhì)中。其結(jié)構(gòu)和編碼蛋白較明確：含37個基因，編碼13個結(jié)構(gòu)蛋白(主要為NADH復(fù)合體)及少量核糖體RNA、轉(zhuǎn)錄RNA。雖然NADH復(fù)合體大部分結(jié)構(gòu)蛋白不依賴核基因，但呼吸鏈中少量結(jié)構(gòu)蛋白及修飾蛋白仍需要來自核基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄，因此一些核基因突變同樣可以表現(xiàn)出與LHON相似的臨床癥狀[1]。

本文中將LHON的典型臨床特征作一總結(jié)，借此與其他遺傳性視神經(jīng)病進行鑒別。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 流行病學(xué) LHON在英格蘭東北部成人中患病率最低估計為3.22/100 000；攜帶者為11.82/100 000。目前沒有亞洲人群的數(shù)據(jù)資料。具有基因突變的家系中男性患者出現(xiàn)視力喪失的比率可高達60%，而女性約30%發(fā)病。有癥狀的女性更容易生育有癥狀的下一代[2]。部分攜帶mtDNA突變的患者可以終身無癥狀，可能與個體突變的雜合度、基因表型及缺陷基因的拷貝數(shù)、組織的需氧量、外界誘發(fā)因素相關(guān)。由于突變的mtDNA存在于胞質(zhì)中，生殖過程中精子中所含線粒體進入受精卵的量很少，此為LHON母系遺傳的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

1.2 發(fā)病情況 患者多為15～35歲的青少年，男性多見，但文獻報道患者年齡跨度為2～80歲。同一家系中患者首發(fā)年齡也可相差很大。LHON起病為急性或亞急性；視力下降但不伴有轉(zhuǎn)眼痛；可雙眼同時發(fā)生或先后受累。兩眼發(fā)病間隔時間一般為數(shù)周至數(shù)月，97%以上的患者1年內(nèi)另外眼發(fā)病。有些患者發(fā)病后視力仍持續(xù)下降，并在數(shù)月后穩(wěn)定?；颊甙l(fā)病時視力報道從1.0至無光感不等，但臨床最常見為低于0.1，且色覺受損嚴重。LHON患者瞳孔光反射保存良好，即使視力很差，但瞳孔對光反射仍靈敏，且相對瞳孔傳入障礙不明顯。

1.3 眼底表現(xiàn) 為該病最具特征性的臨床表現(xiàn)之一。急性期視盤充血、色紅，毛細血管擴張迂曲；視盤邊界貌似模糊。如不仔細鑒別容易診斷為視神經(jīng)炎行激素沖擊治療。

Smith等[3]結(jié)合病理改變將典型LHON視盤特征總結(jié)為3點：①視盤周圍毛細血管擴張樣微血管病變(telangiectatic microangiopathy)；②視盤周圍神經(jīng)纖維層腫脹(假性水腫, pseudoedema)；③熒光素眼底血管造影顯示視盤無滲漏。上述“經(jīng)典”LHON視盤表現(xiàn)可以很大程度幫助我們從家族史和基因診斷角度快速確診(圖1、圖2)。注意有時患者無癥狀眼及陪同就診的母親眼底也可見到視盤充血的表現(xiàn)。

亞急性期視盤充血逐漸消退，盤緣顳側(cè)顏色變淡，出現(xiàn)神經(jīng)萎縮征象(圖3)，尤其是視乳頭黃斑束不論在檢眼鏡下觀察，還是使用相干光斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)技術(shù)均可見視盤顳側(cè)的神經(jīng)纖維層明顯變薄。

圖1. 男性患者，23歲。雙眼無痛性視力下降10 d，最佳矯正視力：雙眼0.04；眼底照相見雙側(cè)視盤充血、顏色鮮紅、視盤邊緣似模糊；視盤周圍毛細血管擴張、迂曲；mtDNA檢查11778位點突變

圖2. 圖1患者熒光素眼底血管造影顯示左眼早期及晚期均無熒光素滲漏，即假性視盤水腫

圖3. 男性患者，16歲。雙眼視力下降3個月；眼底表現(xiàn)：雙側(cè)視盤邊界清晰，顳側(cè)顏色變淡，乳斑束變??；mtDNA檢查14484位點突變

慢性期視盤呈現(xiàn)顳側(cè)蒼白征象，雙眼發(fā)病患者多表現(xiàn)雙側(cè)對稱性視神經(jīng)萎縮。低齡發(fā)病患兒和亞急性發(fā)病患者因為無法提供具體發(fā)病時間，在慢性期前來就診多被診斷為“視神經(jīng)萎縮”(圖4)。雙眼不同病程患者來診時，先診眼視盤充血消退出現(xiàn)顳側(cè)萎縮，而急性期眼表現(xiàn)假性視盤水腫，容易誤診為Foster-Kennedy綜合征(圖5)。其他少見眼底表現(xiàn)包括：盤周線狀出血、黃斑水腫、視網(wǎng)膜條紋等。

