朱建國，閆海燕，王紅梅，康志雷，韓敬哲

華勒變性(Wallerian degeneration)是一種由于神經(jīng)元胞體或軸索近端損傷，所繼發(fā)的遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維變性的病理學(xué)改變，即可發(fā)生于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，又可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由Waller 在1850 年首先描述［1］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，凡累及大腦半球及神經(jīng)纖維通路的病變，如腦梗死、腦出血、外傷、腦腫瘤等均可導(dǎo)致神經(jīng)纖維繼發(fā)華勒變性。神經(jīng)損傷數(shù)日內(nèi)軸索骨架與細(xì)胞膜開始崩解，因能量轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，軸突出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫，隨著時(shí)間延長，髓鞘降解，巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞侵入，膠質(zhì)細(xì)胞增生，最后表現(xiàn)為受累神經(jīng)纖維萎縮［2］。近年來，以fMRI 為主的腦功能研究取得了巨大發(fā)展，其中DWI、DTI 技術(shù)因其獨(dú)特成像原理，對軸突細(xì)胞毒性水腫具有異常的敏感性和特異性，可早期發(fā)現(xiàn)華勒變性。研究表明，在腦梗死患者當(dāng)中，應(yīng)用DWI 和DTI 技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端錐體束華勒變性［3］?；坠?jié)區(qū)腦出血患者因血腫局部壓迫可導(dǎo)致錐體束的受損或中斷，可引起遠(yuǎn)端錐體束繼發(fā)性華勒變性。目前國內(nèi)缺乏腦出血繼發(fā)急性華勒變性的相關(guān)報(bào)道，本文通過對基底節(jié)區(qū)腦出血患者進(jìn)行磁共振檢查，探討腦出血并發(fā)錐體束急性華勒變性的影像學(xué)特點(diǎn)和影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取自2012 年6 月－2014年6 月確診的基底節(jié)區(qū)腦出血患者101 例，其中男58 例，女43 例，年齡40～72 歲，平均(56.1±4.2)歲。所有入組病例生命體征平穩(wěn)，血腫位于基底節(jié)區(qū)，伴有典型的偏側(cè)肢體功能障礙。所有患者入組時(shí)均詳細(xì)記錄人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、NIHSS 評分、出血量、出血部位。通過電話隨訪記錄6 個(gè)月后的NIHSS 評分。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)原發(fā)腦出血，5 ml＜出血量＜60 ml，GSC 評分＞6 分;(2)出現(xiàn)臨床癥狀后24 h 內(nèi)的經(jīng)頭部CT 證實(shí)的基底節(jié)區(qū)急性腦出血患者;(3)發(fā)病時(shí)具有典型的偏側(cè)運(yùn)動障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法行磁共振檢查的腦出血患者;(2)預(yù)計(jì)生存期小于6 個(gè)月;(3)合并腦室出血患者;(4)腦梗死導(dǎo)致的繼發(fā)腦出血;(5)腦內(nèi)動脈瘤、AVM 等其他原因?qū)е碌睦^發(fā)腦出血;(6)出血量較大，病情較重，需外科干預(yù)患者。

1.3 磁共振掃描及圖像處理技術(shù) 所有患者均先行頭部CT 檢查，確診腦出血。然后，采用西門子3.0T 磁共振掃描儀Verio，8 通道頭顱線圈，于發(fā)病后(48±12)h，(7±1)d，(14±2)d，(21±3)d分別進(jìn)行磁共振掃描。掃描參數(shù)如下:矢狀T1WI(TR2060 ms/TE11ms);軸位T2WI(TR4000 ms/TE101 ms)、T1WI(TR2340 ms/TE980 ms)、FLAIR(TR8000 ms/TE94 ms)、DWI(TR3000 ms/TE68 ms/選取擴(kuò)散敏感因子b 值分別為0 和1000 s/mm2);層厚6 mm，間距1.2 mm，矩陣256×256。

