濕法研磨結(jié)合流化床包衣法制備鹽酸度洛西汀腸溶微丸

蘆 威，唐 星

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

濕法研磨結(jié)合流化床包衣法制備鹽酸度洛西汀腸溶微丸

蘆 威，唐 星*

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

目的采用濕法研磨技術(shù)及流化床包衣法制備鹽酸度洛西汀腸溶微丸，并依據(jù)體外釋放試驗對處方進行篩選。方法采用濕法研磨技術(shù)將難溶性鹽酸度洛西汀與親水性載體羥丙甲纖維素（HPMC-E5）進行前處理，作為藥物混懸包衣液，以羥丙甲纖維素溶液作為隔離層材料，Eudragit L30D-55水分散體作為腸溶層材料，底噴流化床包衣法制成鹽酸度洛西汀腸溶微丸。通過考察體外釋放度篩選鹽酸度洛西汀腸溶微丸工藝處方。結(jié)果藥物經(jīng)過濕法研磨后，粒徑由2.99×104nm降低到595 nm。由體外釋放試驗可知，自制制劑與參比制劑體外釋放曲線基本一致，在pH值1.0鹽酸溶液中120 min時釋放度小于10%，而在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中60 min時釋放度大于75%，符合標準。掃描電鏡可見微丸表面光滑、圓整。結(jié)論濕法研磨技術(shù)可顯著降低藥物粒徑，提高包衣效率及藥物體外釋放度。鹽酸度洛西汀腸溶微丸體外釋放符合要求，性狀穩(wěn)定，制備工藝簡單易行，有望應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

藥劑學；腸溶微丸；濕法研磨；鹽酸度洛西??；體外釋放

鹽酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride，商品名：Cymbalta?）是選擇性5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRI），對2種神經(jīng)遞質(zhì)具有很強的抑制作用，能使大腦和脊髓中的5-羥色胺和去甲腎上腺素濃度升高，可改善抑郁患者的病情，并提高5-羥色胺和去甲腎上腺素2種神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情感和對疼痛敏感程度方面的作用，提高機體對疼痛的耐受力[1]，該藥于2004年被美國FDA批準用于治療抑郁癥（depression）和糖尿病性神經(jīng)病變（diabetic neuropathy）。2007年美國FDA批準用于廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）的治療。2006年國內(nèi)批準上市[2]。鹽酸度洛西汀化學名為( S)-N-甲基-3-( 1-萘氧基)-2-噻吩丙胺鹽酸鹽，分子式為C18H19NOS·HCl。

鹽酸度洛西汀微溶于水，為提高藥物體外釋放度及生物利用度，采用濕法研磨技術(shù)制備鹽酸度洛西汀與親水性載體輔料的混合溶液，可降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善潤濕性等作用促進藥物的溶出，是增加藥物溶出速率的非常有效的途徑[3]。由Noyes-Whitney 方程：dc/dt=kS（Cs-C）（dc/dt為溶解速度，k為溶解速度常數(shù)，S為固體的表面積，Cs為溶質(zhì)在溶解介質(zhì)中溶解度）可知，溶出速度與溶出的有效表面積成正比，藥物與親水性輔料共研磨后，使藥物粒徑顯著減小，增大有效溶出面積，提高了藥物的溶出速度，所以濕法研磨技術(shù)可有效提高體外釋放度和生物利用度。鹽酸度洛西汀體內(nèi)吸收與大多數(shù)抗抑郁藥不同，其在酸性介質(zhì)下迅速水解為萘酚（化學結(jié)構(gòu)式見圖1），但萘酚無抗抑郁作用，所以本研究將鹽酸度洛西汀制成腸溶微丸，可使腸溶微丸完整的通過胃部，有效延長藥物釋放時間，到達腸道pH值超過5.5的部位后，腸溶衣薄膜立即溶解，釋放藥物，發(fā)揮藥效[4]。鹽酸度洛西汀易與腸溶材料醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）中聚合物降解產(chǎn)物及游離酸發(fā)生反應(yīng)，生成琥珀酰胺度洛西汀和鄰苯二酰胺度洛西汀[5]（化學結(jié)構(gòu)式見圖1），本研究采用的腸溶層材料Eudragit L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物的水分散體，聚合物分子中游離羧基基團和酯基基團之比為1∶1，含有的游離羧基易與鹽酸度洛西汀反應(yīng)，故需在藥丸與腸溶層之間包裹一定厚度的隔離層以防止藥物與酸性腸溶層直接接觸發(fā)生降解，同時使微丸表面光滑。

