林美麗 陳偉 馬閃珊 趙碩 吳朝霞 徐曉平 胡俊青 田旭

1.浙江省金華市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江金華321000;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193

基于尿液人乳頭瘤狀病毒檢測(cè)對(duì)宮頸人乳頭瘤狀病毒感染診斷價(jià)值的Meta分析

林美麗1陳偉1馬閃珊1趙碩1吳朝霞1徐曉平1胡俊青1田旭2▲

1.浙江省金華市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江金華321000;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193

目的評(píng)價(jià)尿液人乳頭瘤狀病毒(HPV)檢測(cè)診斷宮頸HPV感染的價(jià)值。方法電子檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、SCI-E，全面搜集尿液HPV檢測(cè)與金標(biāo)準(zhǔn)(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))比較診斷宮頸HPV感染的相關(guān)研究，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2013年10月。2名研究者以事先制訂的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地完成文獻(xiàn)篩查、原始資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，采用Metadisc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)敏感度(Sen)、特異度(Spe)、陽(yáng)性似然比(+ LR)、陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)和綜合受試者工作特征曲線(SROC曲線)下面積(AUC)。結(jié)果最終納入14項(xiàng)符合定量合并的合格研究，共計(jì)1431例患者。Meta分析結(jié)果顯示:尿液人乳頭瘤狀病毒(HPV)檢測(cè)對(duì)診斷宮頸HPV感染的敏感度(Sen合并)=0.84(95%CI=0.81～0.86，P=0.000)，特異度(Spe合并)=0.86(95%CI=0.83～0.89，P=0.000)，陽(yáng)性似然比(+LR合并)=7.7(95%CI=3.6～16，P=0.000)，陰性似然比(-LR合并)=0.20(95%CI=0.13～0.30，P=0.000)，診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR合并)=57.5(95%CI=17.7～186.3，P=0.000)。AUC=0.9368(SE=0.0241)，Q*=0.8735 (SE=0.0300)。結(jié)論尿液HPV檢測(cè)診斷宮頸HPV感染敏感、特異、穩(wěn)定性好，適合臨床推廣應(yīng)用。

人乳頭瘤狀病毒;Meta分析;診斷性試驗(yàn)

人乳頭瘤狀病毒(human papillomaviru，HPV)是最常見(jiàn)的性傳播疾病之一，大約80%有性生活的女性一生中都會(huì)感染HPV，其中10%～20%患者將發(fā)展為持續(xù)感染［1］，感染特定類(lèi)屬的HPV毒株已被證實(shí)與宮頸癌形成密切相關(guān)［2］。常規(guī)的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，能夠早期地發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasi，CIN)，對(duì)早期實(shí)施干預(yù)，從而預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有積極作用。盡管通過(guò)篩查可以早期發(fā)現(xiàn)處于宮頸癌前病變的人群，但是由于HPV的高感染率，宮頸癌仍是當(dāng)前威脅青年女性生命的罪魁禍?zhǔn)?，并且其發(fā)病已趨向低齡化［3-4］。宮頸HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查的研究已有開(kāi)展，而且該方法已被推薦作為有效的二級(jí)預(yù)防手段［5］。來(lái)自于4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)和一項(xiàng)綜合系統(tǒng)綜述的結(jié)果一致認(rèn)為，與當(dāng)前的篩查措施相比，宮頸HPV檢測(cè)在早期發(fā)現(xiàn)CIN 3級(jí)和浸潤(rùn)性宮頸癌方面更具優(yōu)勢(shì)［6-9］。但是，宮頸HPV檢測(cè)與宮頸細(xì)胞學(xué)檢查一樣存在諸多不足，侵入性操作、費(fèi)事等因素直接阻滯宮頸HPV檢測(cè)在CIN和宮頸癌篩查中的推廣應(yīng)用。文獻(xiàn)研究顯示，尿液HPV檢測(cè)可能彌補(bǔ)宮頸HPV和細(xì)胞學(xué)檢查的不足［10］。已發(fā)表的綜述認(rèn)為，尿液取樣是一種可以替代宮頸取樣用于HPV檢測(cè)的有效途徑，但是已開(kāi)展的關(guān)于尿液HPV檢測(cè)用于診斷宮頸HPV感染的研究存在樣本量不足及結(jié)論不一致等諸多缺陷［11-12］。盡管已有學(xué)者通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法做過(guò)類(lèi)似的研究［13］，但是此篇研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及分析的效應(yīng)量指標(biāo)過(guò)于局限，因此本研究?jī)H通過(guò)Meta分析方法合并相關(guān)研究，明確尿液HPV檢測(cè)診斷宮頸HPV感染的精確性和可行性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型正式發(fā)表的關(guān)于通過(guò)尿液HPV檢測(cè)診斷宮頸HPV感染的診斷性研究，僅英文文獻(xiàn)符合本次研究。

