HBx研究文獻可視化分析*

周 駿 林 磊 王立明

(上海市醫(yī)學科學技術(shù)情報研究所 上海200031)

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HBx研究文獻可視化分析*

周 駿 林 磊 王立明

(上海市醫(yī)學科學技術(shù)情報研究所 上海200031)

以PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫作為檢索工具，采用文獻計量學方法對乙型肝炎病毒X(hepatitis B virus X，HBx)研究文獻從時間分布、期刊分布、國家分布等方面進行分析，通過可視化軟件HistCite和CiteSpace對HBx相關(guān)文獻生成可視化引文編年圖及熱點知識圖譜，探討HBx研究熱點和前沿，揭示其發(fā)展歷程。

HBx；文獻計量學；可視化分析

1 引言

乙型肝炎病毒X(hepatitis B virus X，HBx)是由乙型肝炎病毒(HBV)X基因編碼的一種蛋白。HBx蛋白由154個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為17 000，被認為是一種多功能致癌蛋白，在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、控制細胞增殖和轉(zhuǎn)化中具有重要作用。近年來，隨著對HBx研究的不斷深入，HBx在HBV復(fù)制和在HBV相關(guān)肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)發(fā)生發(fā)展中作用的研究也已取得較大進展，產(chǎn)生了大量文獻。文獻計量學是從數(shù)量角度出發(fā)，利用數(shù)學、統(tǒng)計學方法揭示文獻信息的數(shù)量關(guān)系、分布和變化規(guī)律的一種科學方法。為進一步了解HBx的研究現(xiàn)狀、熱點和趨勢，本文對2005年1月1日-2014年4月30日期間有關(guān)HBx的研究文獻通過可視化方法進行分析，以期更好地促進其深入的研究。

2 資料與方法

2.1 數(shù)據(jù)來源

以PubMed數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.

gov/PubMed)和Web of Science數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源。限定檢索年限為2005年1月1日-2014年4月30日，統(tǒng)計數(shù)據(jù)獲取時間為2014年4月30日。以“hepatitis B virus and X” 為檢索詞，采用Transinsight開發(fā)的PubMed文獻分析軟件并結(jié)合人工檢索，最終納入統(tǒng)計的共1 726篇(均為英文文獻)。

2.2 方法

利用文獻分析軟件將2005-2014年每年的文獻數(shù)量、發(fā)表時間、國家(作者)等字段予以系統(tǒng)計

量分析；利用Web of Science分析功能，將當前文獻集內(nèi)被引頻次(LCS)最高的19篇文獻的關(guān)鍵詞進行篩選，結(jié)合閱讀HBx研究文獻內(nèi)容提取主題，同時采用HistCite和CiteSpace軟件對HBx文獻生成引文編年圖和熱點知識圖譜及研究前沿圖譜,在此基礎(chǔ)上對HBx研究文獻進行可視化分析。

3 結(jié)果與分析

3.1 時間分布(表1)

表1 2005-2014年國際上HBx研究文獻時間分布

3.2 期刊分布

發(fā)表HBx相關(guān)文獻的期刊相對集中，列在前5位為分別為《肝臟病學》(Hepatology)(42篇)、《公共科學圖書館·綜合》(PlosOne)(32篇)、《病毒性肝炎雜志》(JViralHepat)(24篇)、《中華肝臟病雜志》(23篇)和《醫(yī)學病毒學雜志》(JMedVirol)(16篇)，發(fā)表文獻總數(shù)占全部文獻量的15.12%，明確顯示了這些期刊在HBx 研究方面的核心地位。

3.3 國家分布

發(fā)表HBx文獻最多的前5個國家和地區(qū)分別為中國(393篇)、美國(86篇)、韓國(74篇)、臺灣(57篇)和日本(32篇)，中國(包括臺灣地區(qū))幾乎占據(jù)了文獻總量的一半(49.61%)，顯示了中國在HBx研究方面的雄厚實力。