Fig. 1 Chemical structures of duloxetine and degradation products圖1 度洛西汀及其降解物的化學結(jié)構(gòu)式

1 儀器與材料

UV759紫外分光光度計（上海精密科學儀器有限公司），SU8010N 高分辨場發(fā)射掃描電鏡（日本日立公司），ZRS-8G溶出儀（天津天大天發(fā)有限公司），F(xiàn)A-1104 電子天平(上海精密科學儀器有限公司)，pH計（上海精密科學儀器有限公司），Mini-Easy納米研磨機（瑞馳拓維科技有限公司），NicompTM 380ZLS 動態(tài)光散射粒度測定儀（Santa Barbara，California，USA），F(xiàn)LB-3流化床制粒包衣機（遼寧祥安制藥機械有限公司），KQ-50B超聲清洗機（昆山市超聲儀器有限公司），F(xiàn)J-200高速分散均質(zhì)機（上海標本模型廠）。

鹽酸度洛西汀原料藥（武漢楷倫化學新材料有限公司），鹽酸度洛西汀對照品（中國生物制品檢定所），鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（規(guī)格為60 mg，美國禮來制藥公司，批號 C132961E），空白蔗糖丸芯（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司），羥丙基甲基纖維素（HPMC-E5，湖州展望藥業(yè)有限公司），丙烯酸樹脂L30D-55（Eudragit L30D-55，上海贏創(chuàng)-德固賽投資有限公司），聚乙二醇-400（PEG-400，天津博通化石有限公司），檸檬酸三乙酯（TEC，阿法埃莎（天津）化學有限公司），滑石粉（Talc，廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司），其他試劑（分析純，市售）。

2 方法與結(jié)果

2.1 釋放度的測定

取鹽酸度洛西汀腸溶膠囊，按《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅩD釋放度測定法第二法中方法2測定釋放度，按《中華人民共和國藥典）2010 年版二部附錄ⅩC第一法測定溶出度。方法如下：以pH值1.0鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì)，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速100 r·min-1，2 h后，將轉(zhuǎn)籃升出液面，取6 mL溶液待測，傾出鹽酸溶液，立即加入預(yù)熱至37 ℃的pH值6.8的磷酸鹽緩沖液900 mL，繼續(xù)操作2 h，分別于15、30、45、60、90、120 min取樣6 mL，立即補加預(yù)熱至37 ℃的同體積釋放介質(zhì)溶液，取出的樣品過0.45 μm微孔濾膜，在波長230 nm處測紫外吸光度。計算鹽酸度洛西汀腸溶膠囊的累積釋放度。

2.2 動態(tài)光散射測定膠束的粒徑

通過NicompTM380ZLS 動態(tài)光散射粒度測定儀對制備的研磨液進行粒徑測定，具體方法為：取制備的研磨液適量用蒸餾水稀釋，使稀釋后膠束溶液的光強度(intensity)為300左右，光源為He-Ne 激光(λ0=632.8 nm)，介質(zhì)水的折光率和黏度(n=1.333, η＝0.933 mPa·s，室溫條件下保持測定至 Time History曲線趨于直線，測定時間為10 min。