1.4 圖像分析及判斷標(biāo)準(zhǔn) 選取2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的磁共振醫(yī)師和神經(jīng)科醫(yī)師各2 名，仔細(xì)觀察所有患 者的 所有掃描系列(T1、T2、FLAIR、DWI、ADC)，沿錐體束走形區(qū)域(中腦大腦腳、腦橋基底部、錐體交叉)尋找急性華勒變性的證據(jù)，并詳細(xì)記錄。以2 個(gè)部位連續(xù)出現(xiàn)DWI 信號增高，ADC 信號降低為陽性結(jié)果。在所有磁共振掃描序列當(dāng)中，每一個(gè)患者的華勒變性出現(xiàn)的時(shí)間、影像學(xué)特點(diǎn)均詳細(xì)記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 全組資料采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示，連續(xù)變量用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)來分析，分類變量用卡方檢驗(yàn)來分析，對各變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，針對篩選出相關(guān)危險(xiǎn)因素行多因素非條件Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床數(shù)據(jù) 所有入組患者當(dāng)中，男58 例(57.4%)，女43 例(42.6%)，年齡(56.1±4.2)歲，出血量(28.6±3.1)ml，NIHSS 評分(14.6±2.8)分，既往抽煙史82 例(81.2%)，高血壓病史89 例(88.1%)，糖尿病史49 例(48.5%)，血脂異常病史80 例(79.2%)。其中內(nèi)囊出血68 例(67.3%)，非內(nèi)囊出血33 例(32.7%)。

2.2 急性華勒變性的磁共振表現(xiàn) 共101 例腦出血患者，全部完成4 個(gè)時(shí)期磁共振檢查的共96例，分別觀察中腦大腦腳、腦橋基底部、延髓錐體交叉等部位，其中發(fā)生華勒變性的共49 例，約占全部病例的51%。錐體束急性華勒變性，在腦出血后第7 天表現(xiàn)為DWI 序列高信號、ADC 序列低信號;在出血后14 d，F(xiàn)lair 和T2序列可呈現(xiàn)肉眼可辨別的高信號(見圖1)。

2.3 基底節(jié)腦出血并發(fā)錐體束華勒變性相關(guān)因素分析 經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生華勒變性組，不但出血量多于無華勒變性組(P＜0.05)，而且NIHSS 評分高于無華勒變性組(P＜0.05)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在發(fā)生華勒變性組當(dāng)中，內(nèi)囊出血所占比例高于無華勒變性組(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

應(yīng)用單變量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評分、出血量、出血部位和急性華勒變性的發(fā)生密切相關(guān)(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

應(yīng)用多變量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，出血量和出血部位是急性華勒變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即出血量越大、越靠近錐體束走形區(qū)域，腦出血后并發(fā)遠(yuǎn)端錐體束急性華勒變性的可能性越大(見表1、表2)。

2.4 皮質(zhì)脊髓束急性華勒變性和患者預(yù)后的相關(guān)性 通過6 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生錐體束華勒變性的患者不但NIHSS 評分高于無華勒變性的患者(P＜0.05);而且0～9 分組所占比例低于無華勒變性患者，10～15 分組所占比例高于無華勒變性患者(P＜0.05)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者6 個(gè)月預(yù)后不良(見表3)。

表1 發(fā)生華勒變性及未發(fā)生華勒變性的患者的臨床數(shù)據(jù)

表2 發(fā)生華勒變性危險(xiǎn)因素分析

表3 患者6 個(gè)月后NIHSS 評分?jǐn)?shù)據(jù)

3 討論

研究表明，腦損傷導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害不僅局限于病灶本身，還可引起遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)纖維破壞和神經(jīng)細(xì)胞丟失，這種遠(yuǎn)隔部位損害即華勒變性［4］。華勒變性定義為運(yùn)動神經(jīng)元或近端軸索損傷后，遠(yuǎn)端軸索或髓鞘順行性變性，在損傷早期以軸突結(jié)構(gòu)的崩解伴巨噬細(xì)胞的浸潤為主，隨之出現(xiàn)髓鞘的脫失，最終導(dǎo)致受累神經(jīng)的變性和萎縮，影響疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，第一位的病因是缺血性腦卒中［5］。

