馬明輝 黃慶波 高宇 趙超飛 劉侃 史濤坪 馬鑫 張旭

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

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論 著

f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD在PSA 4～20 μg/L區(qū)間對(duì)前列腺癌的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值

馬明輝1黃慶波1高宇1趙超飛1劉侃1史濤坪1馬鑫1張旭1

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

目的：通過對(duì)fPSA、f/t PSA、PSAD、fPSAD、(f/t)/PSAD指標(biāo)的分析，評(píng)價(jià)對(duì)PSA灰區(qū)(4～20 μg/L)前列腺癌的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：回顧性分析根據(jù)篩選條件納入病例347例，按tPSA水平分為4 μg/L0.05)；腺癌組較增生組fPSA及(f/t)/PSAD值顯著降低(P<0.05)；PSAD值在tPSA 10 μg/L0.05)。③繪制ROC曲線，tPSA在4 μg/L(f/t)/PSAD>f/t PSA>fPSA>fPSAD。其中PSAD、(f/t)/PSAD值的敏感度、特異度均高；f/t值有較高的敏感度，但特異度一般；fPSA、fPSAD在tPSA 4 μg/L

前列腺特異性抗原；前列腺特異性抗原密度；前列腺癌；診斷

前列腺癌發(fā)病率在全球男性惡性腫瘤中位居第二[1]。我國(guó)前列腺癌的發(fā)生率近年來呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在男性惡性腫瘤中發(fā)病率排名第六，病死率第九[2,3]。前列腺特異性抗原(PSA，或稱總PSA、tPSA)作為單一檢測(cè)指標(biāo)，與直腸指診、經(jīng)直腸前列腺超聲等比較，具有更高的前列腺癌陽性診斷預(yù)測(cè)率。目前國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)是PSA>4 μg/L為異常，而PSA 4 μg/L

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年1月～2014年12月期間因前列腺相關(guān)疾病、高度懷疑前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)、在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院院泌尿外科住院患者的臨床資料。篩選tPSA為4～20 μg/L，病理診斷明確，tPSA、fPSA、前列腺B超、病理診斷等臨床資料完整，且無前列腺增生外科手術(shù)史、無急慢性前列腺炎、無尿潴留等疾病者，最終納入病例347例。

1.2 研究分層

按tPSA水平將病例分為4 μg/L

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

血清PSA檢測(cè)：在行直腸指診、前列腺按摩、導(dǎo)尿、經(jīng)直腸超聲、膀胱鏡、前列腺穿刺等操作前，抽取靜脈血，按說明書采用免疫熒光法(PSA檢測(cè)試劑盒，意大利Sorin公司)、電化學(xué)發(fā)光法(PSA定量測(cè)定試劑盒，德國(guó)Roche診斷公司)測(cè)定。

前列腺測(cè)量及穿刺方法：由我院超聲科具有高級(jí)職稱醫(yī)師負(fù)責(zé)，選用Acuson Sequoia512(Siemens Medical Solutions, USA)超聲診斷儀，端式變頻探頭，頻率為5～10 MHz，配備專用穿刺架，美國(guó)BARD全自動(dòng)可調(diào)試活檢槍，及18G、長(zhǎng)20 cm的Trucut活檢針。運(yùn)用超聲診斷儀測(cè)量前列腺前后徑、上下徑及左右徑。超聲引導(dǎo)下行系統(tǒng)6針穿刺，必要時(shí)可疑病灶加穿1～2針。穿刺后標(biāo)本放入10%甲醛中固定，送病理檢查。

f/t、前列腺體積(V)、前列腺特異性抗原密度(PSAD)、fPSAD的計(jì)算：f/t=fPSA/tPSA；V(ml)=前后徑(cm)×左右徑(cm)×上下徑(cm)×0.52；PSAD=tPSA/V；fPSAD=fPSA/V；(f/t)/PSAD=(fPSA/tPSA)/PSAD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌陽性率

