葉素素，張新雷，徐偉(青島市傳染病醫(yī)院，山東青島660；中國人民解放軍第40醫(yī)院；青島市中心血站)

替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察

葉素素1，張新雷2，徐偉3(1青島市傳染病醫(yī)院，山東青島266033；2中國人民解放軍第401醫(yī)院；3青島市中心血站)

摘要：目的觀察并比較替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎(乙肝)肝硬化的療效。方法 失代償期乙肝肝硬化患者94例，隨機(jī)分為聯(lián)合組與單藥組各47例。聯(lián)合組口服替比夫定(600 mg/d)和阿德福韋酯(10 mg/d)，單藥組口服恩替卡韋(0.5 mg/d)，兩組療程均為48周。分別于治療12、24、48周時(shí)進(jìn)行肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測、Child-Pugh分級、計(jì)算HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，觀察并記錄HBV耐藥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果聯(lián)合組、單藥組在治療48周時(shí)，血清總膽紅素(TBIL)、ALT、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)水平及Child-Pugh評分均較治療前好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12、24、48周時(shí)，聯(lián)合組與單藥組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療過程中均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破或嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化均可有效抑制病毒復(fù)制，減少耐藥發(fā)生，但聯(lián)合用藥效果并不優(yōu)于單藥治療。

關(guān)鍵詞：替比夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；肝炎，乙型；肝硬化

乙型肝炎(乙肝)肝硬化是HBV長期持續(xù)復(fù)制、肝炎反復(fù)活動(dòng)、發(fā)展的結(jié)果，一旦進(jìn)入肝功能失代償期，患者預(yù)后極差[1]。對乙型肝炎肝硬化患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)、特效的治療方案，但對乙肝病毒復(fù)制進(jìn)行長期抑制可延緩疾病進(jìn)展，延長患者生命，提高生存質(zhì)量。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，對失代償期乙肝肝硬化患者，應(yīng)首選耐藥基因屏障高的藥物，如單用恩替卡韋、替諾福韋或初始聯(lián)合兩種無交叉耐藥位點(diǎn)的藥物，如拉米夫定、替比夫定分別與阿德福韋酯聯(lián)合[2]?，F(xiàn)階段有關(guān)拉米夫定、阿德福韋酯初始聯(lián)合治療失代償期乙肝肝硬化的研究較多，但關(guān)于替比夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合治療方面的研究仍較少。為此，我們觀察并比較了替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化的療效，為優(yōu)化治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年4月～2012年7月在青島市傳染病醫(yī)院就診的失代償期乙肝肝硬化患者94例。其中男68例，女26例，年齡39～61歲。均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除合并肝癌或其他惡性腫瘤患者，合并其他型病毒性肝炎者，合并HIV感染者，酒精、藥物、自身免疫性肝病等引起的肝臟損害者，存在嚴(yán)重心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，孕期或哺乳期婦女，曾接受過干擾素、核苷(酸)類藥物或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療者。所有患者均被告知長期服用抗病毒藥物可能出現(xiàn)的耐藥、藥物不良反應(yīng)等問題，并簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將94例患者分為聯(lián)合組與單藥組，各47例。治療前聯(lián)合組 HBV DNA(4.78±0.40)×103copies/mL，HBeAg(264±48)Ncu/mL，單藥組HBV DNA(4.52±0.47)×103copies/mL，HbeAg(251±39)Ncu/mL。

1.2治療方法所有患者均行常規(guī)內(nèi)科綜合基礎(chǔ)治療，包括保肝及對癥支持治療。聯(lián)合組口服替比夫定(600 mg/d，諾華制藥公司)和阿德福韋酯(10 mg/d，正大天晴制藥公司)，1次/d；單藥組口服恩替卡韋(0.5 mg/d，施貴寶制藥公司)，1次/d。兩組療程均為48周。

