MTHFR-C677T基因多態(tài)性－抑郁癥治療的新思路

劉婉婉，董憲喆，劉　屏(.中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京　00853;2.天津中醫(yī)藥大學，天津　300037)

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MTHFR-C677T基因多態(tài)性－抑郁癥治療的新思路

劉婉婉1，2，董憲喆1，劉屏1
(1.中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京100853;2.天津中醫(yī)藥大學，天津300037)

中國圖書分類號: R-05; R345.44; R394.2; R749.42

摘要:遺傳因素在抑郁癥的發(fā)病機制中起著重要的作用。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸和同型半胱氨酸(Hcy)代謝的關鍵酶之一，參與阿爾茨海默病、抑郁癥等神經精神類疾病的發(fā)生。MTHFR-C677T基因突變引起酶耐熱性和活性降低，導致葉酸水平降低，血漿同型半胱氨酸(Hcy)濃度升高，造成中樞神經元和微血管的損害，影響中樞神經遞質的合成以及中樞神經系統(tǒng)中生物胺類和磷脂類的甲基化，誘發(fā)抑郁癥等多種神經精神類疾病。該文從MTHFR基因突變及功能、葉酸缺乏、血漿Hcy水平升高、MTHFR-C677T基因多態(tài)性等方面，綜述了近年來有關MTHFR-C677T基因多態(tài)性與抑郁癥關系的研究進展，希望以此為抑郁癥的治療帶來新的思考，供同行參考。

關鍵詞:遺傳因素; MTHFR-C677T基因突變; Hcy;葉酸;神經遞質;抑郁癥網絡出版時間:2015－6－5 11:22網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150605.1122.006.html

劉屏(1956－)，女，博士，研究員，博士生導師，研究方向:天然物質及藥理活性，通訊作者，Tel: 010-66936676，E-mail: liuping301@126.com

抑郁癥是一種復雜疾病，目前其病因雖然仍不明確，但可以肯定的是它的發(fā)生與生物、心理和社會因素都密切相關，是遺傳、神經內分泌等內因和環(huán)境、應激等外因共同作用的結果，抑郁癥的生物－心理－社會病因學模式已被普遍認同。應激和環(huán)境等不良事件會影響抑郁癥的發(fā)病，但并不是所有經歷不良事件的人都會患抑郁癥。最新研究顯示，基因多態(tài)性可以部分解釋為什么抑郁癥的發(fā)病風險會因人而異。抑郁癥往往伴隨機體注意力、記憶力、思維分析能力和感覺知覺等認知功能障礙，研究顯示，基因多態(tài)性與人體老齡化過程中的認知功能下降有關［1］。自1994年Goyette等首次將人類MTHFR基因成功克隆并定位以來，MTHFR基因及其多態(tài)性的研究引起了人們的廣泛關注。研究最多的關于MTHFR基因和神經精神類疾病關系的基因多態(tài)性有兩個: ①677位核苷酸的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置換;②1298位核苷酸的腺苷酸(A)被胞嘧啶(C)置換［2］。通過對包含1 280例受試抑郁患者和10 429例對照的10個Meta分析表明，與MTHFR-C677T基因型為野生型CC的受試者相比，MTHFR-C677T基因型為TT純合子的受試者患有抑郁癥的概率大大增加［3］。

1　亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的基因突變及功能

人類亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因位于1號染色體短臂末端(1p36.3)，MTHFR-C677T基因突變是該基因677位密碼子胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置換，從而使編碼的丙氨酸被纈氨酸替代。研究表明MTHFR-C677T是常見的MTHFR單核苷酸多態(tài)性基因，C677T位于MTHFR催化區(qū)域，這種功能性的突變直接影響MTHFR酶的活性和耐熱性，表現為不同程度的酶活性和耐熱性降低，與CC野生型相比，TT純合子型活性降低70%，TC雜合子型活性降低35%。

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸和同型半胱氨酸(Hcy)代謝的一個關鍵酶，參與一碳代謝的重要途徑。一碳代謝過程在多種生化過程中發(fā)揮重要作用，包括機體氧化應激的調節(jié)，為DNA、蛋白質、大腦磷脂類以及神經遞質的甲基化提供甲基［4］，參與中樞神經遞質的合成和釋放，而中樞神經遞質如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)參與抑郁癥的發(fā)病機制。MTHFR的主要生化功能是催化還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酶磷酸(NADPH)介導的從5，10-亞甲基四氫葉酸(5，10mTHF)到5-甲基四氫葉酸(5mTHF)的還原反應。5-甲基四氫葉酸(5mTHF)是機體組織和血清葉酸的主要存在形式，在Hcy轉化為S-腺苷甲硫氨酸(SAM)時提供甲基團，是大腦甲基化反應的主要甲基供體，參與體內多種重要的生化反應，比如嘌呤、嘧啶、中樞神經遞質、膽堿和膽酸的生物合成，并為DNA、RNA和蛋白質的甲基化提供甲基，影響DNA代謝等。動物實驗和臨床研究均證實參與一碳代謝的成分影響大腦的發(fā)育和功能。參與一碳循環(huán)的化學成分及其對中樞神經系統(tǒng)的作用如Fig 1所示。