2.3 鹽酸度洛西汀腸溶微丸制備

2.3.1 濕法研磨法制備含藥混懸液

采用羥丙基甲基纖維素為親水性載體，將HPMC-E5 50 g在不斷攪拌下，分散到一定量的純化水中，將處方量的鹽酸度洛西汀原料藥與HPMC-E5水溶液按質(zhì)量比1∶5混合，攪拌均勻，置于納米研磨機中，以3 000 r·min-1研磨 0.5 h，取出研磨混懸液，靜置待泡沫消失進行包衣。

2.3.2 流化床包衣法制備含藥微丸

稱取空白蔗糖丸芯500 g置于流化床包衣機內(nèi)，開啟設(shè)備，設(shè)置工藝參數(shù)（進風溫度：45～50 ℃，出風溫度35～40 ℃，風量60～80 m3·h-1；供液泵轉(zhuǎn)速2～6 r·min-1；霧化壓力0.1～0.3 MPa），打開蠕動泵，將藥物混懸液噴至丸芯表面，噴液過程應(yīng)根據(jù)試驗具體情況隨時調(diào)整工藝參數(shù)，噴液結(jié)束后，維持溫度繼續(xù)流化30 min，將微丸烘干后取出。

2.3.3 流化床包衣法制備隔離微丸

將HPMC-E5 60 g在不斷攪拌下，分散到一定量的純化水中，加入適量的聚乙二醇-400及滑石粉，繼續(xù)攪拌1 h，采用與“2.3.2”條相同的流化床工藝參數(shù)，將配好的溶液噴至微丸表面，噴液過程應(yīng)根據(jù)試驗具體情況隨時調(diào)整工藝參數(shù)。隔離層包衣增重約為含藥微丸質(zhì)量的10%。

2.3.4 流化床包衣法制備腸溶微丸

稱取增塑劑檸檬酸三乙酯（聚合物質(zhì)量的10%）15 g和抗黏劑滑石粉（聚合物質(zhì)量的40%）60 g，加至150 g的純化水中，用高速分散均質(zhì)機勻化10 min，分散均勻后，將上述混懸液緩慢加入到聚合物質(zhì)量為150 g的Eudragit L30D-55水分散體中，攪拌2 h。設(shè)置流化床工藝參數(shù)如下：進風溫度為35～40 ℃，出風溫度為20～30 ℃，風量60～80 m3.h-1，供液泵轉(zhuǎn)速2～8 r·min-1，霧化壓力0.1～0.3 MPa。噴液過程應(yīng)根據(jù)試驗具體情況隨時調(diào)整工藝參數(shù)，開始宜少量噴液，避免黏結(jié)，后階段可酌情加快噴液速率，使腸溶包衣液充分包裹于微丸表面。噴液結(jié)束后，維持溫度繼續(xù)流化30 min，將微丸烘干，取出放入40 ℃烘箱熟化24 h。

2.4 鹽酸度洛西汀腸溶微丸處方篩選

2.4.1 濕法研磨時間的篩選

研磨時間直接決定研磨液中原料藥的分散狀態(tài)、藥物的粒度分布情況，從而影響包衣過程包衣液的黏度、包衣條件及最終產(chǎn)物體外釋放及生物利用度。實驗采用羥丙基甲基纖維素（HPMC-E5）作為親水性載體材料，配制質(zhì)量分數(shù)為4%的HPMC-E5水溶液，將鹽酸度洛西汀原料藥與HPMC-E5水溶液按質(zhì)量比1∶5混合，攪拌均勻，置于納米研磨機中，3 000 r·min-1研磨2 h，分別在0、0.5、1.0和2.0 h取適量研磨液測粒徑，考察不同研磨時間對研磨液粒徑大小的影響，不同研磨時間研磨液粒徑測定結(jié)果見表1。

Table 1 Particle size of grinding fluid with different milling time表1 不同研磨時間研磨液粒徑測定結(jié)果