入選患者中，tPSA為4 μg/L

表1 不同區(qū)間前列腺癌陽性率分布 例

2.2 年齡與BMI指數(shù)

患者年齡、BMI指數(shù)的分布如表2所示，tPSA值在4 μg/L0.05)。

2.3 tPSA、fPSA、f/t、PSAD、fPSAD、(f/t)/PSAD

對(duì)腺癌、增生兩組患者的tPSA、fPSA、f/t、PSAD、fPSAD、(f/t)/PSAD水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，tPSA在4 μg/L0.05)；腺癌組較增生組fPSA水平及(f/t)/PSAD值顯著降低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但PSAD值在tPSA 10 μg/L0.05)，見表3。

2.4 ROC曲線面積的比較

繪制ROC曲線圖(圖1～4)，得出不同tPSA區(qū)間各個(gè)檢測(cè)指標(biāo)的曲線下面積AUC值(表4)。當(dāng)tPSA在4 μg/L0.05)，而其余檢測(cè)指標(biāo)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且兩個(gè)tPSA區(qū)間盡管ROC曲線下面積不相同，但AUC值大小排序一致，由大到小依次均為PSAD>(f/t)/PSAD>f/t PSA>fPSA>fPSAD。

2.5 評(píng)估檢測(cè)指標(biāo)的敏感度、特異度及約登指數(shù)

分析ROC曲線坐標(biāo)，計(jì)算約登指數(shù)。最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的坐標(biāo)，即為最佳截點(diǎn)值，此時(shí)敏感度和特異度均最高，結(jié)果見表5。PSAD、(f/t)/PSAD值的敏感度、特異度均高；f/t值有較高的敏感度，但特異度一般；fPSA、fPSAD在tPSA 4 μg/L

表2 前列腺癌與前列腺增生患者年齡、BMI指數(shù)比較

表3 tPSA、fPSA、f/t、PSAD、fPSAD、(f/t)/PSAD比較

圖1 tPSA、PSAD、fPSAD的ROC曲線圖(tPSA 4 μg/L

圖2 fPSA、f/t、(f/t)/PSAD的ROC曲線圖(tPSA 4 μg/L

圖3 PSAD、fPSAD的ROC曲線圖(tPSA 10 μg/L

圖4 tPSA、fPSA、f/t、(f/t)/PSAD的ROC曲線圖(tPSA 10 μg/L

3 討論

PSA并非是前列腺癌的特異性抗原，它是由前列腺組織(包括正常組織、增生組織和癌組織)分泌的一種蛋白酶，具有前列腺上皮細(xì)胞的特異度。正常情況下，PSA幾乎全部分泌到精液內(nèi)。而前列腺癌時(shí)，由于癌組織對(duì)正常腺管上皮層、基底層、基底膜的破壞，使PSA滲漏到血液中，因此，作為一種血液標(biāo)志物，血清PSA的檢測(cè)對(duì)于前列腺癌的診斷具有實(shí)用價(jià)值。但是由于各種前列腺組織均可分泌PSA，如前列腺疾病、對(duì)前列腺操作刺激、年齡、種族等因素可以也導(dǎo)致PSA升高，因此PSA用于診斷早期前列腺癌缺乏特異度和敏感度[7～9]。尤其是在4～20 μg/L灰區(qū)內(nèi)，前列腺癌與前列腺增生的PSA值容易發(fā)生重疊，單純應(yīng)用PSA無法實(shí)現(xiàn)前列腺癌的準(zhǔn)確診斷預(yù)測(cè)。文獻(xiàn)及指南中多推薦PSA相關(guān)變數(shù)如fPSA、f/t、PSAD、PSA速率(PSA velocity，PSAV)等互相參考[4,5]。