1.1.2 研究對(duì)象①有性生活的HPV感染或?qū)m頸癌婦女;②研究結(jié)果中含有或通過(guò)計(jì)算可得四格表數(shù)據(jù)。1.1.3納入研究診斷方法尿液HPV檢測(cè)法為目標(biāo)診斷方法，診斷金標(biāo)準(zhǔn)為聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢查宮頸HPV DNA。

1.1.4 結(jié)局評(píng)價(jià)敏感度(sensitivity，Sen)、特異度(specificity，Spe)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)和綜合受試者工作特征曲線(SROC)下面積(AUC)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)未闡釋具體的診斷標(biāo)準(zhǔn);②研究未設(shè)置對(duì)照金標(biāo)準(zhǔn);③研究報(bào)告數(shù)據(jù)不充分，不足以進(jìn)行合并分析，且與通訊作者聯(lián)系未果;④專(zhuān)家觀點(diǎn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、述評(píng)及個(gè)案研究及病例系列研究等;④重復(fù)發(fā)表研究，納入樣本量較大且研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)者。

1.3 文獻(xiàn)檢索

兩名研究者通過(guò)計(jì)算機(jī)獨(dú)立電子檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library和SCI-E數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)逐一核查，數(shù)據(jù)信息不完整的研究，通過(guò)與通訊作者聯(lián)系獲取。具體檢索詞包括urin*，self，home，test*，detect*，screen*，diagnos*，DNA，deoxyribonucleic acid，polymerase chain reaction，NAAT，NAT，nucleic acid test，nucleic acid amplification test，HPV，human papillomavir*，cervical cancer，and cervical pre-cancer。研究者參考The Bayes Library of Diagnostic Study and Reviews［14］，依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)，制訂初檢檢索式，并采用檢索主題詞、摘要和關(guān)鍵詞3個(gè)字段的方式，多次預(yù)后確定最終檢索式，不同研究者就獨(dú)立檢索結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇爭(zhēng)議，通過(guò)共識(shí)原則解決。

1.4 文獻(xiàn)篩查、數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員嚴(yán)格依照事先制訂的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立地完成文獻(xiàn)篩查、資料提取和合格研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)存在的爭(zhēng)議通過(guò)共識(shí)原則解決。采用提前設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表(Excel數(shù)據(jù)表)提取如下信息:原始研究基本信息(第一作者、發(fā)表年限、執(zhí)行國(guó)家、檢測(cè)內(nèi)容和目的)、患者特征(平均年齡、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染狀況、宮頸細(xì)胞學(xué)和活檢結(jié)果)、檢查指標(biāo)特征(尿液樣本類(lèi)型、尿液取樣量、樣本存放溫度、HPV DNA提取方法、HPV DNA擴(kuò)增方法及檢測(cè)時(shí)間)及結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)(真陽(yáng)性值、真陰性值、假陽(yáng)性值、假陰性值、Sen、Spe)。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用QUADAS［15］清單進(jìn)行評(píng)價(jià)，依據(jù)清單的每個(gè)條目，兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立地按“是”、“否”、“不清楚”完成納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中“是”代表合格研究達(dá)到了清單所陳述的標(biāo)準(zhǔn)，“否”為合格研究未達(dá)到清單所陳述的標(biāo)準(zhǔn)，從合格原始研究?jī)H部分滿足或從文獻(xiàn)中無(wú)法獲取足夠的信息判別則對(duì)應(yīng)條目被評(píng)為“不清楚”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)合并前，研究者首先通過(guò)MetaDisc 1.4［16］軟件檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性，異質(zhì)性主要來(lái)源于閡值效應(yīng)和非閡值效應(yīng)。其中，通過(guò)視覺(jué)檢核SROC曲線平面圖，定性判斷研究間是否存在閡值效應(yīng):若SROC曲線表現(xiàn)為“肩臂狀”，則表明研究間有閡值效應(yīng)存在。以P值判定異質(zhì)性存在與否，I2評(píng)估異質(zhì)性程度，若P＞0.10，I2≤50%，提示研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，如若研究間臨床特質(zhì)和方法學(xué)同質(zhì)，則選用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù);若P≤0.10，I2＞50%，則提示納入研究見(jiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，如納入如研究臨床特質(zhì)方法學(xué)同質(zhì)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并，并探尋異質(zhì)性可能來(lái)源。計(jì)算合并Sen、Spe、+LR、-LR和DOR，繪制SROC曲線，并計(jì)算AUC。