抑郁癥是一種臨床異質性疾病，其發(fā)病機制與多種基因和環(huán)境因素的相互作用有關。2008年，Kim等通過研究證實，MTHFR-C677T基因多態(tài)性可能與抑郁癥的發(fā)病相關，原因是其導致機體葉酸缺乏和Hcy水平升高，二者均是誘發(fā)抑郁癥的危險因素，流行病學調查亦顯示，體內葉酸水平降低和Hcy水平升高與包括腦卒中、阿爾茨海默病和抑郁癥在內的神經退行性病變和神經精神類疾病相關。

2　機體葉酸缺乏與抑郁癥的關系

研究表明，機體葉酸代謝狀況與抑郁癥的發(fā)生相關，其影響作用是通過直接作用于神經元的細胞膜或者通過影響中樞神經遞質合成的甲基轉移反應實現。葉酸可通過多種生物機制影響中樞神經系統(tǒng)中調節(jié)情緒的代謝通路，如參與5-羥色胺的代謝途徑，影響機體5-羥色胺的水平。動物實驗表明，葉酸中的巰基二肽半胱氨酸-甘氨酸二肽(Cys-Gly)與動物模型的自發(fā)活動和靜止相關，Cys-Gly是N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體的配體，參與抑郁癥的發(fā)生，通過補充葉酸可以治療人為誘導的葉酸缺乏綜合征(失眠，易激惹，記憶力缺損和疲勞)，具有減輕抑郁癥狀的作用。早期研究證實，與正常對照相比，重癥抑郁患者血清、血漿及紅細胞葉酸水平均降低。體內低水平葉酸會導致抗抑郁藥效降低，增加抑郁復發(fā)的風險，延緩患者抑郁癥狀的改善。葉酸補充療法可提高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥效，對抗產后21個月的抑郁癥的發(fā)生，而且這種抗抑郁作用在MTHFR-C677T基因型為TT純合子的受試孕婦中更明顯［5］。多項研究表明，女性懷孕期間葉酸缺乏可導致胎兒神經發(fā)育異常，由此可引發(fā)老年期神經精神類疾?。?－8］，葉酸代謝異常及MTHFR-C677T基因多態(tài)性與情感障礙等神經精神類疾病的發(fā)病機制密切相關［3，9］。

Fig 1　Effect of MTHFR 677C/T polymorphism on one-carbon metabolism

目前，關于葉酸和抑郁癥關系的研究均表明，體內葉酸水平降低與抑郁癥相關，可導致重癥抑郁癥病程延長以及治療效果不明顯，與老年抑郁癥的發(fā)生也存在一定程度的相關性。從生物化學的研究角度及體外實驗均表明，葉酸缺乏可增加患抑郁癥的風險，葉酸代謝過程與生物蝶呤依賴性的中樞神經遞質(NE、5-HT、DA)的合成以及中樞神經系統(tǒng)中生物胺類和磷脂類的甲基化相關，而這些神經遞質在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3　血漿同型半胱氨酸水平升高與抑郁癥的關系