PSA在血清中主要以兩種形式存在，其中絕大部分與α1抗糜蛋白酶、絲氨酸蛋白酶抑制劑、α2巨球蛋白等結(jié)合，少量以游離形式存在，即fPSA[10]。前列腺癌細(xì)胞中α1抗糜蛋白酶含量較前列腺增生細(xì)胞高，容易與PSA形成穩(wěn)定結(jié)合，導(dǎo)致游離fPSA含量相對(duì)較少，因此fPSA、f/t與前列腺癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，常用于提高PSA處于灰區(qū)時(shí)前列腺癌的檢出率的一種方法[11]。國(guó)內(nèi)推薦f/t>0.16為正常參考值[4,12]。PSA水平賴于前列腺細(xì)胞的數(shù)量，即與前列腺體積相關(guān)。良性細(xì)胞的平均PSA含量比癌細(xì)胞穩(wěn)定，而單位體積的癌組織PSA值是良性組織的10倍[13,14]。因此，PSAD有助于區(qū)分前列腺增生與前列腺癌造成的PSA升高。目前推薦PSAD正常值為>0.15[15]。

表4 不同tPSA區(qū)間各個(gè)檢測(cè)指標(biāo)的曲線下面積值

表5 tPSA、fPSA、f/t、PSAD、fPSAD、(f/t)/PSAD的最佳截點(diǎn)

在我們的研究中，單純以tPSA作為檢測(cè)指標(biāo)，在tPSA 10 μg/L

本研究還引入了兩個(gè)檢測(cè)指標(biāo)：(f/t)/PSAD 及fPSAD。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)顯示(f/t)/PSAD的有關(guān)研究不多。Venezian等[16]首先報(bào)道了(f/t)/PSAD，發(fā)現(xiàn)其比單獨(dú)使用f/t、PSAD預(yù)測(cè)前列腺癌效果更好。我國(guó)學(xué)者韓剛[17]、燕東亮等[18]等也通過研究證實(shí)在tPSA 4 μg/L4 μg/L時(shí)的fPSAD進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其ROC曲線下面積AUC值為0.731，特異度及敏感度優(yōu)于tPSA，對(duì)前列腺癌具有重要預(yù)示性[19]。本研究中fPSAD的AUC值在tPSA 4 μg/L

因此，在PSA灰區(qū)內(nèi)，fPSA、f/t、PSAD、fPSAD、(f/t)/PSAD等指標(biāo)的運(yùn)用對(duì)于診斷預(yù)測(cè)前列腺癌具有重要價(jià)值，可以提高敏感度、特異度，降低漏診、誤診概率，減少更多不必要的穿刺活檢。其中f/t、PSAD、(f/t)/PSAD的診斷效能更好，值得進(jìn)一步開展研究。

該研究病例來源僅局限于本單位泌尿外科的患者資料，未能實(shí)現(xiàn)多中心研究，且為回顧性研究，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果不能全面反映實(shí)際情況。后續(xù)可開展前瞻性、多中心的研究，開發(fā)PSA灰區(qū)內(nèi)的其他檢測(cè)指標(biāo)，確立更科學(xué)的截值，提高灰區(qū)中前列腺癌的診斷水平。

[1]Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur Urol, 2012, 61(6):1079-1092.

[2]韓蘇軍,張思維,陳萬青,等.中國(guó)前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢(shì)分析.臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(4):330-334.

[3]赫捷,陳萬青.2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào).北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2012.

[4]那彥群,葉章群,孫穎浩,等.中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2014:61-89.

[5]N. Mottet, J. Bellmunt, Erik Briers, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology, 2015.

[6]陳漢民,蔡聯(lián)明,劉聯(lián)斌,等.血清PSA聯(lián)合PSAD檢測(cè)對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2014, 22(7):1640-1643.

[7]Harvey P, Basuita A, Endersby D, et al. A systematic review of the diagnostic accuracy of prostate specific antigen. BMC Urology, 2009,9:14.

[8]SP Balk, GJKo YJ Bubley. Biology of prostate-specific antigen. J Clin Oncol, 2003, 21(2):383-391.

[9]Mistry K, Cable G. Meta-analysis of prostate-specific antigen and digital rectal examination as screening tests for prostate carcinoma, J Am Board FamPract. 2003, 16(2):95-101.

