林小燕， 林 晨， 陳曉樂， 柯 方

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Cu+/脯氨酸鋰催化微波輔助合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的研究

林小燕， 林 晨， 陳曉樂， 柯 方

目的 用微波輻射催化法合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物。方法在120 W微波輻射條件下，以碘化亞銅和脯氨酸鋰為催化劑，N-對甲苯磺?；?2-碘苯胺和2-氯甲基苯并咪唑在110 ℃二甲基甲酰胺中反應(yīng)30 min得到苯并咪唑并喹喔啉及其衍生物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的新方法，獲得7個相應(yīng)的苯并咪唑并喹喔啉化合物，均已通過1H NMR、13C NMR和質(zhì)譜確認結(jié)構(gòu)，最高收率為94%。結(jié)論微波輻射法Cu+/脯氨酸鋰催化合成吡咯[1,2-α]喹喔啉，與傳統(tǒng)方法比較，具有時間短、收率高的優(yōu)點。

微波輔助合成； 苯并咪唑并喹喔啉； N-對甲苯磺酰基-2-碘苯胺； 2-氯甲基苯并咪唑； 碘化亞銅

苯并咪唑并喹喔啉是一類極具應(yīng)用價值的含氮稠雜環(huán)化合物，該類結(jié)構(gòu)化合物具有抗腫瘤、抑制病毒等生理活性[1]。目前，有些苯并咪唑并喹喔啉化合物作為高度選擇性的IkB激活酶抑制劑、環(huán)核苷酸碳酸二酯酶抑制劑，具有光分的生物和藥理活性[2-3]，其傳統(tǒng)制備方法有以鄰氟硝基苯和2-氯喹喔啉為底物，經(jīng)過鄰氟硝基苯的親和取代反應(yīng)，硝基還原和合環(huán)過程；或以2-氯喹喔啉及衍生物合成制得[4-5]。合成苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉的方法很多。Cheeseman小組首次報道了合成咪唑[1,2-α]喹喔啉的新方法[6]，該反應(yīng)體系需經(jīng)2步合成吡咯[1,2-α]喹喔啉，反應(yīng)時間長；2010年，Reeves小組報道了利用銅催化合成咪唑[1,2-α]喹喔啉的反應(yīng)[7]，該體系避免了復(fù)雜底物的使用，但反應(yīng)需要較高的溫度(130 ℃)，同時反應(yīng)中使用的配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不易獲得。近20年來，銅催化Ullmann反應(yīng)取得了顯著的成就，其策略已經(jīng)應(yīng)用于雜環(huán)化合物的合成中。如何避免銅催化反應(yīng)條件的苛刻，擴大底物的選擇性是研究銅催化合成苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉的熱點[8]。1986年，Gedye首次將微波技術(shù)應(yīng)用于有機合成后，微波技術(shù)在有機反應(yīng)中的應(yīng)用日益廣泛[9]。本研究首次引入微波作為輔助合成手段，通過高效的銅催化體系快速制備苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物，合成路線如下所示：

1 材料與方法

1.1 材料 Biotage微波化學(xué)合成儀(Initiator +，瑞典Biotage公司)；核磁共振儀(AVANCE Ⅲ HD 400 M，德國Bruker公司)；1H NMR: 400 MHz (溶劑：CDCl3，內(nèi)標TMS);13C NMR: 100 MHz (CDCl3，內(nèi)標TMS)；氣-質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent 6890N-Agilent 5973N，美國Agilent公司)。N-對甲苯磺?；?2-碘苯胺與2-氯甲基苯并咪唑(上海阿拉丁試劑公司)；硅膠H(青島海洋化工廠)。

1.2 方法 在干燥的10 mL長頸燒瓶內(nèi)加入1 mmol N-對甲苯磺?；?2-碘苯胺和1.3 mmol 2-氯甲基苯并咪唑，按順序加入0.1 mmol碘化亞銅、0.1 mmol脯氨酸鋰及4.0 mmol NaOH，最后加入3 mL二甲基甲酰胺作為溶劑，置于微波反應(yīng)儀中，在120 W功率下加熱至110 ℃連續(xù)反應(yīng)30 min。停止反應(yīng)后冷卻至室溫，濃縮，所得粗產(chǎn)品通過乙酸乙酯-石油醚(v/v=1∶2)柱層析分離得到產(chǎn)物苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉，計算產(chǎn)率。目標產(chǎn)物通過1H NMR、13C NMR和質(zhì)譜進行結(jié)構(gòu)表征。

