徐 哲，崔 寧，陳威巍，秦恩強(qiáng)，聶為民，袁 春，涂 波，許 文，趙 敏

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）是由一種新型布尼亞病毒感染，以發(fā)熱伴血小板減少為主要表現(xiàn)的新發(fā)傳染病。迄今為止，我國(guó)河南、湖北、安徽、山東、江蘇和遼寧等11個(gè)省市均有病例報(bào)道，病情嚴(yán)重的患者最終可因多器官功能衰竭而死亡[1-3]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)SFTS的臨床研究較少，廣大醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，致使部分患者被誤診誤治。本研究對(duì)422例SFTS患者的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診療及轉(zhuǎn)歸資料進(jìn)行回顧性分析，探討SFTS臨床及流行病學(xué)特征，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為今后的臨床診療研究提供更多理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 研究對(duì)象為河南省信陽(yáng)市某醫(yī)院2007年 4月 1日—2011年 5月 31日收治的 422例SFTS住院患者。參照《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，422例均臨床診斷為SFTS。對(duì)其中271份血清標(biāo)本行新型布尼亞病毒RNA檢測(cè)（由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病學(xué)研究所檢測(cè)），151份為陽(yáng)性，陽(yáng)性率為55.72%。

1.2 研究方法 收集患者流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診療及轉(zhuǎn)歸資料，進(jìn)行回顧性分析。計(jì)算相應(yīng)指標(biāo)的發(fā)生率或構(gòu)成比。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者用x±s表示，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)資料

2.1.1 時(shí)間分布 病例發(fā)病時(shí)間分布在4—11月，其中7月最多，為114例，占27.01%；11月最少，為21例，占4.98%。

2.1.2 性別與年齡分布 422例中，男164例，女258例，男女比例 1∶1.5。年齡分布為：0～9歲5例，10～19歲2例，20～29歲8例，30～39歲34例，40～49 歲92例，50～59歲 95例，60～69歲 110例，70～79歲73例，80歲以上 3例。平均年齡（51.4±13.0）歲，60～69歲年齡段發(fā)病人數(shù)最多，占26.07%。

2.1.3 職業(yè)分布 農(nóng)民405例（95.97%），學(xué)生8例（1.90%），城鎮(zhèn)居民 6例（1.42%），教師 2例（0.47%），退休醫(yī)生1例（0.24%）?；颊咭赞r(nóng)民為主。

2.1.4 地區(qū)分布 病例分布在全市10個(gè)區(qū)縣，其中商城縣病例最多，有167例（39.57%），淮濱縣最少，有1例（0.24%）。鄰近省份來(lái)院就醫(yī)患者有10例（2.37%）。見(jiàn)表1。

表1 422例SFTS地區(qū)分布Table1 Geographicaldistribution of422 patientsw ith SFTS

2.1.5 接觸史 419例（99.29%）發(fā)病前有在林區(qū)、草叢等地域野外活動(dòng)史，或田間勞動(dòng)史，92例（21.80%）有明確蜱叮咬史，14例（3.32%）有家庭聚集現(xiàn)象，6例（1.42%）有患者血液密切接觸史。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 潛伏期 潛伏期最短為3 d，最長(zhǎng)21 d，平均7.5 d。

2.2.2 癥狀 患者均有發(fā)熱，大多數(shù)（78.91%）為高熱，多表現(xiàn)為稽留熱，中等程度發(fā)熱占17.06%，低熱占4.03%。癥狀其次為乏力和肌肉酸痛。胃腸道及感染中毒癥狀也比較明顯。見(jiàn)表2。皮膚黏膜瘀點(diǎn)、瘀斑、腔道出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)于重癥患者，主要表現(xiàn)為不同程度的意識(shí)障礙和煩躁不安。肢體抖動(dòng)、抽搐多見(jiàn)于危重病例?？人院涂忍刀嘁?jiàn)于原有慢性呼吸系統(tǒng)疾病或繼發(fā)肺部感染的患者。

2.2.3 體征 主要陽(yáng)性體征為淺表淋巴結(jié)腫大伴觸痛，以單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)下群腫大多見(jiàn)，占腫大淋巴結(jié)的46.18%（103/223）。腫大淋巴結(jié)恢復(fù)所需時(shí)間較長(zhǎng)，絕大部分患者臨床生化指標(biāo)恢復(fù)正常后淋巴結(jié)仍然腫大。92例（21.80%）有明確蜱叮咬史，其中伴淋巴結(jié)腫大者88例（95.65%），表現(xiàn)為蜱叮咬部位皮膚引流區(qū)域淋巴結(jié)腫大。皮膚瘀點(diǎn)及瘀斑多見(jiàn)于靜脈穿刺、肌內(nèi)注射部位如四肢和臀部皮膚。較少數(shù)患者有相對(duì)緩脈或球結(jié)膜充血水腫或顏面部潮紅。見(jiàn)表3。