3.4 可視化分析

3.4.1 引文編年圖 從Web of Science檢索有關(guān)HBx的文獻信息并將文獻集導(dǎo)入可視化分析軟件HistCite，由于LCS比總引用次數(shù)(GCS)更能反映文獻價值[1],所以選取LCS最高的19篇文獻描繪出引文編年圖，見圖1。圖1中的節(jié)點數(shù)為19，連接數(shù)為33；被引頻次最小值為36，最大值為116。以圓的直徑大小代表文獻被引頻次的多少，箭頭指向的文獻是被引用的文獻，圓內(nèi)數(shù)值指該文獻在文獻集合中的序號。Web of Science收錄期刊數(shù)量巨大，由該數(shù)據(jù)庫給出的文獻被引頻次排名具有較高可信度[2]。由圖1可知，文獻集合內(nèi)LCS最高的文獻為267號文獻，即Tang教授[3]2006年發(fā)表在癌癥科學(CancerScience)上的文獻。該文獻重點闡述了HBx在HBV復(fù)制和細胞轉(zhuǎn)化等分子生物學方面的作用，指出HBx作為轉(zhuǎn)錄共激活因子增強了HBV基因表達和復(fù)制,使HBV逃避免疫監(jiān)視,導(dǎo)致細胞增生及惡變。根據(jù)引用關(guān)系可知該篇文獻對HBx研究起到非常重要的作用。從圖1也可以觀察到各主要文獻之間的相互引用關(guān)系，通過文獻間的互引關(guān)系，可以很方便地找到HBx研究的演進路徑,從而揭示HBx研究的主要發(fā)展歷程。 Histcite生成的可視化引文編年圖[4]，直觀展示出某個研究主題的論文淵源,進而可以發(fā)現(xiàn)該主題領(lǐng)域中的研究規(guī)律和發(fā)展趨勢[5]。

圖1 LCS最高的前19篇文獻的引文編年圖

3.4.2 熱點分析 CiteSpace軟件是由美國德雷克塞爾大學信息科學技術(shù)學院的陳超美博士基于引文分析理論開發(fā)的信息可視化軟件，是近年來在信息可視化分析領(lǐng)域中具有特色和影響力的應(yīng)用軟件[6]。關(guān)鍵詞是反映文獻主題內(nèi)容、具有實質(zhì)意義的詞語[7]，作為對一篇文章核心內(nèi)容的概括和精煉，是文章的精髓所在。因此頻次高的關(guān)鍵詞常被用來確定一個研究領(lǐng)域的熱點問題[8]。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可以展現(xiàn)一段時間內(nèi)相關(guān)文獻集中反映出的研究熱點詞匯。采用CiteSpace軟件對HBx研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進行分析，可以探測學科知識領(lǐng)域的研究熱點情況[9]。在CiteSpace軟件中，確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點為關(guān)鍵詞(Keyword和Term)，選定名詞短語(Noun Phrases)，設(shè)定閾值為Top19，運行CiteSpace進行聚類分析，生成由關(guān)鍵詞與名詞短語組成的熱點主題網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2，熱點詞匯列表，見表2。

圖2 HBx研究熱點知識圖譜

表2 主要熱點詞匯頻次

序號熱點詞匯頻次 1乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus)12942肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma)9863乙型肝炎(hepatitisb)3294感染(infection)2745轉(zhuǎn)基因小鼠(transgenicmice)2376表達(expression)2317X蛋白(x-protein)2218HBV感染(HBvinfection)1889HBx蛋白(HBxprotein)18710慢性乙型肝炎(chronichepatitisb)17511丙型肝炎病毒(hepatitiscvirus)16712基因表達(gene-expression)15913復(fù)制(replication)15714基因(gene)15315HBVDNA150

從圖2和表2可以看出，國際上對HBx的研究熱點主要在乙型肝炎病毒、肝細胞癌、病毒感染、基因表達和復(fù)制等方面。研究表明，HBx在HBV復(fù)制中起到重要作用[10]。HBx通過下調(diào)p16等蛋白水平使細胞周期中的G0/G1期延長，而HBV的復(fù)制在G0/G1期活躍[11]。HBx具有廣泛的非特異性反式激活作用，主要通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)間接發(fā)揮作用。HBx可影響包括蛋白激酶-C 、JAK/STAT、NF-κB、 Pl3-K-Akt、Bcl-2等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘發(fā)肝細胞癌變[12]。HBx在細胞質(zhì)中通過抑制因子IκB磷酸化等一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使NF-κB從胞質(zhì)復(fù)合體中釋放出來，進而轉(zhuǎn)錄激活相應(yīng)靶基因;在細胞核內(nèi)HBx通過與轉(zhuǎn)錄因子、DNA修復(fù)相關(guān)的因子相互作用，調(diào)節(jié)HBV或細胞的轉(zhuǎn)錄過程。HBV已被明確是HBV相關(guān)HCC的最主要危險因素, HBx也與HBV相關(guān)HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)。HBx通過刺激NF-κB信號通路，增加基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、MMP3和MMP14 mRNA及蛋白水平，促進HBV相關(guān)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。