進(jìn)行數(shù)據(jù)合并時(shí)，如果納入研究間有閡值效應(yīng)，則擬合SROC曲線，并計(jì)算AUC或Q*指數(shù)等;反之，如若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性主要來(lái)源于非閡值效應(yīng)，則可在分析異質(zhì)性來(lái)源基礎(chǔ)上，嘗試在同質(zhì)的特征因素下進(jìn)行數(shù)據(jù)合并［15］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)電子檢索，初步獲得相關(guān)記錄2363條，通過(guò)EndNote7.1文獻(xiàn)管理軟件剔重、閱讀文獻(xiàn)題目與摘要及全文閱讀后，最終納入定量合并文獻(xiàn)14篇［17-30］，包括1431例患者。文獻(xiàn)檢索、篩查流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 合格文獻(xiàn)基本特征與方法學(xué)評(píng)價(jià)

本次研究共納入合格文獻(xiàn)14篇，發(fā)表于1999～2014年，包含樣本50～264例，11項(xiàng)研究對(duì)照金標(biāo)準(zhǔn)采用PCR法，1項(xiàng)研究采用RT-PCR，1項(xiàng)研究采用細(xì)胞學(xué)檢查，1項(xiàng)研究采用細(xì)胞學(xué)樣本或陰莖試紙法，納入研究的基本特征見(jiàn)表1，方法學(xué)評(píng)價(jià)如表2所示。

2.3 Meta分析

本次研究中，有14項(xiàng)合格研究［17-30］(n=1431)比較了與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，基于尿液HPV檢測(cè)診斷宮頸HPV感染的相關(guān)結(jié)局。ROC曲線平面圖視覺(jué)檢核發(fā)現(xiàn)曲線未呈現(xiàn)“肩臂狀”分布(圖2)，表明研究間并無(wú)閡值效應(yīng)。進(jìn)而通過(guò)步計(jì)算敏感度對(duì)數(shù)(logSen)與(1-特異度)對(duì)數(shù)［log(1-Spe)］的Spearman相關(guān)系數(shù)(r)，定量檢核閡值效應(yīng)存在與否，結(jié)果(r=-0.004，P=0.988)支持研究間不存在閡值效應(yīng)。為了分析是否存在來(lái)自于非閡值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性，研究者合并了DOR，合并結(jié)果顯示單項(xiàng)研究的精確估計(jì)值與合并值并非直線分布(圖3)，且Cochrane Q=86.23，(P=0.0000)，提示非閡值效導(dǎo)致了研究間的異質(zhì)性。

隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示Sen合并= 0.99(95%CI=0.98～0.99，P=0.000)(圖4)、Spe合并= 0.98(95%CI=0.98～0.99，P=0.000)(圖5)、+LR合并= 42.53(95%CI=18.05～100.23，P=0.000)(圖6)、-LR合并=0.02(95%CI=0.01～0.03，P=0.0262)(圖7)和DOR合并=57.5(95%CI=17.74～186.31，P=0.000)(圖3)。繪制SROC曲線，其AUC為0.997 7(SE=0.0008)，Q*= 0.9833(SE=0.0036)(圖8)。