高同型半胱氨酸血癥是阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、抑郁癥和認知障礙等多種疾病的獨立危險因素［10］，機體血漿總同型半胱氨酸水平對抑郁癥發(fā)病的影響，主要是通過同型半胱氨酸及其代謝產物對中樞神經系統(tǒng)NMDA受體的直接毒性發(fā)揮作用，或者是通過S-腺苷同型半胱氨酸抑制中樞神經遞質和磷脂的甲基化來實現。同型半胱氨酸甲基化后生成甲硫氨酸(Met)，Met是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的前體，SAM直接參與中樞多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)等神經遞質的合成，在抑郁癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。臨床試驗也證明，在治療抑郁癥的過程中，SAM的效果優(yōu)于安慰劑。另外，血漿同型半胱氨酸水平升高對大腦多巴胺能神經元產生興奮性毒性，而多巴胺能神經功能紊亂與抑郁癥的發(fā)病密切相關，同型半胱氨酸對大腦神經元和微血管的損害也可誘發(fā)老年抑郁，癡呆以及認知功能障礙等級聯(lián)反應。病例對照研究發(fā)現，老年抑郁癥患者血漿同型半胱氨酸水平比正常人或其他神經類疾病患者高。對美國年齡超過50歲的老人的全國代表性樣本進行橫向研究表明，血漿同型半胱氨酸水平升高可使老年抑郁患者的抑郁癥狀加重［11］。以3 752名年齡超過70歲的老人為研究對象的橫向研究亦表明，受試者血漿同型半胱氨酸水平升高增加患抑郁癥的幾率;挪威的一項橫向研究亦顯示，醫(yī)院抑郁和焦慮量表的子量表評分大于7分的抑郁癥受試者血漿同型半胱氨酸水平升高［12］。而且，血漿同型半胱氨酸水平升高與抑郁癥之間的關系部分受到腦白質病變的調控，腦白質病變干擾細胞甲基化，影響中樞神經遞質如NE、5-HT和DA的合成和代謝，而這些神經遞質在抑郁癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。目前研究提示，Hcy水平可作為抑郁癥的預測因子，檢測Hcy水平及治療高Hcy血癥，有利于及早防治或延緩病變的發(fā)生發(fā)展。

4　MTHFR-C677　T基因多態(tài)性與抑郁癥及其治療之間的關系

4.1 MTHFR-C677T基因多態(tài)性參與神經精神類疾病共有的基因易損性MTHFR是調節(jié)一碳代謝的關鍵酶之一，MTHFR-C677T基因多態(tài)性可改變酶的耐熱性，降低酶的活性，增加機體氧化應激。MTHFR基因的這種不耐熱突變可能成為機體不耐氧化應激損傷的基因易損因素，酶活性降低導致機體重要的甲基化反應的甲基供應減少，包括谷胱甘肽的生成和中樞神經遞質的合成。家族和雙生子研究證實，精神類疾病中存在共有的基因易損性，其生物學機制可能是通過影響DNA的合成及甲基化以及中樞神經遞質的代謝來實現的［13］。MTHFR-C677T基因多態(tài)性介導精神分裂癥、雙向情感障礙、單向情感障礙共同的基因易損性，參與這些精神類疾病的病理生理機制中的表觀遺傳現象。一項包括9 648例受試患者和19 854例正常對照的Meta分析結果顯示，MTHFRC677T基因型為TT純合子和攜帶T等位基因的受試者患有重癥精神類疾病(精神分裂癥、雙向情感障礙、單向情感障礙)的風險大大增加，這一結果與精神類疾病中存在與MTHFR基因多態(tài)性相關的共同基因易損性的假設相一致［14］。

4.2 MTHFR-C677T基因多態(tài)性影響抑郁癥的發(fā)生

MTHFR基因C677T多態(tài)性可降低MTHFR酶的活性，并因此影響到體內葉酸的分布和同型半胱氨酸的二次甲基化，間接參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。研究證實，MTHFR酶活性降低可阻礙一碳代謝途徑，進而影響抑郁癥和精神分裂癥的發(fā)病機制。MTHFR-C677T基因多態(tài)性與重度抑郁癥和雙向情感障礙相關，MTHFR-C677T基因型為TT純合子的人群患抑郁癥、雙向情感障礙和精神分裂癥的風險大大增加。統(tǒng)計學分析顯示，TT純合子的受試者OR值明顯大于攜帶CC純合子的受試者，具有明顯臨床抑郁癥狀的受試者大多為MTHFRTT基因型，與攜帶MTHFR CT或CC基因型的受試者相比，攜帶MTHFR TT基因型的受試者血漿同型半胱氨酸水平升高，直接引起神經元和內皮細胞的細胞毒性，導致去甲腎上腺素合成過程中的關鍵甲基化代謝路徑發(fā)生障礙，使得受試者更易患抑郁癥［14］。MTHFR-TT基因型的受試者體內5-甲基四氫葉酸(5mTHF)水平降低，可導致S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平降低，尤其當葉酸攝入量減少時，作用更明顯。分別以波蘭成年人和絕經后婦女為研究對象的研究顯示，MTHFR-C677T基因TT純合子與抑郁癥的發(fā)生相關，與MTHFR C/C和MTHFR C/T基因型相比，MTHFR T/T基因型與血漿同型半胱氨酸水平升高的相關性最大［15］。研究證實，MTHFR 677TT純合子基因型增加了患有抑郁癥的風險，在亞洲人、白種人和老年受試者中，MTHFR-C677T基因中T等位基因的突變與抑郁癥的發(fā)生有很大關系，且與白種人相比，亞洲人群中的相關性更明顯［16］。一項包含224例受試者的臨床實驗表明，MTHFR-C677T基因多態(tài)性為TT純合子的患病率是11%，而CT雜合子和CC野生型的患病率分別是47%和41%［17］。