1.4 視野 中心暗點、旁中心暗點和連生理盲點的中心暗點是LHON另一個典型臨床特征(圖6、圖7)。通常未受累眼也會表現(xiàn)出輕微的中心暗點。在急性期視力較差時，中心視野檢查未必表現(xiàn)對稱一致的中心損害，可為雙顳側(cè)偏盲、不對稱顳上象限盲。注意觀察模式偏差圖中心受損的趨勢(圖8)。由于中心視野檢查對視力要求高，無法完成的患者可以行周邊Goldmann視野檢查，同樣可以發(fā)現(xiàn)中心視野缺損(圖9)。部分患者視力好轉(zhuǎn)后視野檢查可見明顯改善。

1.5 OCT檢查 該客觀定量檢查可以從視盤周圍神經(jīng)纖維層厚度(RNFL)和黃斑節(jié)細胞復(fù)合體厚度(GCC)兩個角度對患者進行評估。急性期由于視盤充血、毛細血管擴張，視乳頭周圍RNFL增厚。亞急性和慢性期LHON患者視盤周圍RNFL表現(xiàn)出顳側(cè)變薄的趨勢，為視乳頭黃斑束損害導(dǎo)致(圖10)。黃斑GCC在急性期既可表現(xiàn)出明顯變薄，說明該遺傳性疾病存在慢性潛在性損害而表現(xiàn)為急性發(fā)作的特質(zhì)。值得注意是，RNFL和GCC的損害與LHON的預(yù)后不成比例，無法用于病變嚴重程度的評估。

圖4. 男性患者，6歲。雙眼視力不佳數(shù)年，最佳矯正視力：雙眼0.3；眼底照相見雙側(cè)視盤邊界清晰，顳側(cè)蒼白，杯盤比(C/D)約0.8(雙眼)；mtDNA檢查14484位點突變

圖5. 男性患者，17歲。雙眼先后視力下降；右眼先發(fā)病，病程6個月，左眼為急性期；眼底照相見右側(cè)視盤蒼白，左側(cè)視盤充血；mtDNA檢查11778位點突變

圖6. 圖3患者急性期Humphrey視野檢查見雙眼中心視野缺損，檢查時最佳矯正視力：雙眼0.04

圖7. 圖3患者5個月后Humphrey視野檢查較前明顯改善，僅殘留中心暗點；檢查時最佳矯正視力：雙眼0.8

圖8. 患者男性，18歲。雙眼急性視力下降，最佳矯正視力：雙眼0.05；Humphrey視野檢查見雙眼中心及上方象限缺損(旁中心暗點)；mtDNA檢查11778位點突變

圖9. 患者男性，30歲。雙眼急性視力下降，最佳矯正視力：雙眼0.05；Goldmann周邊視野檢查見右眼為連生理盲點的中心暗點，左眼為中心暗點；mtDNA檢查11778位點突變

1.6 其他異常癥狀 雖然大多數(shù)LHON患者僅有視力受損，但部分可同時伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)損害：運動障礙、肌張力異常、共濟失調(diào)、癲疒間、聽力障礙、肌病等。影像學(xué)磁共振成像可見顱內(nèi)和脊髓脫髓鞘性病灶；心臟傳導(dǎo)異常；視網(wǎng)膜色素變性等。臨床稱為Leber疊加綜合征(Leber Plus)。從線粒體基因遺傳學(xué)的角度，上述組織和器官均對能量需求大，是線粒體疾病中的易損部位。

圖10. 圖3患者視盤OCT顯示亞急性期盤周各象限視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層顳側(cè)乳斑束出現(xiàn)變薄，部分象限腫脹尚未完全消退

2 基因診斷

mtDNA檢查擴展了人們對LHON及其他線粒體疾病的認識。3個mtDNA點突變，也稱為原發(fā)突變可以導(dǎo)致90%以上的LHON。其中11778位點、14484位點和3460位點突變分別占69%、14%和13%。在我國和日本報道的LHON患者中90%為11778位點突變[4-5]。目前國內(nèi)技術(shù)可以完成全線粒體基因篩查，基因診斷為臨床表現(xiàn)不典型患者和一些不明原因視神經(jīng)萎縮患者提供了診斷依據(jù)及生育咨詢。對3個原發(fā)位點篩查陰性的患者，如果臨床擬診遺傳性視神經(jīng)病變還可以行相關(guān)核基因方面的檢查。與視神經(jīng)萎縮相關(guān)的基因包括：OPA1，F(xiàn)rataxin，SPG7，WFS1等。

3 鑒別診斷

LHON僅僅是眾多線粒體疾病中一類簡單的病種，其他線粒體疾病與常染色體突變導(dǎo)致的視神經(jīng)萎縮尚有很多。臨床需要根據(jù)發(fā)病表現(xiàn)、遺傳方式及所伴隨的其他器官受累進行鑒別。