表2 422例主要臨床癥狀Table 2 M ajor clinicalsymptom sof 422 patientsw ith SFTS

表3 422例主要陽(yáng)性體征Table 3 Major clinical signs of 422 patientsw ith SFTS

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3.1 全血細(xì)胞分析 422例病程中WBC和PLT均不同程度降低，多呈進(jìn)行性降低。WBC為（0.1～1.0）×109/L 者 33 例（7.82%），（1.1～2.0）×109/L者169例（40.05%），（2.1～3.0）×109/L者 134例（31.52%），（3.1～3.9）×109/L者 86例（20.38%）。PLT 為（0～20）×109/L 者 80 例（18.96%），（21～50）×109/L者 252例（59.72%），（51～99）×109/L者 90例（21.33%）。嗜酸粒性細(xì)胞減少398例（94.31%）。貧血93例（22.04%），其中中度貧血6例（1.42%），輕度貧血87例（20.62%）?；颊咭话惆l(fā)病1～3 d內(nèi)WBC下降，WBC下降1～2 d后PLT多開(kāi)始下降。

2.3.2 尿常規(guī) 尿蛋白陽(yáng)性者405例（95.97%），其中±～+者 36例（8.53%），++～+++者 347例（82.23%），++++者22例（5.21%）。尿潛血陽(yáng)性者368例（87.20%），其中±～+者 76例（18.01%），++～+++者292例（69.19%）。尿沉渣檢測(cè)管型陽(yáng)性105例（24.88%）。

2.3.3 生化學(xué)檢測(cè) 422例 ALT、AST、LDH均升高，ALT高于正常值上限（upper limits of normal,ULN）2～10倍者 276例（65.40%），AST高于 ULN 2～10倍者245例（58.06%），LDH高于ULN 2～10倍者376例（89.10%），414例（98.10%）表現(xiàn)為 AST水平高于 ALT。415例（98.34%）肌酸激酶（CK）升高，高于ULN 2～10倍者348例（82.46%）。208例（49.29%）谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，85例（20.14%）清白蛋白（ALB）降低，67例（15.88%）血淀粉酶升高，97例（22.99%）血尿素氮（BUN）升高，70例（16.59%）血清肌酐（CRE）升高，61例（14.45%）血糖升高；92例（21.80%）出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，其中低鉀血癥42例（9.95%），低鈉血癥46例（10.90%），低氯血癥14例（3.32%）。見(jiàn)表4。

2.3.4 凝血功能檢測(cè) 25例（5.92%）PT延長(zhǎng)，161例（38.15%）APTT延長(zhǎng)，103例（24.41%）TT延長(zhǎng)，58例（13.74%）FIB水平升高。見(jiàn)表4。

表4 422例SFTS生化學(xué)檢測(cè)結(jié)果Table 4 Laboratory findings in 422 patientsw ith SFTS

2.4 治療

2.4.1 抗生素的應(yīng)用 422例（100.00%）均靜脈滴注多西環(huán)素，100mg/次，1次/12h，療程3 d；其中107例（25.36%）聯(lián)合左氧氟沙星靜脈滴注，116例（27.49%）病程中有肺部感染或肺出血患者聯(lián)合第三代頭孢菌素靜脈滴注。根據(jù)細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用亞胺培南/西司他汀9例（2.13%），氨基糖苷類11例（2.61%）。合并真菌感染8例（1.90%），予靜脈滴注氟康唑。

2.4.2 對(duì)癥支持治療 92例（21.80%）因PLT＜20×109/L或＜30×109/L且合并重要器官出血，如肺出血、消化道出血、嚴(yán)重皮膚大片瘀斑或血腫，給予輸注血小板，1 單位/次，1 次/d，療程 1～3 d，82 例出血癥狀停止。158例（37.44%）因ALB＜30g/L，或年齡大、體質(zhì)差、嚴(yán)重食欲缺乏及意識(shí)障礙等，給予輸注新鮮冰凍血漿，200～400 ml/次，1 次/d，療程3～5 d，128例上述狀況明顯改善。70例（16.59%）因有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和（或）體征，或繼發(fā)嚴(yán)重肺部感染者，給予靜脈輸注人血丙種球蛋白，15～20 g/次，1次/d，療程 3～5 d，62例癥狀明顯改善。15例（3.55%）因早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及抽搐，給予靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉80～160mg/次，1次/d，療程 3～5 d，8例癥狀明顯減輕；77例（18.25%）因中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)＜0.8×109/L，給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子100～200μg/次，1次/d，療程3～5 d，77例中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)水平均有不同水平提高。102例（24.17%）因LDH、CK、AST和ALT顯著升高，給予靜脈輸注血必凈注射液，50～100 ml/次，1 次/12h，療程 5～7 d，83 例酶水平明顯下降。422例（100.00%）均給予甘草酸制劑等保肝、降酶治療。根據(jù)病情相應(yīng)給予退熱、營(yíng)養(yǎng)心肌、強(qiáng)心、利尿、化痰、平喘及止血等對(duì)癥治療。

2.5 轉(zhuǎn)歸 422例中，臨床治愈或好轉(zhuǎn)出院354例，死亡68例，病死率為16.11%。死亡原因?yàn)槎嗯K器功能衰竭（43例），呼吸衰竭（10例），肺出血（8例），消化道出血（4例），腎衰竭、癲疒 間持續(xù)狀態(tài)、心力衰竭（各1例）。