4.3 MTHFR-C677T基因多態(tài)性與抑郁癥發(fā)生前經歷的應激性生活事件相關偏頭痛等軀體障礙和孤獨等心境障礙均屬于影響抑郁癥發(fā)病的應激性生活事件，研究顯示，基因多態(tài)性與抑郁癥發(fā)生前經歷的應激性生活事件相關。在老年受試者中，抑郁和孤獨常常相伴發(fā)生，Lan等［18］通過研究首次表明，在認知功能正常的老年人中MTHFR-C677T基因多態(tài)性與孤獨相關。存在軀體障礙(類風濕性關節(jié)炎、慢性咳嗽及哮喘、視力障礙、耳聾、偏頭痛等)的老年人抑郁癥的發(fā)生率與MTHFR-C677T基因多態(tài)性密切相關，基因型為TT純合子的老年軀體障礙者的抑郁癥發(fā)病率高于基因型為CC純合子和CT雜合子的老年人，且發(fā)生軀體障礙的數量與抑郁癥的嚴重程度呈正比。還有研究顯示，抑郁癥和偏頭痛的發(fā)生均存在遺傳背景，二者均與MTHFR-C677T基因多態(tài)性相關，有先兆癥狀的偏頭痛和無先兆癥狀的偏頭痛常與抑郁癥相伴發(fā)生，可有助于臨床抑郁癥的診斷和治療。通過15 個meta分析研究結果表明，MTHFR-C677T基因多態(tài)性與抑郁癥研究對象的偏頭痛相關，TT基因純合子與有先兆癥狀的偏頭痛的相關性最大［19］。同型半胱氨酸作為興奮性的氨基酸影響偏頭痛的發(fā)生，有先兆癥狀的偏頭痛患者血漿同型半胱氨酸水平升高。

4.4 MTHFR-C677T基因多態(tài)性影響重癥抑郁癥的發(fā)生

重癥抑郁癥的發(fā)生和復發(fā)是一個復雜過程，是基因和環(huán)境應激相互作用的結果［20－22］，生物學研究顯示，在重癥抑郁癥的易感人群和非易感人群以及他們健康的家庭成員中，如果去除遺傳易感特性，病理生理障礙可先于重癥抑郁癥癥狀的發(fā)生而存在，因此，受試人群的內在基因表型與重癥抑郁癥的發(fā)生相關［23］。最近調查顯示，對環(huán)境應激的遺傳易感性與重癥抑郁癥的發(fā)生相關，抑郁發(fā)作近期的不良生活事件、日常的爭吵和壓力均增加了重癥抑郁癥發(fā)生和復發(fā)的風險［24］。童年時期受虐與壓力敏感性增加等大腦長期嚴重的認知功能和生物學功能損害相關。多項研究顯示，童年創(chuàng)傷和壓力可通過甲基化介導的抑郁基因表達的改變而影響重癥抑郁癥的發(fā)生［25－27］。童年創(chuàng)傷后的重癥抑郁癥的發(fā)生受MTHFR-C677T基因多態(tài)性的影響，且這種影響作用不隨年齡、性別和抗抑郁藥的使用而改變，在經歷童年生活壓力的受試者中，MTHFR基因多態(tài)性是抑郁癥發(fā)生的危險因素。攜帶TT基因表型的受試者，童年創(chuàng)傷造成的抑郁癥狀更加明顯。攜帶T等位基因的受試者發(fā)生抑郁癥的幾率增加，并且童年創(chuàng)傷后的重癥抑郁癥的復發(fā)率也增加［28］。在一項研究MTHFR基因多態(tài)性和自殺關系的報道中發(fā)現，對照組中MTHFR-C677T基因型TT純合子與貝克抑郁量表評分大于19的中、重度抑郁癥相關［29］。