由表1結(jié)果可知，隨著研磨時間的增加，粒徑逐漸變小，研磨時間為0.5 h時粒徑顯著減小，粒徑由2.99×104nm減小至595.4 nm占粒徑分布的79.1%，繼續(xù)研磨，溶液的黏度不足以阻擋藥物分子的聚集，粒徑小的顆粒易發(fā)生聚集，反而使粒徑略微變大，產(chǎn)生“逆研磨”現(xiàn)象[6]?？紤]到粒徑大小分布及能源損耗，最終確定研磨時間為0.5 h。

2.4.2 研磨液掃描電鏡（SEM）圖片

分別取適量0 h和2 h納米研磨液通過凍干制備成凍干粉末，取凍干粉末極少量置于導電膠上，真空條件下噴金，掃描電鏡下觀察（圖2）。

由圖2可知：鹽酸度洛西汀原料藥為圓柱形，0 h研磨液中藥物平均粒徑約為150 μm，且粒徑分布較寬；經(jīng)過2 h研磨，鹽酸度洛西汀平均粒徑小于10 μm，且粒徑分布較窄。說明鹽酸度洛西汀-羥丙基甲基纖維素混懸液經(jīng)過納米研磨可使藥物粒徑顯著減小。

2.4.3 研磨頻率的篩選

研磨頻率是控制研磨效果的主要參數(shù)，相同研磨時間，研磨頻率決定藥物與載體的研磨強度。配制質(zhì)量分數(shù)4%的HPMC-E5水溶液，將鹽酸度洛西汀原料藥與HPMC-E5水溶液按質(zhì)量比1∶5混合，攪拌均勻，置于納米研磨機中，研磨時間0.5 h，考察不同研磨頻率的影響。研磨結(jié)束后收集各頻率研磨液，當研磨頻率為2 500 r·min-1時，研磨液黏度較小，造成藥物顆粒的聚集，不利于混懸液的穩(wěn)定，當頻率為3 000 r·min-1或3 500 r·min-1時，黏度適宜，混懸液狀態(tài)穩(wěn)定，利于充分包裹微丸表面，但以3 500 r·min-1頻率研磨時，研磨產(chǎn)熱嚴重，易對研磨液中藥物造成影響，故最終選擇3 000 r·min-1為研磨頻率。

2.4.4 親水性載體濃度的篩選

選用適宜濃度的HPMC-E5溶液能夠有效地提高藥物的潤濕性和混懸液的穩(wěn)定性。分別稱取適量HPMC-E5加水配制成質(zhì)量分數(shù)2%、4%和6%的載體溶液，量取相應(yīng)量的載體溶液和鹽酸度洛西汀原料藥在3 000 r·min-1轉(zhuǎn)速下研磨0.5 h，分別制得不同濃度的藥物混懸液。按鹽酸度洛西汀腸溶微丸藥層包衣工藝制備藥丸，并計算上藥率。

Fig. 2 SEM photographs of DLX grinding fluid圖2 鹽酸度洛西汀研磨液掃描電鏡照片

結(jié)果HPMC-E5溶液質(zhì)量分數(shù)為2%時，上藥率為62 .5%，黏度較低，不利于藥液與微丸表面的貼合，造成藥液損失；質(zhì)量分數(shù)為4%時，上藥率為92 .3%，上藥率較高；質(zhì)量分數(shù)為6%時，上藥率為89 .4%，黏度較大，造成微丸彼此粘連，影響包衣過程，微丸收率低。故選用HPMC-E5質(zhì)量分數(shù)為4%的溶液。

2.4.5 隔離層包衣增質(zhì)量的篩選

配制質(zhì)量分數(shù)為5%的HPMC-E5水溶液，按隔離衣層增質(zhì)量分別為5%、10%、20%、30%進行隔離層包衣，烘干后，按腸溶衣包衣操作包 25%腸溶衣增質(zhì)量，包完后，將微丸置于 40 ℃烘箱加熱24 h。觀察微丸變色情況并進行釋放度測定，結(jié)果見表2及圖3。