3 討論

HPV病毒是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖［31］。HPV病毒感染可導(dǎo)致包括宮頸癌、陰道癌、陰莖癌和頭頸部腫瘤等惡性病變的發(fā)生，同時(shí)也會(huì)促使尖銳濕疣和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病等良性疾病的發(fā)生與發(fā)展［32-33］。一項(xiàng)關(guān)于伊朗人群系列腫瘤調(diào)查的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者HPV檢出率達(dá)到77.5%［34］，證實(shí)HPV感染與宮頸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，臨床關(guān)于HPV檢測(cè)的方法較多，常用的包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、宮頸HPV DNA檢測(cè)和宮頸組織學(xué)檢查等，但這些方法都屬于侵入性操作，診斷精確性不足，同時(shí)還較為費(fèi)時(shí)。尿液HPV DNA檢測(cè)用于診斷宮頸HPV感染已有系列研究，該方法為非侵入性操作、易于操作、耗時(shí)少，在宮頸病毒感染方面應(yīng)用廣泛［35］。

本次研究分析了納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，合并分析結(jié)果表明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=84.9%，P=0.00)。隨機(jī)對(duì)照試設(shè)計(jì)在診斷試驗(yàn)中很難實(shí)現(xiàn)，而且不同的研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判斷所選取的閡值也存在差異，這些因素都是診斷性試驗(yàn)研究間異質(zhì)性的潛在來(lái)源。由閡值效應(yīng)、非閡值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性及由其他因素引起的異質(zhì)性是診斷精確性研究間變異的3個(gè)來(lái)源。閡值效應(yīng)存在與否的判斷可通過(guò)三種方法實(shí)現(xiàn)，其一是視圖法，亦即在森林圖中，敏感度增加的同時(shí)特異度降低，表明存在閡值效應(yīng)，其二是SROC曲線法，亦即SROC曲線平面圖呈“肩臂狀”分布，其三為Spearman相關(guān)系數(shù)法，如若Sen的對(duì)數(shù)與(1-Spe)的對(duì)數(shù)成正相關(guān)，也表明存在閡值效應(yīng)［16］。本次研究中，SROC曲線平面圖及Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果表明不存在閡值效應(yīng)引起的異質(zhì)性(r=-0.004，P= 0.988)。而在探討非閡值效應(yīng)引起的異質(zhì)性時(shí)，DOR的Cochran Q檢驗(yàn)分析表明存在其他原因引起的異質(zhì)性(Cochrane Q=86.23，P=0.000)，包括人群(如年齡、并發(fā)病癥等)、檢測(cè)條件(如差異性檢測(cè)技術(shù)及非定員操作等)、試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等。

本次Meta合并表明示，基于尿液HPV DNA檢測(cè)的宮頸HPV感染診斷方法具有較好的Sen及顯著的Spe，具有很好的診斷價(jià)值。對(duì)患者而言，以非侵入性易于操作等優(yōu)勢(shì)為特點(diǎn)的尿液HPV DNA檢測(cè)易于接受和推廣［31］，檢測(cè)尿液所含特定成分的方法已用于包括沙眼衣原體和淋病奈瑟菌感染等多種性傳播疾?。?2］。Meta分析表明，尿液HPV DNA檢測(cè)可代替宮頸HPV DNA檢測(cè)，精確地診斷宮頸HPV感染。假陽(yáng)性結(jié)果將致使患者為確診是否感染而接受宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、陰道鏡或?qū)m頸或組織檢查等不必要的侵入性檢查。本次研究證實(shí)，尿液HPV DNA檢測(cè)陽(yáng)性者，宮頸感染HPV的概率是未感染的15倍，能夠極為準(zhǔn)確地診斷HPV感染，降低了假陽(yáng)性結(jié)果，避免患者遭受不必要的侵入性操作。另外，Meta分析顯示尿液HPV DNA檢測(cè)具有很好的特異度，也支持該方法能夠增加宮頸HPV感染陽(yáng)性檢出率。