目前臨床研究的焦點(diǎn)主要集中于缺血性卒中，卒中后錐體束慢性華勒變性早有報(bào)道，并且和預(yù)后相關(guān)，但是慢性華勒變性對病情的評估及進(jìn)一步治療幫助不大。早期發(fā)現(xiàn)急性華勒變性不但可以對患者的預(yù)后做出準(zhǔn)確的評估，而且還能提示臨床采取相應(yīng)的治療和康復(fù)措施，減少后遺癥的發(fā)生，有可能成為一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。近年來，以fMRI 為主的腦功能研究取得了巨大發(fā)展，各種MRI 技術(shù)，如DWI、DTI、MRS 技術(shù)等已廣泛應(yīng)用于研究人腦［3］。隨著影像學(xué)的發(fā)展，使早期發(fā)現(xiàn)華勒變性成為可能，但是在4 w 內(nèi)，經(jīng)典磁共振難以識別急性華勒變性。DWI 通過測量施加擴(kuò)散敏感梯度場前后組織發(fā)生的信號強(qiáng)度變化，來檢測組織中水分子擴(kuò)散狀態(tài)(自由度及方向)，后者可間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其變化，是目前惟一能夠檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動的無創(chuàng)方法［6］。依據(jù)急性華勒變性的早期病生理改變，DWI 序列早期可出現(xiàn)異常信號改變。研究發(fā)現(xiàn)DWI 技術(shù)可以識別新生兒和兒童卒中急性華勒變性并且和預(yù)后密切相關(guān)［7］，但是有關(guān)成人卒中后華勒變性的DWI 報(bào)道少見且機(jī)制不明確。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國腦出血的年發(fā)病率較高，其中原發(fā)性腦出血占全部腦出血病例的30%。腦出血患者預(yù)后差，死亡率和致殘率極高，造成沉重的家庭負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)?；坠?jié)區(qū)腦出血患者因血腫局部壓迫可導(dǎo)致錐體束的受損或中斷，可引起遠(yuǎn)端錐體束繼發(fā)性華勒變性。因CT 對出血的高度識別性，臨床上對出血患者進(jìn)行磁共振檢查相對少見，同時(shí)出血部位和出血量對患者預(yù)后的評估作用有限，目前國內(nèi)缺乏腦出血繼發(fā)急性華勒變性的相關(guān)報(bào)道，和腦出血患者預(yù)后關(guān)系不詳，臨床醫(yī)師對腦出血繼發(fā)錐體束急性華勒變性認(rèn)識不足，缺乏相對干預(yù)及治療措施。

在本文當(dāng)中，我們通過對基底節(jié)區(qū)腦出血患者在發(fā)病1 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行T1、T2、FLAIR、DWI、ADC 等多種磁共振序列檢查，同時(shí)對入組患者進(jìn)行隨訪和神經(jīng)功能評定，對急性華勒變性的發(fā)生率、影響因素、磁共振特點(diǎn)及和預(yù)后相關(guān)性作出詳細(xì)的描述。我們發(fā)現(xiàn)，在腦出血發(fā)生后7 d 左右，遠(yuǎn)端錐體束在DWI/ADC 序列即可出現(xiàn)異常信號;錐體束華勒變性和出血部位及出血量相關(guān);腦出血并發(fā)遠(yuǎn)端錐體束華勒變性提示預(yù)后不良。