Table 2 Influence of isolation layer weight gain on enteric-coated pellets表2 隔離層增重對腸溶微丸的影響

Fig. 3 Influence of isolation layer weight gain on drug release profiles圖3 隔離層增質(zhì)量對藥物釋放度的影響

由表2可知，當隔離層增質(zhì)量達到10%以上才具有較好的隔離效果，腸溶微丸在40 ℃熟化24 h后，顏色未發(fā)生明顯變化，證明腸溶層未對藥層造成影響。由圖3可知，當隔離層增質(zhì)量為30%時，影響鹽酸度洛西汀腸溶微丸的釋放，隔離層增質(zhì)量為10%和20%時釋放基本一致，故最終確定隔離層增質(zhì)量為10%。

2.4.6 腸溶層包衣增質(zhì)量篩選

Eudragit L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（質(zhì)量比1∶1）共聚物的質(zhì)量分數(shù)30%水分散體包衣液。2種材料在胃部酸性條件下不溶解，到小腸中在pH大于5.5時溶解。配制聚合物含量質(zhì)量分數(shù)分別為10%、15%、20%、25%的4種溶液，按鹽酸度洛西汀腸溶微丸制備工藝包衣熟化24 h，測定釋放度，結(jié)果見圖4。

Fig. 4 Drug release profiles with different enteric layer levels圖4 腸衣層增質(zhì)量對藥物釋放度的影響

由圖4可知，當腸溶衣層包衣增質(zhì)量的增加10%和15%時，鹽酸度洛西汀腸溶微丸在pH值1.0鹽酸溶液中累積釋放度大于10%，不符合質(zhì)量標準要求；當腸溶衣層包衣增質(zhì)量20%和25%時，微丸在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中60 min時釋放度均大于75%，符合質(zhì)量標準要求。故最終確定腸溶層包衣增質(zhì)量為25%。

2.3 自制鹽酸度洛西汀腸溶微丸與市售制劑體外釋放度比較

依據(jù)上述篩選后處方，采用研磨混懸法制備鹽酸度洛西汀腸溶微丸，熟化24 h；采用物理混懸法制備藥物混懸液未經(jīng)納米研磨直接流化床包衣的鹽酸度洛西汀腸溶微丸，同樣熟化24 h。對2種自制制劑與市售腸溶膠囊按“2.1”條方法測定釋放度，其各制劑的釋放度曲線見圖5。

Fig. 5 Release curves of duloxetine hydrochloride enteric-coated pellets and commercially available preparations圖5 鹽酸度洛西汀腸溶微丸自制與市售制劑釋放度曲線

從實驗結(jié)果可知，采用物理混懸方法制備鹽酸度洛西汀腸溶微丸釋放度明顯低于研磨混懸法制備的鹽酸度洛西汀腸溶微丸釋放度，證明研磨混懸技術(shù)可有效降低藥物粒徑，增大藥物釋放速率，從而增加藥物釋放度。研磨混懸法自制的制劑與市售制劑釋放度曲線基本一致，在pH值1.0鹽酸溶液中120 min時釋放度為2.75%(符合標準小于10%的要求)，在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中60 min時釋放度為93.99%（符合標準大于75%的要求）。研磨混懸法自制的制劑釋放度曲線與市售制劑釋放度曲線基本一致，且符合質(zhì)量標準要求。

2.4 掃描電鏡觀察

采用高分辨場發(fā)射掃描電鏡對微丸外觀及橫切面進行掃描，結(jié)果見圖6。

由圖6可見：微丸圓整度良好，表面光滑；由橫切面觀察，微丸內(nèi)部結(jié)構(gòu)致密。該腸溶微丸分為4層，內(nèi)部空白蔗糖丸芯，由內(nèi)向外為3層分別為藥層、隔離層、腸溶層，層與層之間界限明確，各層均包裹完整。