關(guān)于尿液HPV DNA檢測(cè)已有3篇傳統(tǒng)綜述發(fā)表，Somayeh等［33］研究表明，與宮頸HPV DNA檢查相比，尿液HPV DNA檢測(cè)并不能很好地診斷CIN，來(lái)自于Enerly等［12］的研究則主要關(guān)注青春期女性，而在此年齡段的人群不符合納入宮頸癌篩查項(xiàng)目，由Vorsters等［11］完成的研究主要評(píng)價(jià)了不同尿液取樣、樣本儲(chǔ)存及檢測(cè)方法在檢測(cè)HPV DNA方面的價(jià)值，來(lái)自于Enerly等［12］和Vorsters等［11］的結(jié)論一致認(rèn)為，尿液HPV DNA檢測(cè)可用于患者宮頸HPV感染診斷。值得注意的是，盡管各研究在結(jié)論上存在差異，已發(fā)表的這三篇綜述都未采用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)合格研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)支持結(jié)論。本研究通過(guò)Meta分析對(duì)合格研究進(jìn)行定量合并，結(jié)果表明，尿液HPV DNA檢測(cè)診斷宮頸HPV感染具有很好的特異度和靈敏度。

盡管本次研究嚴(yán)格依據(jù)Cocharane協(xié)作網(wǎng)提供的DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)制作手冊(cè)完成，但是研究存在的以下不足卻不可否認(rèn):①本次研究?jī)H納入英文發(fā)表文獻(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚;②本次研究檢索了國(guó)外幾大主流數(shù)據(jù)庫(kù)，基本囊括了正式發(fā)表的文獻(xiàn)，然而對(duì)于灰色文獻(xiàn)的獲取尚存不足，此外陽(yáng)性結(jié)果的研究往往比陰性結(jié)果的研究更容易發(fā)表，所以可能存在發(fā)表偏倚;③納入研究均未對(duì)試驗(yàn)所需樣本量進(jìn)行估計(jì)，大多數(shù)研究未提及盲法方案，存在測(cè)量偏倚的可能性;④部分納入文獻(xiàn)就病例譜有無(wú)包含各種病例及易混淆的疾病病例，以及是否納入健康對(duì)照人群未作詳細(xì)描述，將導(dǎo)致研究存在測(cè)量偏倚。

綜上所述，尿液HPV DNA檢測(cè)對(duì)診斷宮頸HPV感染具有較高的診斷價(jià)值，然而鑒于本次Meta分析納入研究在人群選擇上存在差異，各研究對(duì)尿液標(biāo)本的檢測(cè)也未使用統(tǒng)一的檢測(cè)手段，因此對(duì)本次研究結(jié)果應(yīng)用于臨床應(yīng)結(jié)合患者的個(gè)體特征等因素。

［1］Einstein MH，Schiller JT，Viscidi RP，et al.Clinician’s guide to human papillomavirus immunology:knowns and unknowns［J］.Lancet Infect Dis，2009，9(6):347-356.

［2］Smith JS，Lindsay L，Hoots B，et al.Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions:a Meta-analysis update［J］.Int J Cancer，2007，121(3):621-632.

［3］Trent Cancer Registry.Profile of cervical cancer in England: incidence，mortality and survival.National Cancer Intelligence Network，2012［EB/OL］.http://www.cancerresearchuk. org/cancer-info/cancerstats/types/cervix/incidence/

［4］National Cancer Intelligence Network.Cervical cancer incidence and screening coverage.2014［EB/OL］.www.ncin. org.uk/publications/data_briefings/cervical_incidence_and_ screening 2011.

［5］Saslow D，Solomon D，Lawson HW，et al.American Cancer Society，American Society For Colposcopy and Cervical Pathology，and American Society for clinical pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer［J］.CA Cancer J Clin，2012，62(3):147-172.

［6］Ronco G，Dillner J，Elfstr om KM，et al.Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer:follow-up of four European randomised controlled trials［J］.Lancet，2014，383(9916):524-532.

［7］Rijkaart DC，Berkhof J，Rozendaal L，et al.Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer:final results of the POBASCAM randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2012，13(1):78-88.