3.4.3 前沿分析 研究前沿指某一研究領(lǐng)域內(nèi)正在興起或突然涌現(xiàn)的理論趨勢和新主題，代表此研究領(lǐng)域內(nèi)的思想現(xiàn)狀[14]。突現(xiàn)詞(Burst Terms)可以展現(xiàn)知識領(lǐng)域的研究前沿和發(fā)展趨勢[15]。在CiteSpace軟件中，確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點為關(guān)鍵詞(Keyword和Term)，選定(Burst Terms)，調(diào)節(jié)閾值為(2，1，20)，(2，1，20)，(2，1，20)，運行CiteSpace，生成關(guān)鍵詞、共現(xiàn)詞在不同時間段的突變圖譜，見圖3。

圖3 HBx研究前沿知識圖譜

從圖3可以看出，HBx研究領(lǐng)域突變率較高的詞匯包括人肝細胞(human hepatic cell)、乙肝病毒基因型(hepatitis b virus genotype)、HCV細胞輔助因子(cellular HCV cofactor)、肝移植(liver transplantation)、被感染的肝細胞(virus-infected hepatocyte)、電沉積鋁離子薄膜(electrodepositing aluminum ion film)、雌激素(estrogen)、半胱氨酸殘基(cysteine residue)、乙型肝炎病毒基因組(hepatitis b virus genome)等。乙肝病毒基因型、乙型肝炎病毒基因組等主題詞在突變率較高詞組中占有重要地位。HBx基因通過調(diào)控HBV DNA與肝細胞整合在多方面、多層次上干擾正常細胞生命活動，促進肝細胞惡性轉(zhuǎn)化[16-19]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病不同階段患者的血清和組織中存在不同長度核苷酸的缺失[20]，不同的截短體在HBV復(fù)制及HBV相關(guān)HCC發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的作用不同。 HBx提高甲基轉(zhuǎn)移酶活性,促進了腫瘤抑制基因特定區(qū)域的高甲基化和低甲基化,導(dǎo)致抑癌基因的失活[21],在表達HBx的HBV相關(guān)HCC組織中, 可見C-myc 和N-ras 等多個癌基因表達增加和抑癌基因p16表達降低。HBV相關(guān)HCC的治療一直是困擾醫(yī)學界的難題，由于HBx在HBV相關(guān)HCC發(fā)病機制中起到了決定性的作用，因此HBx成為microRNA干擾技術(shù)理想的靶標。目前已成功地應(yīng)用microRNA干擾技術(shù)抑制了HBV相關(guān)HCC組織中的HBx mRNA和蛋白表達水平，使HBV相關(guān)HCC的增殖受到明顯抑制[22-24]。

5 結(jié)語

本文通過對HBx研究文獻的可視化分析，結(jié)合近年來發(fā)表的HBx研究相關(guān)文獻，探討了HBx的研究熱點和研究前沿?？梢暬治霰砻鳎m然HBx在HBV感染和HBV相關(guān)HCC發(fā)生發(fā)展中的作用十分復(fù)雜，但有關(guān)HBx的研究已經(jīng)在HBV復(fù)制、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、控制細胞凋亡、增殖以及在HBV相關(guān)HCC的作用等方面取得明顯進展，同時也在應(yīng)用microRNA干擾技術(shù)治療HBV相關(guān)HCC上取得了一些可喜的成果。因此，上述領(lǐng)域也必將成為今后一個時期的研究方向和研究熱點。有理由相信，隨著研究的不斷深入，HBx在HBV感染中的作用和在HBV相關(guān)HCC發(fā)生中的分子生物學機制將更加清晰，進而有望在HBV相關(guān)HCC的防治上取得突破。

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Visualization Analysis of HBx Research Literatures

ZHOUJun,LINLei,WANGLi-ming,

ShanghaiMedicalScientificandTechnicalInformationCenter,Shanghai200031,China

Taking PubMed and Web of Science as retrieval tools, the paper carries out bibliometric analysis on hepatitis B virus X protein(HBx) literatures from the aspects of time, journal and country distribution, generates visualized citation chronological chart and hot spots knowledge map using HistCite and CiteSpace, discusses the research hot spots and frontiers of HBx and reveals its development process.

Hepatitis B virus X protein(HBx); Bibliometric; Visualization analysis

2014-10-17

周駿，中級職稱，發(fā)表論文4篇;通訊作者：王立明，發(fā)表論文20余篇。

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會青年課題(項目編號：2013046A)。

R-058

A 〔DOI〕10.3969/j.issn.1673-6036.2015.03.011