3.1 急性華勒變性的磁共振表現(xiàn) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，凡累及大腦半球及神經(jīng)纖維通路的病變，如腦梗死、腦出血、多發(fā)性硬化、外傷、腦腫瘤均可導(dǎo)致神經(jīng)纖維華勒變性的發(fā)生。錐體束是人體中最大的運(yùn)動傳出纖維，錐體束走形區(qū)域包括內(nèi)囊、中腦大腦腳、腦橋基底部、延髓椎體交叉，到達(dá)脊髓前角細(xì)胞及腦干相應(yīng)運(yùn)動核團(tuán)，與肢體運(yùn)動密切相關(guān)，運(yùn)動功能的維持主要依賴錐體束的完整性。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死可導(dǎo)致遠(yuǎn)端錐體束華勒變性的發(fā)生，磁共振早期在錐體束走形區(qū)域即可出現(xiàn)DWI 信號的升高和ADC 信號的降低，提示錐體束繼發(fā)華勒變性。目前關(guān)于腦出血所導(dǎo)致的遠(yuǎn)端錐體束華勒變性研究較少見，主要集中于應(yīng)用DTI 技術(shù)討論內(nèi)囊出血灶與錐體束完整性之間的關(guān)系。研究表明，華勒變性依據(jù)損傷時(shí)間的不同，可大致分為以下幾期:一期，軸索和髓鞘紋理結(jié)構(gòu)的崩解，主要是軸索胞漿物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐Ｖ?，與細(xì)胞毒性水腫有關(guān)，表現(xiàn)為DWI 高信號、ADC 低信號;二期，主要為髓鞘的破壞，T2WI 及質(zhì)子密度圖表現(xiàn)為高信號;三期，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生期，T2WI 與FLAIR 表現(xiàn)為高信號;四期，為損傷發(fā)生數(shù)年后，表現(xiàn)為白質(zhì)纖維束萎縮，體積縮?。?］。DWI 的成像主要是依據(jù)組織中水分子擴(kuò)散狀態(tài)(自由水、結(jié)合水)來實(shí)現(xiàn)的，是目前惟一能夠檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動的無創(chuàng)方法。故在華勒變性急性期，因神經(jīng)纖維軸索胞漿物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐Ｖ梗S突內(nèi)外膜質(zhì)子泵功能異常，軸突腫脹，結(jié)合水含量增加，水分子擴(kuò)散能力下降，表現(xiàn)DWI 序列信號增高，ADC 信號下降。在本實(shí)驗(yàn)當(dāng)中我們觀察到在腦出血發(fā)生后7 d，病灶遠(yuǎn)端腦橋基底部、中腦大腦腳均出現(xiàn)DWI信號增高，ADC 信號下降，說明了出血灶對遠(yuǎn)端錐體束造成了損害，存在急性華勒變性。在出血發(fā)生后14 d 左右，因髓鞘的破壞和膠質(zhì)細(xì)胞增生，所有DWI/ADC 序列發(fā)生華勒變性的病例均表現(xiàn)為T2WI與FLAIR 高信號。而錐體束走形區(qū)域早期未出現(xiàn)DWI/ADC 序列信號改變的腦出血患者，在整個(gè)隨訪過程中，磁共振各個(gè)序列均未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)華勒變性的證據(jù)，充分說明磁共振DWI/ADC 檢測序列對腦出血并發(fā)遠(yuǎn)端錐體束華勒變性的敏感性和特異性。

3.2 華勒變性相關(guān)危險(xiǎn)因素 研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者當(dāng)中，梗死部位和錐體束的損害密切相關(guān)，而錐體束損害的程度和華勒變性密切相關(guān)［5］。腦梗死后并發(fā)錐體束華勒變性存在若干危險(xiǎn)因素，如梗死部位、梗死面積等，發(fā)現(xiàn)對可干預(yù)危險(xiǎn)因素早期處理，可減少錐體束的繼發(fā)性損害，減少患者神經(jīng)功能缺損，改善預(yù)后。但是腦出血不同于腦梗死，腦出血對錐體束的損害以推移、出血灶和水腫壓迫為主，而不是錐體束的直接缺血壞死，故腦出血并發(fā)錐體束華勒變性的危險(xiǎn)因素可能不同于缺血性卒中。在本實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，我們通過對腦出血并發(fā)錐體束華勒變性的影響因素的分析，發(fā)現(xiàn)腦出血并發(fā)華勒變性患者當(dāng)中，出血量和NIHSS 評分均高于未發(fā)生華勒變性患者，提示出血量大患者和NIHSS 評分較高患者可能更加容易并發(fā)華勒變性。此外，我們還發(fā)現(xiàn)腦出血并發(fā)華勒變性患者當(dāng)中，內(nèi)囊出血患者所占比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未并發(fā)華勒變性患者，提示內(nèi)囊出血患者相對非內(nèi)囊基底節(jié)出血患者更易并發(fā)并發(fā)華勒變性。進(jìn)一步運(yùn)用單變量及多變量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)不但NIHSS 評分、出血量、出血部位和急性華勒變性的發(fā)生密切相關(guān)，而且出血量和出血部位還是腦出血并發(fā)遠(yuǎn)端錐體束急性華勒變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。內(nèi)囊出血可造成錐體束的嚴(yán)重?fù)p害，進(jìn)而造成華勒變性的發(fā)生，而非內(nèi)囊基底節(jié)出血，包括丘腦、豆?fàn)詈?、外囊等部位，患者雖表現(xiàn)為嚴(yán)重的偏側(cè)肢體功能障礙，但是該部位錐體束的損害以水腫和血腫壓迫為主，并不是纖維束的直接破壞，故該部位的出血所導(dǎo)致的華勒變性相對少見。出血量越大對錐體束壓迫及損害越嚴(yán)重，早期并發(fā)遠(yuǎn)端錐體束急性華勒變性的可能性越大。綜合分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元損害的嚴(yán)重程度對遠(yuǎn)端錐體束并發(fā)急性華勒變性至關(guān)重要。出血量越大、錐體束損傷越嚴(yán)重，腦出血后并發(fā)遠(yuǎn)端錐體束急性華勒變性的可能性越大。這可能為臨床采取減少血腫壓迫對錐體束損害的治療措施，提供新的證據(jù)，如內(nèi)囊出血量較大患者，采取早期血腫清除術(shù)可能臨床獲益相對有限，而非內(nèi)囊基底節(jié)出血采取血腫清除及相應(yīng)康復(fù)治療措施可能臨床獲益更大，有待進(jìn)一步研究。