［8］Kitchener HC，Gilham C，Sargent A，et al.A comparison of HPV DNA testing and liquid based cytology over three rounds of primary cervical screening:extended follow up in the ARTISTIC trial［J］.Eur J Cancer，2011，47(6): 864-871.

［9］Ronco G，Giorgi-Rossi P，Carozzi F，et al.Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia:a randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2010，11 (3):249-257.

［10］Sellors JW，Lorincz AT，Mahony JB，et al.Comparison of self-collected vaginal，vulvar and urine samples with physician-collected cervical samples for human papillomavirus testing to detect high-grade squamous intraepithelial lesions［J］.Can Med Assoc J，2000，163(5): 513-518.

［11］Vorsters A，Micalessi I，Bilcke J，et al.Detection of human papillomavirus DNA in urine.A review of the literature［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31(5): 627-640.

［12］Enerly E，Olofsson C，Nygard M.Monitoring human papillomavirus prevalence in urine samples:a review［J］. Clin Epidemiol，2013，5:371.

［13］Neha P，Julie D，Javier Z，et al.Accuracy of urinary human papillomavirustestingforpresenceofcervical HPV:systematic review and Meta-analysis［J］.BMJ，2014，349:g5264.

［14］Liehtinghagen R，Bahr M.Noninvasive diagnosis of fibrosis in chronic liver disease［J］.Expert Re Mol Diagn，2004，4(5):715-726.

［15］Whiting PF，Rutjes AWS，Westwood ME，et al.QUADAS-2:a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies［J］.Ann Intern Med，2011，155(8):529-536.

［16］Zamora J，Abraira V，Muriel A，et al.Meta-DiSc:a software for metaanalysis of test accuracy data［J］.BMC Med Res Methodol，2006，6:31.

［17］Mendez K，Romaguera J，Ortiz AP，et al.Urine-based human papillomavirus DNA testing as a screening tool for cervical cancer in high-risk women［J］.Int J GynecolObstetr，2014，124(2):151-155.

［18］Sahasrabuddhe VV，Gravitt PE，Dunn ST，et al.Comparison of human papillomavirus detections in urine，vulvar，and cervical samples from women attending a colposcopy clinic［J］.J Clin Microbiol，2014，52(1):187-192.

［19］Jacobson DL，Womack SD，Peralta L，et al.Concordance of human papillomavirus in the cervix and urine among inner city adolescents［J］.Pediatr Infect Dis J，2000，19(8): 722-728.

［20］Tanzi E，Bianchi S，F(xiàn)asolo MM，et al.High performance of a new PCR-based urine assay for HPV-DNA detection and genotyping［J］.J Med Virol，2013，85(1):91-98.

［21］Strauss S，Jordens JZ，McBride D，et al.Detection and typing of human papillomavirus DNA in paired urine and cervical scrapes［J］.Eur J Epidemiol，1999，15(6):537-543.

［22］Prusty BK，Kumar A，Arora R，et al.Human papillomavirus (HPV)DNA detection in self-collected urine［J］.Int J Gynecol Obstetr，2005，90(3):223-227.

［23］Payan C，Ducancelle A，Aboubaker MH，et al.Human papillomavirus quantification in urine and cervical samples by using the Mx4000 and Light Cycler general real-time PCR systems［J］.J Clin Microbiol，2007，45(3):897-901.

［24］Munoz M，Camargo M，Soto-De Leon SC，et al.Human papillomavirus detection from human immunodeficiency virus-infected Colombian women’s paired urine and cervical samples［J］.Plos One，2013，8(2):7.

［25］Jong EE，Mulder JW，van Gorp ECM，et al.The prevalence of human papillomavirus(HPV)infection in paired urine and cervical smear samples of HIV-infected women［J］.J Clin Virol，2008，41(2):111-115.

［26］Farnbrini M，Penna C，Pieralli A，et al.PCR detection rates of high risk human papillomavirus DNA in paired self-collected urine and cervical scrapes after laser CO2 conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia［J］.Gynecol Oncol，2008，109(1):59-64.