1.3觀察指標(biāo)分別于治療前及治療48周時(shí)檢測血清總膽紅素(TBIL)、ALT、白蛋白(ALB)水平及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)，以Child-Pugh分級評價(jià)肝功能。分別于治療12、24、48周時(shí)采用電化學(xué)發(fā)光法測定HBeAg水平，PCR法檢測HBV DNA表達(dá)。HBV DNA轉(zhuǎn)陰率=HBV DNA轉(zhuǎn)陰人數(shù)/總例數(shù)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率=發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換例數(shù)/HbeAg陽性例數(shù)。采用焦磷酸測序法檢測HBV耐藥突變位點(diǎn)。觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1血清TBIL、ALT、ALB、PTA水平及Child-Pugh評分兩組治療48周時(shí)，血清TBIL、ALT、ALB、PTA水平及Child-pugh評分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，兩組治療48周時(shí)相比，P均>0.05。見表1。

組別nTBIL(μmol/L)ALT(U/L)ALB(U/L)PTA(%)Child-pugh評分(分)聯(lián)合組47 治療前61.2±25.193.1±40.028.3±4.264.4±8.38.8±1.2 治療48周45.3±20.0*39.3±15.2*34.1±5.5*67.1±11.1*7.2±1.3*單藥組47 治療前59.4±26.187.4±31.427.4±4.061.3±11.08.9±2.2 治療48周44.4±17.2*40.2±17.0*33.2±5.2*65.0±12.1*7.3±2.4*

注：與同組治療前相比，*P<0.05。2.2HBV DNA轉(zhuǎn)陰率與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率聯(lián)合組治療12、24、48周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為73.2%、82.9%、92.7%，單藥組分別為66.7%、73.8%、83.3%，P均>0.05。聯(lián)合組治療12、24、48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為3.8%、11.5%、23.1%，單藥組分別為0%、7.1%、10.7%，P均>0.05。

2.3病毒耐藥、不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組患者在48周治療過程中，均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。聯(lián)合組在治療36周時(shí)有1例出現(xiàn)肌酸激酶升高(252 U/L)，未予特殊處理，2周后自行恢復(fù)；單藥組未出現(xiàn)肌酸激酶升高。兩組治療過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)腎功能損害。

3討論

失代償期乙肝肝硬化患者病情相對較重，難以耐受病毒耐藥造成的肝功能再次損害，增加了后續(xù)治療難度及原發(fā)性肝癌發(fā)生率，因此，針對此類患者合理選擇抗病毒藥物非常重要。目前推薦對合并肝硬化患者宜選用強(qiáng)效低耐藥藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷類藥物聯(lián)合治療[2～4]。在常用核苷類抗病毒藥物中，替比夫定屬于胸腺嘧啶脫氧核苷類多聚酶藥物，能特異性抑制HBV DNA聚合酶，具有較強(qiáng)的抗病毒作用，但耐藥率較高[5，6]。阿德福韋酯是五環(huán)嘌呤類核苷酸類似物，能有效抑制HBV DNA復(fù)制，對替比夫定耐藥的變異病毒株依然有較好療效，臨床上常與替比夫定聯(lián)用[7]。恩替卡韋是現(xiàn)階段一線抗病毒藥物，因其抗HBV作用強(qiáng)，并具有多重耐藥屏障，五年耐藥率<1.2%，遠(yuǎn)低于其他常用核苷類藥物，單用或聯(lián)合其他無交叉耐藥位點(diǎn)的抗病毒藥物均有較好療效。關(guān)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙肝肝硬化方面已有較多報(bào)道，且多數(shù)研究表明兩藥聯(lián)用療效并不明顯優(yōu)于恩替卡韋單藥治療[8～11]，但關(guān)于替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)用治療失代償期乙肝肝硬化的研究仍較少。