2 結(jié) 果

2.1 催化劑用量的影響 以合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉為例，發(fā)現(xiàn)當催化劑用量分別為底物N-對甲苯磺?；?2-碘苯胺摩爾量的5%，10%和15%時，產(chǎn)率依次對應(yīng)為64%，94%和94%，表明當催化劑用量為底物N-對甲苯磺酰基-2-碘苯胺的摩爾量10%時，催化效果最好。

2.2 反應(yīng)條件的影響 以合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉為例，考察反應(yīng)時間、微波功率對收率的影響。發(fā)現(xiàn)在微波環(huán)境下反應(yīng)30 min，苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉產(chǎn)率已達到94%；單純延長反應(yīng)時間，收率增加效果不明顯。當微波功率超過120 W后，收率增加有限(表1)。

表1 反應(yīng)條件對合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉的影響

Tab 1 Effect of reaction conditions on the yield of benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines

t反應(yīng)/min(微波功率120W)收率/%P微波/W(反應(yīng)時間30min)收率/%207125833094359410067110881209413094

2.3 加熱方式的影響 以合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉為例，通過在120 W微波輻射下加熱至110 ℃和常規(guī)加熱至110 ℃兩種模式，選取5，10，15，20，25，30 min作為監(jiān)測點考察苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉產(chǎn)率隨時間的變化情況。在微波條件下，苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉產(chǎn)率較常規(guī)加熱合成條件下增高，反應(yīng)僅30 min產(chǎn)率已經(jīng)達到94%，且速率極大增加(表2)。

表2 傳統(tǒng)和微波加熱模式對反應(yīng)產(chǎn)率的影響

Tab 2 Effect of conventional and microwave heading mode on the yield %

模式t/min51015202530微波132053657594加熱61014192534

2.4 底物拓展 采用合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉(a)的方法，用該方法合成 b～g 衍生物，拓展該方法對于合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物的反應(yīng)。將各種不同取代基的N-對甲苯磺?；?2-碘苯胺與2-氯甲基苯并咪唑進行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)無顯著取代基效應(yīng)，對于雜環(huán)苯胺仍舊有良好的收率；選取含有吸電基和供電基的2-氯甲基苯并咪唑與N-對甲苯磺酰基-2-碘苯胺反應(yīng)，無明顯的取代基效應(yīng)(表3)。

2.5 化合物結(jié)構(gòu)鑒定 根據(jù)1H NMR(CDCl3)數(shù)據(jù)可以看出：每個化合物的特征峰都標示明顯，H原子的積分面積及位置也都十分準確，13C NMR(CDCl3)顯示出每個化合物的碳原子個數(shù)和位置也都一一對應(yīng)；結(jié)合質(zhì)譜分析，可確定目標化合物與預(yù)期的結(jié)構(gòu)相符，說明這個方法在合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉化合物的可行性[10]。

a：白色固體[10]，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.32(s，1H)，8.54(dd，J=8.4，0.9 Hz，1H)，8.43(m，1H)，8.25(dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，8.14～8.20(m，1H)，7.79～7.85(m， 1H)，7.62～7.82(m，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 114.4，115.0，122.0，125.0，125.9，125.8，129.8，130.0，131.3，135.8，141.1，144.2，146.0；MS(EI，m/z)：220[M+]。

b：白色固體[10]，產(chǎn)率92%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.20(s，1H)，8.38～8.43(m，1H)，8.28(s，1H)，8.11～8.16(m，1H)，8.06(d，J=8.1 Hz，1H)，7.58～7.65(m，2H)，7.42(dd，J=8.1，1.2 Hz，1H)，2.68(s，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 22.5，115.4，114.6，122.6，124.5，125.7，126.9，129.6，130.2，131.8，133.8，140.9，141.4，144.0，145.0；MS(EI，m/z)：234[M+]。

c：白色固體[10]，產(chǎn)率86%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.27(s，1H)，8.49(d，J=2.1 Hz， 1H)，8.36～8.40(m，1H)，8.13～8.19(m，2H)，7.60(dd，J=8.7，2.1 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz， CDCl3)：δ 114.1，115.0，122.3，125.3，126.0，126.1，129.8，130.2，132.2，134.3，135.8，140.9，144.4，146.2；MS(EI，m/z)：254[M+]。

d：黃色固體[10]，產(chǎn)率84%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.35(s，1H)，9.13～9.17 (m， 1H)，8.87(dd，J=4.8，1.8 Hz，1H)，8.52(dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，8.12～8.16(m，1H)，7.61～7.72(m，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ117.3，121.3，121.5，125.5，126.3，129.7，130.3，139.2，141.8，142.5，144.1，147.0，149.2；MS(EI，m/z)：221[M+]。

e：白色固體[10]，產(chǎn)率82%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.25(q，J=1.5 Hz，2H)，8.50 (t，J=9Hz，2H)，8.30(d，J=8.7 Hz，1H)，8.20(d，J=7.8 Hz，3H)，8.03(d，J=8.4 Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.78(m，2H)，7.62(t，J=8.1 Hz，2H)，7.47(t，J=7.5 Hz，2H)，

表3 苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物的合成Tab 3 The synthesis of benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines

a：苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；b：2-甲基苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；c：2-氯苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；d：咪唑并[1,2-α]吡啶并[3,2-e]吡嗪；e：9-甲基苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；f：9-氯苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；g：9,10-二甲基苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉.