圖1 錐體束華勒變性的磁共振表現(xiàn)

3.3 華勒變性和預(yù)后 在缺血性卒中患者并發(fā)華勒變性的研究當(dāng)中，腦梗死并發(fā)華勒變性和患者預(yù)后不良密切相關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，我們通過6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，腦出血繼發(fā)華勒變性患者同樣表現(xiàn)為NIHSS 評分高于未繼發(fā)華勒變性患者，提示預(yù)后不良。因樣本量的關(guān)系，我們未對影響患者預(yù)后的因素分別進(jìn)行分析，無法明確預(yù)后不良是否和年齡、出血量、臨床干預(yù)措施等因素具有相關(guān)性，腦出血繼發(fā)華勒變性是否為患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步研究。通過該項(xiàng)研究可提高臨床醫(yī)生對腦出血患者預(yù)后的評估能力，為早期治療方案的選擇及后續(xù)的藥物、康復(fù)等干預(yù)措施研究提供理論依據(jù)和技術(shù)支持。

［1］Waller A.Experiments on the section of the glossopharyngeal and hypoglossal nerves of the frog and observations of the alterations produced thereby in the structure of their primitive fibre［J］.Philos Trans R Soc，1850，140:423-429.

［2］McCaman R，Robins E.Quantitative biochemical studies of wallerian degeneration in the peripheral and central nervous systems.I.Chemical constituents［J］.J Neurochem，1959，5:19-42.

［3］王 健，張久權(quán).fMRI 與DTI 在神經(jīng)科學(xué)研究中的聯(lián)合應(yīng)用［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2007，7(2):231-233.

［4］Sawlani V，Gupta R，Singh M，et al.MRI demonstration of wallerian degeneration in various intracranial lesions and its clinical implications［J］.J Neurol Sci，1997，146:103-108.

［5］Cho S，Kim S，Choi S，et al.Motor outcome according to diffusion tensor tractography fndings in the early stage of intracerebral hemorrhage［J］.Neurosci Lett，2007，421:142-146.

［6］Adam Kirton，Manohar Shroff，Tharshini Visvanathan，et al.Quantified corticospinal tract diffusion restriction predicts neonatal stroke outcome，2007，38:974-980.

［7］Thompson NM，Ewing-Cobbs L，F(xiàn)letcher JM，et al.Left unilateral neglect in a preschool child［J］.Dev Med Child Neurol，1991，33(7):636-644.

［8］Sylaja RN，Goyal M，Wat son T，et al.Wallerian-like degeneration after is chemic stroke revealed by diffusion weighted imaging［J］.Can J Neurol Sci，2007，34(2):243-244.