本研究結(jié)果表明，兩組治療48周時(shí)，血清TBIL、ALT、ALB水平、PTA及Child-Pugh評分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對于失代償期乙肝肝硬化患者，選用替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用或恩替卡韋單藥治療均可顯著改善肝臟功能[12]。我們發(fā)現(xiàn)，兩組治療12、24、48周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種治療方法抗病毒效果近似，聯(lián)合用藥并不明顯優(yōu)于單藥應(yīng)用，因此臨床上采用單藥治療對患者將更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。而在治療48周時(shí)，聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與單藥組相比，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往相關(guān)研究結(jié)果不一致[13,14]，考慮可能因?yàn)楸狙芯縃BeAg陽性病例數(shù)較少(聯(lián)合組26例，單藥組28例)，對結(jié)果造成一定影響，這有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量完善此項(xiàng)研究。

病毒耐藥方面，兩組患者在48周治療過程中，均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。聯(lián)合組在治療36周時(shí)有1例出現(xiàn)肌酸激酶升高，2周后自行恢復(fù)正常，而單藥組未出現(xiàn)肌酸激酶升高者，用藥安全性均較好[15]。但值得注意的是，Lange等[16]報(bào)道16例乙肝肝硬化患者在接受恩替卡韋治療中，有5例曾發(fā)生乳酸酸中毒，其中1例因肝功能惡化導(dǎo)致死亡。這提示在用恩替卡韋治療過程中，要加強(qiáng)該方面檢測，及早給予相應(yīng)處理，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

總之，對于失代償期乙肝肝硬化患者，替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用及恩替卡韋單藥應(yīng)用均能有效抑制HBV DNA復(fù)制，減少或延緩耐藥發(fā)生，安全性好，且替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用的療效并不明顯優(yōu)于恩替卡韋單藥治療。然而本研究入選病例較少，治療時(shí)間短，缺乏長期療效評價(jià)，尚需擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論；對于藥物不良反應(yīng)及耐藥發(fā)生情況是否會隨用藥時(shí)間延長而增多，仍有待于更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 邱源旺, 黃利華, 胡泰洪. 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床觀察[J]. 中國藥房, 2010,21(8): 722-724.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華臨床感染病雜志, 2011, 4(1):1-13.

[3] Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update [J]. Hepa Inter, 2012, 6(3): 531-561.

[4] European Association For The Study of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection [J]. J Hepatol, 2012,57(1):167-185.

[5] 羅思琪.替比夫定治療慢性乙型肝炎進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2008,17(8):625-629.

[6] 乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識：2009年更新[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2009,3(1)：72-79.

[7] Zoulim F. Combination of nucleoside analogues in the treatment of Chronic hepatitis B virus infection from experimental models[J]. J Antimicrob Chemother, 2005, 55(5):608-611.

[8] Peng H, Liu J, Yang M, et al. Efficacy of lamivudine combined with adefovir dipivoxil versus entecavir monotherapy in patients with hepatitis B-associated decompensated cirrhosis: A meta-analysis[J]. J Clin Pharmacol, 2014,54(2):189-200.

[9] 連曉明,譚舒揚(yáng),莫金榮.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(22):3303-3305.

[10] 黃強(qiáng).拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋治療乙肝肝硬化的療效對比分析[J].臨床創(chuàng)新,2014,36(7):980-982.

[11] 賈紅宇，馬奎芬，呂國才,等.初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較[J].中國藥學(xué)雜志, 2012,47(18):1453-1456.

[12] 徐勇.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯與單用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效比較[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2013,27(5):387-389.

[13] 孫海英，王明，張淑芹.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯與單用恩替卡韋治療HBeAg陽性乙型病毒性肝炎療效比較[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2013,10(6):1-2.

[14] 毛惠國.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效比較[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志,2012,24(9):829-831.

[15] 楊永銳,李暉,高斯媛.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢乙肝臨床觀察[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,1:109-111.

[16] Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, et al. Severe acidosisduring treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver[J]. Hepatology, 2009,50(6):2001.

(收稿日期：2014-09-23)

中圖分類號：R512.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)02-0065-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.02.026