[10]Christensson A, Laurell CB, Lilja H. Enzymatic activity of prostate specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors. Eur J Biochem, 1990, 194(3):755-763.

[11]邢金春.前列腺癌診斷治療學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2011:60-69.

[12]李鳴, 那彥群.不同水平前列腺特異抗原的前列腺癌診斷率.中華醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 88(1):16-18.

[13]Joshi N, Bissada NF, Bodner D, et al. Association between periodontal disease and prostate-specific antigen levels in chronic prostatitis patients. J Periodontol, 2010, 81(6):864-869.

[14]Hans L, Cronin AM, Anders D, et al. Prediction of significant prostate cancer diagnosed 20 to 30 years later with a single measure of prostate-specific antigen at or before age 50. Cancer, 2011, 117(6):1210-1219.

[15] Zheng XY, Zhang P, Xi LP, et al. Prostate-specific antigen velocity (PSAV) and PSA V per initial volume (PSAVD) for early detection of prostate cancer in Chinese men. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(11):5529-5533.

[16]Veneziano S, Pavlica P, Compagnone G, et al. Usefulness of the (F/T)/PSA density ratio to detect prostate cancer. Urol Int, 2005, 74(1):13-18.

[17]韓剛,高江平,曹希亮,等.游離前列腺特異抗原百分比/前列腺特異抗原密度在前列腺癌診斷中的應(yīng)用.中華外科雜志,2006, 44(6):379-381.

[18]燕東亮,胡恩平,張海濤,等.新參數(shù)(F/T)/PSAD對(duì)PSA在4～10 μg/L區(qū)間前列腺癌診斷價(jià)值. 醫(yī)學(xué)研究雜志,2007,36(9):63-65.

[19]趙旭旻.總PSA、游離PSA及復(fù)合PSA密度可增加觸診陰性前列腺癌患者前列腺外浸潤(rùn)疾病的檢出率.中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2004, 19(2):5-5.

Predicted value of free-to-total prostate specific antigen (f/t PSA), prostate specific antigen density (PSAD) and (f/t)/PSAD in the diagnosis of prostate cancer with PSA between 4 and 20 μg/L

MaMinghui1HuangQingbo1GaoYu1ZhaoChaofei1LiuKan1ShiTaoping1MaXin1ZhangXu1

(1Department of Urology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

Zhang Xu, xzhang@foxmail.com

Objective: To evaluate predicted value of prostate specific antigen (PSA) and its related indexes in the diagnosis of prostate cancer (PCa). Methods: A total of 347 cases with tPSA range of 4-20 μg/L, were divided into two groups according to the tPSA levels. The various indexes, including fPSA, f/t PSA, PSAD, fPSAD, (f/t)/PSAD were analyzed. Results: In 222 patients with tPSA range of 4-10 μg/L, the positive rate of prostatic adenocarcinoma was 49.6%, and in the remaining 125 patients with tPSA range of 10-20 μg/L, that was 64.0% (P<0.05). There was no significant difference between PCa group and benign prostatic hyperplasia (BPH) group in age, BMI, tPSA, f/tPSA, and fPSAD. fPSA and (f/t)/PSAD were significantly lower in PCa group. ROC analysis indicated that PSAD and (f/t)/PSAD had the highest AUC value. For the cutoff values of 0.13 for PSAD, the sensitivity was 84.5% and specificity was 83.9%, and the AUC was 0.685. For the cutoff values of 1.26 for (f/t)/ PSAD, the sensitivity was 80.4% and specificity was 82.7%, and the (AUC) was 0.631. Conclusions: f/t PSA, PSAD and (f/t)/PSAD might be more effective in the differential diagnosis between PCa and BPH with tPSA range of 4-20 μg/L.

prostate specific antigen; prostate specific antigen density; prostatic neoplasms; diagnosis

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃) (2014AA020607)

張旭，xzhang@foxmail.com

2015-09-17

R737.2

A

2095-5146(2015)06-366-06