3 結(jié)論

本研究通過納米研磨機濕法研磨技術(shù)制備鹽酸度洛西汀-羥丙甲纖維素納米混懸液，制備不同研磨時間的混懸液。藥物經(jīng)過濕法研磨體后，粒徑由29.9 μm顯著降低到595.4 nm，有效地增加了藥物表面積，提高潤濕性。掃描電鏡圖片表明藥物通過納米研磨粒徑顯著減小，且粒徑分布變窄。依據(jù)其粒徑大小，對研磨時間進行篩選，最后確定研磨物質(zhì)量比1∶5，研磨頻率3 000 r·min-1，研磨時間為0.5 h。采用底噴流化床包衣法制備鹽酸度洛西汀腸溶微丸，納米混懸液以羥丙甲纖維素作為親水性載體，HPMC-E5溶液的質(zhì)量分數(shù)為4%時，空白蔗糖丸芯上藥率最高。選用HPMC-E5作為隔離衣材料，隔離衣膜增質(zhì)量 10%，可有效確保藥物與腸衣層隔離，保證藥物穩(wěn)定。以 Eudragit L30D-55為腸溶層材料，腸溶層增質(zhì)量25%，所得鹽酸度洛西汀腸溶微丸在pH值1.0鹽酸溶液120 min和pH值6.8磷酸鹽緩沖液60 min時，釋放度均符合要求。以該處方工藝制備的鹽酸度洛西汀腸溶微丸體外釋放度符合標準，并且與市售制劑的釋放度曲線基本一致，通過掃描電鏡觀察微丸圓整度良好，表面光滑，微丸內(nèi)部結(jié)構(gòu)致密。本處方工藝簡單易行，有望應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

Fig. 6 SEM photograph of DLX enteric-coated pellets圖6 鹽酸度洛西汀腸溶微丸掃描電鏡照片

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Duloxetine hydrochloride enteric-coated pellets preparation using wet milling combined fluidized bed coating technology

LU Wei，TANG Xing*
（School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China）

ObjectiveUsing wet milling technology and fluidized bed coating methods, duloxetine hydrochloride enteric-coated pellets were prepared and the formulation was optimized with respect of in vitro release.MethodsThe insoluble duloxetine and hydrophilic HPMC-E5 were pretreated by wet milling technology, and drug suspension was coated onto the pellet cores for drug loading process. HPMC-E5 solution and Eudragit L30D-55 aqueous dispersion were used as isolation layer material and enteric layer material by bottom spray fluid bed coating method, respectively. The in vitro release of duloxetine pellets was determined for optimization of formulation and process.ResultsParticle size of drug was reduced from 29.9 μm to 595.4 nm by wet milling. Similar in vitro release curves were obtained for homemade and reference preparations. The accumulative release was less than 10% at 120 min in pH1.0 hydrochloric acid solution, and higher than 75% at 60 min in pH6.8 phosphate buffer, which meets the quality requirement. Scanning electron microscopy showed that pellets was round in shape with smooth surface.ConclusionWet milling technology can significantly reduce particle size of drugs, enhance the efficiency of coating and drug release in vitro. The in vitro release of duloxetine enteric-coated pellets could meet the requirement. With this high stability and simple preparation process, it is expected to be applied to industrial production.

pharmaceutics; enteric-coated pellets; wet milling method; duloxetine hydrochloride; in vitro release

(本篇責任編輯：趙桂芝)

(2015)04-0134-09

10.14146/j.cnki.cjp.2015.04.004

2015-03-11

蘆威(1984-), 女(漢族), 遼寧沈陽人, 碩士研究生, E-mail lw0219@126.com; *

：唐星(1964-),男(漢族), 陜西商縣人, 教授, 博士, 主要從事口服微粒緩控釋制劑和中藥現(xiàn)代化研究, Tel. 024-23986343, E-mail tanglab@126.com。