2.70(s，2.4H)，2.63(s，3.6H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 21.5，22.4，113.8，114.0，114.8，114.9，121.5， 121.6，125.5，126.5，127.8，128.3，129.6，129.9，131.1，135.3，135.7，135.8，135.9，141.1，141.3，142.7，144.9，146.0，146.2；MS(EI，m/z)：234[M+]。

f：黃色固體[10]，產(chǎn)率84%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.27(d，J=3.3 Hz，1H)，8.33～8.46 (m，2H)，8.23(dd，J=7.8，1.2 Hz，1H)，8.66～8.12(m，1H)，7.79～7.86(m，IH)，7.55～7.69(m， 2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ114.4，114.8，115.2，121.6，122.9，124.2，125.5，126.1， 126.2，126.7，128.7，128.9，130.1，130.7，131.5，131.5，131.5，136.9，138.7，142.1，145.2，145.9，146.0；MS(EI，m/z)：254[M+]。

g：黃色固體[10]，產(chǎn)率68%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.23(s，IH)，8.49(d，J=8.1 Hz，IH)，8.19 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.61～7.81(m，1H)，7.58～7.63(m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)：δ 20.6，21.2，114.2，114.9，121.6，125.4，128.7，129.6，129.9，131.1，134.8，135.4，135.8，140.9，143.3，146.1；MS(EI，m/z)：248 [M+]。

3 討 論

本研究通過總結(jié)反應(yīng)催化劑用量、反應(yīng)條件和加熱模式參數(shù)在微波加熱和常規(guī)加熱合成數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)采用Cu+/脯氨酸鋰催化劑可高效催化N-對甲苯磺?；?2-碘苯胺衍生物和2-氯甲基苯并咪唑微波反應(yīng)合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉，只需要在3 mL、110 ℃二甲基甲酰胺中于120 W微波條件下反應(yīng)30 min就能得到產(chǎn)率較高的苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物。

本研究首次引入脯氨酸鋰作為輔助催化劑參與合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉，并獲得成功。結(jié)果表明：(1)在微波輔助條件下，合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的產(chǎn)率和速率較常規(guī)加熱模式明顯提高，且反應(yīng)條件溫和；(2)本方法還高效地合成了大量衍生物，對新型藥物研發(fā)提供一種可能的合成路徑，整體反應(yīng)產(chǎn)率高、反應(yīng)時間短，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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(編輯:張慧茹)

Copper/Proline Lithiumas Catalyzed Microwave-Assisted Synthesis of Benzo[4,5]Imidazo[l,2-α]Quinoxalines Derivatives

LIN Xiaoyan, LIN Chen, CHEN Xiaole, KE Fang

Department of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou 350108, China

Objective To synthesize Benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines derivatives under microwave irradiation in DMF. Methods A variety of N-(2-iodophenyl)-4-methylbenenesulfona-mides and 2-(chloromethyl)-1H-benzo[d]imidazoles could be reacted to give the desired corresponding products in high yields in 110 ℃ DMF for 30 min using copper/proline lithiumas catalysts under microwave irradiation. Results We have developed an efficient protocol for synthesizing benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines; 7 target compounds could be synthesized in good to excellent yields up to 94%, and all of them were further characterized by1H NMR,13C NMR and MS analysis. Conclusion Synthesis of target benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines compounds under microwave irradiation in water has an advantage of short reaction time and higher yields compared to the conventional method.

microwave-assisted synthesis; Benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines; N-(2-iodophenyl)-4-methylben2enesulfona-mides; 2-(Chloromethyl)-1H-benzo[d]imidazoles; copper(I) iodid

2015-06-03

國家自然科學(xué)基金(81402842)；福建醫(yī)科大學(xué)博士啟動基金(2011BS006)

福建醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，福州 350108

林小燕(1980-)，女，實驗師，醫(yī)學(xué)碩士

柯 方.Email：kefang612@163.com

R916.4； R979.1；R979.7

A < class="emphasis_bold">文章編號:1672-4194(2015)06-0339-04

1672-4194(2015)06-0339-04