4.5 MTHFR-C677T基因多態(tài)性與抑郁癥治療的相關性研究關于MTHFR-C677T基因多態(tài)性對抗抑郁藥效的影響的研究鮮有報導。研究表明，MTHFR基因的特殊基因型與抗抑郁藥的治療效果相關，在男性受試組和陽性藥(SNRIs)對照組中，基因型為A-C單元型(rs1801131，rs1801133)的受試者顯示了較好的抗抑郁藥效［30］。在基因型為MTHFRC677T-TT純合子的孕婦中，葉酸補充療法對機體葉酸循環(huán)和同型半胱氨酸的水平影響最大，可明顯降低產后21個月的產后抑郁量表得分，懷孕期間補充葉酸能夠減輕產后8～21個月期間的抑郁癥狀，這在MTHFR-C677T基因型為TT純合子的孕婦中尤為明顯［5］。一項小樣本量(224例)的臨床研究表明，MTHFR-C677T基因型為CC、CT和TT的受試組之間的氟西汀治愈率差異無顯著性(Fisher’s檢驗)，但受試者的漢密爾頓抑郁量表得分均明顯降低(Wilcoxon檢驗)［17］。另有臨床研究顯示，MTHFR-C677T基因型為CC純合子的患者服用西酞普蘭后漢密爾頓抑郁量表得分降低最顯著［31］。在一項以南非抑郁患者為對象的研究中，基因型為T等位基因的患者比C等位基因的身體質量指數增加9.2%。然而，MTHFR-C677T與抗抑郁藥效之間更為確切的關系還需要更大樣本量的研究。

5　結語

MTHFR-C677T基因多態(tài)性通過影響一碳代謝過程參與抑郁癥的發(fā)生，MTHFR-C677T基因多態(tài)性導致MTHFR酶活性的改變，影響機體葉酸和同型半胱氨酸的水平，干擾中樞神經遞質的合成和代謝，參與抑郁癥的發(fā)病機制和臨床診斷治療，影響老年抑郁癥的發(fā)病率以及重癥抑郁癥的臨床癥狀、愈后和復發(fā)。因此，MTHFR-C677T基因多態(tài)性可能成為全面深入研究抑郁癥的發(fā)病機制和治療方法的重要依據之一，臨床治療前，可以先明確患者的基因型，針對不同的基因型設計不同的治療方案。也有學者認為，MTHFR-C677T基因多態(tài)性與抑郁癥無關［32］，出現這種矛盾結果的原因可能是抑郁癥的診斷標準不一致，或者是研究對象的年齡、性別、種族及生長環(huán)境不同，臨床試驗及流行病學調查等研究方法不同也會造成結果的偏差。為了得到MTHFR-C677T基因多態(tài)性和抑郁癥之間更為直接的相互關系，未來的研究應該包括足夠樣本量的隨機雙盲試驗，還應該闡明參與生物甲基化的其他化學成分，以及維生素B、一碳代謝產物和抑郁癥之間的量效關系，還應該通過足夠樣本量的調研，全面探究MTHFR-C677T基因多態(tài)性與各種抗抑郁藥藥效之間的關系，以此為臨床治療抑郁癥帶來新思路。

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MTHFR 677C/T polymorphism-new ideas about depressive disorder treatment
LIU Wan-wan1，2，DONG Xian-zhe1，LIU Ping1

(1.Dept of Clinical Pharmacology，Center of Pharmacy，Chinese PLA General Hospital，
Beijing 100853，China; 2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300037，China)

Abstract:It has been confirmed that genetic factor plays an important role in the pathogenesis of depression.MTHFR is one of the key enzymes in folate and homocysteine(Hcy)metabolism which participates in Alzheimer’s disease，depression and other mental illnesses.MTHFR-677C/T polymorphism causes the decrease of enzyme activity and heat resistance，which will lead to lower folate and elevated plasmal Hcy concentration.All of these results put together will cause the central neuronal damage and microvascular damage and affect the synthesis of central neurotransmitter and methylation of biogenic amines and phospholipids in the central nervous system，which will eventually induce various mental illnesses like depression，etc.This article reviews the research advancement in the relationship between MTHFR-677C/T polymorphism and depression in recent years on the basis of MTHFR gene mutation and function，lack of folic acid，elevated plasma homocysteine levels and the MTHFR-C677T polymorphism.Based on which we hope to bring new ideas about treatment of depression.

Key words:genetic factor; MTHFR-677C/T polymorphism; Hcy; folate; neurotransmitter; depression

作者簡介:劉婉婉(1987－)，女，碩士生，研究方向:神經精神藥理學，E-mail: liuwanwan888@163.com;

基金項目:國家自然科學基金資助項目(No 81173430)

收稿日期:2015－02－27，修回日期:2015－04－31

文獻標志碼:A

文章編號:1001－1978(2015)07－0915－05

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.07.006