1)顯性視神經(jīng)萎縮(dominant optic atrophy，DOA)。也稱為Kjer視神經(jīng)病變，為常染色體顯性遺傳，突變基因為OPA1。該病發(fā)病率高，為最常見的遺傳性視神經(jīng)病變[6]?；颊甙l(fā)病年齡較LHON低，通常為10歲之內(nèi)。起病隱襲，絕大多數(shù)患者無法提供確切發(fā)病時間。雙眼可同時、先后或僅單眼受累。雙眼視力水平可以相差很大，兒童很多視野檢查表現(xiàn)為旁中心注視。眼底視盤顳側(cè)楔形蒼白、視盤表面毛細血管減少及視盤彌漫性萎縮均可出現(xiàn)。雖然OPA1基因不是mtDNA, 但其產(chǎn)物間接地參與線粒體功能及維持內(nèi)膜的完整性。因此DOA與LHON臨床表現(xiàn)有相似之處。國內(nèi)韋企平教授[7]研究表明DOA與LHON均是導(dǎo)致兒童視神經(jīng)萎縮的主要病因。

2)Wolfram 綜合征。該少見綜合征的癥狀包括：尿崩癥(diabetes insipidus)；糖尿病(diabetes mellitus)；視神經(jīng)萎縮(optic atrophy)；神經(jīng)性耳聾(deafness)。縮寫稱為DIDMOAD，突變基因為WSF1。

3)神經(jīng)系統(tǒng)其他綜合征。遺傳性共濟失調(diào)、Friedreich共濟失調(diào)、Charcot-Marie-Tooth病均有視神經(jīng)萎縮的表現(xiàn)。診斷需要結(jié)合相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)損害定位，有針對地進行常染色體及全mtDNA檢測。

4)其他。一些隱匿起病的視網(wǎng)膜病變可以模仿LHON患者的雙眼對稱性視力下降。黃斑病變視野檢查出現(xiàn)中心暗點，容易與LHON乳斑束損害導(dǎo)致的中心視野缺損不易鑒別。部分視錐細胞營養(yǎng)不良患兒初診為“視神經(jīng)萎縮”。OCT及電生理檢查對疾病的鑒別診斷具有確診意義。

4 預(yù)后

LHON患者發(fā)病后半年至1年，視力可有部分程度的改善。視野大片中心遮擋逐漸減小為中心暗點，視力也由此有所提高。疾病預(yù)后與基因突變類型有關(guān)。在mtDNA 3個原發(fā)位點突變的患者中，11778突變患者預(yù)后最差，14484突變患者預(yù)后最好。30%～70%的14484突變患者視力可提高，有些甚至恢復(fù)至1.0。相比之下，僅不到5%的11778突變患者視力有所改善。我們的臨床病例資料也與此吻合。專家建議LHON患者應(yīng)戒煙，盡量減少酒精攝入，同時避免周圍環(huán)境有毒物質(zhì)接觸。

目前沒有有效的藥物能夠治療LHON，大劑量激素對急性期患者預(yù)后沒有幫助。目前臨床仍舊使用輔酶Q10、自由基清除劑艾地苯醌作為針對線粒體功能障礙的能量替代治療[8]。近期英國國會批準“三親線粒體”替代基因治療技術(shù)用于試管嬰兒。該技術(shù)突破性地嘗試用健康女性的mtDNA替代受精卵中來自母親的異常mtDNA。捐獻者與受試者核基因的匹配性尚需觀察。

總之，LHON為臨床常見的線粒體單基因突變導(dǎo)致的視神經(jīng)疾病。急性期視盤充血，毛細血管擴張而熒光素眼底血管造影顯示無熒光素滲漏的假性視盤水腫征象，結(jié)合典型的中心視野損害的模式，家族中母系遺傳的方式，血mtDNA檢查11778、14484和3460 3個位點出現(xiàn)突變即可確診。臨床目前無特殊藥物治療，基因治療效果及安全性尚需觀察。針對3個原發(fā)位點檢查結(jié)果為陰性而臨床癥狀符合遺傳性視神經(jīng)萎縮的患者，可行相關(guān)的常染色體檢查，確診顯性視神經(jīng)萎縮及其他線粒體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病導(dǎo)致的視神經(jīng)萎縮。

志謝：感謝復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院生物樣本庫所有工作人員對相關(guān)患者DNA的處理，同時感謝復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科及中心實驗室吳繼紅等對樣本mtDNA的檢測。

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[7] 韋企平. 應(yīng)重視兒童遺傳性視神經(jīng)萎縮的臨床研究[J]. 中國眼耳鼻喉科雜志，2013,13(4):211-221.

[8] Newman NJ. Treatment of Leber hereditary optic neuropathy[J]. Brain,2011,134(Pt 9):2447-2450.

(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

田國紅(Email:valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.05.023

2015-04-13)