［27］Daponte A，Pournaras S，Mademtzis I，et al.Evaluation of high-risk human papillomavirus types PCR detection in paired urine and cervical samples of women with abnormal cytology［J］.J Clin Virol，2006，36(3):189-193.

［28］Cuschieri K，Nandwani R，McGough P，et al.Urine testing as a surveillance tool to monitor the impact of HPV immunization programs［J］.J Med Virol，2011，83(11):1983-1987.

［29］Bissett SL，Howell-Jones R，Swift C，et al.Human papillomavirus genotype detection and viral load in paired genital and urine samples from both females and males［J］.J Med Virol，2011，83(10):1744-1751.

［30］AlamedaF，BellosilloB，F(xiàn)usteP，etal.Humanpapillomavirus detection in urine samples:an alternative screening method［J］.J Low Genitl Tract Dis，2007，11(1):5-7.

［31］Anna RG.Human Papillomavirus in Head and Neck Cancer［J］.Cancers，2014，6(3):1705-1720.

［32］Munoz M，Camargo M，Soto-De Leon SC，et al.Classical molecular tests using urine samples as a potential screening tool for human papillomavirus detection in human immunodeficiency virus-infected women［J］.J Clin Microbiol，2013，51(11):3688-3693.

［33］Somayeh J，Zabihollah S，Rasool H.Human papillomavirus burden in different cancers in Iran:a systematic assessment［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(17):7029-7035.

［34］Allameh T，Moghim S，sadi-Zeidabadi M.A survey on the prevalence of high-risk subtypes of human papilloma virus among women with cervical neoplasia in Isfahan University of Medical Science［J］.Arch Gynecol Obstet，2011，284(6):1509-1513.

［35］Nahar Q，Sultana F，Alam A，et al.Genital human papillomavirus infection among women in Bangladesh:findings from a population-based survey［J］.PLoS One，2014，9(10): e107675.

Meta analysis of testing of urinary human papillomavirus for the diagnosis of presence of cervical HPV

LIN Meili1CHEN Wei1MA Shanshan1ZHAO Shuo1WU Chaoxia1XU Xiaoping1HU Junqing1TIAN Xu2▲1.Clinical Laboratory，Jinhua Central Hospital，Zhejiang Province，Jinhua321000，China；2.Graduate College，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin300193，China

Objective To assess the accuracy of testing for human papillomavirus(HPV)DNA in urine for diagnosing cervical HPV.Methods A search of PubMed，EMbase，Cochrane Library and SCI-E was electronically performed for relevant trial through October 2013，and the reference lists of eligible studies were also hand checked to collect any potential studies.Literatures were screened in accordance with the inclusion and exclusion criteria pre-specified，data extraction and methodological quality assessment were completed by two independent reviewers，and then，the pooled analysis was performed by using Meta Disc statistical software(version 1.4).Sensitivity(Sen)，specificity(Spe)，positive likelihood ratio(+LR)，negative likelihood ratio(-LR)，diagnostic odds ratio(DOR)，integrated(SROC curve)area under the receiver-operating characteristic curve(AUC)were evaluated.Results Total 14 studies involving 1431 patients were included.The results of Meta-analysis suggested that，the pooled sensitivity of testing for human papillomavirus (HPV)DNA in urine for diagnosing cervical HPV was 0.84(95%CI=0.81-0.86；P=0.000)，and the pooled specificity was 0.86(95%CI=0.83-0.89；P=0.000).The positive likelihood ratio was 7.7(95%CI=3.6-16.5；P=0.000)and the negative likelihood ratio was 0.20(95%CI=0.13-0.30；P=0.000).The diagnostic odds ratio was 57.5(95%CI=17.7-186.3；P=0.000)，AUC was 0.9368(SE=0.0241)，and Q*was 0.8735(SE=0.0300).Conclusion HPV in urine tested by urinary HPV is sensitive，specific and stable，which is suitable for extensive application in clinics.

HPV；Meta-analysis；Diagnostic trials

R446

A

1673-7210(2015)02(c)-0064-07

2014-10-09本文編輯:任念)

▲通訊作者