3 討 論

2007年以來(lái)，我國(guó)河南、湖北、安徽省等11省市相繼發(fā)現(xiàn)并報(bào)告以發(fā)熱伴血小板減少為主要表現(xiàn)的感染性疾病病例。2010年5月，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心發(fā)現(xiàn)病例標(biāo)本中存在一種新型布尼亞病毒感染，后將此病毒命名為SFTS布尼亞病毒，并以SFTS命名所致疾病[1－2]。近來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，本病的病原體可能在各地存在很長(zhǎng)時(shí)間，日本學(xué)者曾報(bào)道本土確診病例[5-6]。SFTS是一種新發(fā)自然疫源性傳染病，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)及體征，曾被誤診為人粒細(xì)胞無(wú)形體病、腎綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、病毒性感冒、傷寒、斑疹傷寒、血小板減少性紫癜等疾病，疾病進(jìn)展快，重癥患者可進(jìn)展為多器官功能不全而死亡[2,7]。

本研究顯示，該病以50歲以上患者為主，未見(jiàn)學(xué)齡前兒童發(fā)病?；颊叨嗑幼≡谇鹆甑貛Ш蜕絽^(qū)，大多數(shù)患者（78.20%）無(wú)明確蜱叮咬史，但發(fā)病前2周均有林區(qū)、草叢等野外活動(dòng)史或田間勞動(dòng)史。這一點(diǎn)可能與蜱叮咬人的特性有關(guān)系：刺激性小，蜱蟲隱藏在皮膚褶皺等部位，叮咬后多數(shù)人無(wú)明顯過(guò)敏反應(yīng)。該病發(fā)病時(shí)間為4—11月，其中7月病例數(shù)最多。地區(qū)分布具有聚集性。潛伏期最短為3 d，最長(zhǎng) 21 d，平均 6～8 d。14例（3.32%）有家庭聚集現(xiàn)象，6例（1.42%）發(fā)病前有SFTS患者血液密切接觸史，均在接觸過(guò)患者血液后7～8 d發(fā)病，為疑似人傳人形式傳播的二代病例，提示在治療和護(hù)理危重患者時(shí)，尤其合并出血的患者，要加強(qiáng)隔離和防護(hù)，同時(shí)應(yīng)禁止病房?jī)?nèi)陪護(hù)。

本研究顯示，SFTS患者全身中毒和消化道癥狀較突出，集中表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、全身肌肉酸痛、納差、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀。全部患者均有發(fā)熱，以稽留高熱為主，半數(shù)患者伴有畏寒癥狀。主要陽(yáng)性體征為淺表淋巴結(jié)腫大伴觸痛，以單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)下群腫大多見(jiàn)；發(fā)生率排列第2位的體征為表情淡漠，其次為瘀點(diǎn)及瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，全部患者病程中均有WBC、PLT不同程度降低，且多呈進(jìn)行性降低。起病1～3 d內(nèi)WBC下降，WBC下降1～2 d后PLT水平多開(kāi)始下降。全部患者ALT、AST和LDH升高，多為中等程度升高。98.10%患者AST水平高于ALT。尿常規(guī)結(jié)果提示95.97%患者尿蛋白陽(yáng)性，87.20%尿潛血陽(yáng)性，但僅22.99%患者表現(xiàn)BUN升高，16.59%患者CRE升高。凝血功能檢測(cè)提示少部分患者（5.92%）PT延長(zhǎng)。

本研究提示，對(duì)于不明原因發(fā)熱患者，如系成年農(nóng)民、4—11月發(fā)病、3周內(nèi)蜱蟲叮咬史或室外勞作史、居住地曾有類似病例發(fā)生等SFTS流行病學(xué)史，接診醫(yī)生應(yīng)高度警惕SFTS可能，并仔細(xì)檢查患者淺表淋巴結(jié)，特別是腹股溝淋巴結(jié)下群，動(dòng)態(tài)觀察 WBC、PLT、尿常規(guī)、肝酶（ALT、AST）、CK 等指標(biāo)，以利于早期診斷。起病3 d內(nèi)WBC下降，下降后2 d內(nèi)PLT水平開(kāi)始下降，更應(yīng)警惕SFTS。輕型和普通型患者往往在治療2～3 d后退熱，臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)，平均住院7～10 d，預(yù)后良好，提示該病的輕型和普通型具有自限性。但如果患者出現(xiàn)皮膚黏膜瘀點(diǎn)瘀斑、腔道出血及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則提示病重，尤其出現(xiàn)腔道大出血和嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，高度提示病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不佳。

目前對(duì)于SFTS尚無(wú)特異性治療藥物及手段，本研究中治療主要為綜合支持對(duì)癥治療。為防止細(xì)菌及真菌感染，選用了相應(yīng)抗生素及抗真菌藥物。對(duì)于明顯出血或PLT明顯降低者，酌情輸注PLT、血漿，收效良好。本組研究對(duì)于重型和危重癥病例的救治，早期使用了大劑量丙種球蛋白、血漿和PLT，但患者病情復(fù)雜，尚無(wú)法準(zhǔn)確判斷療效，須進(jìn)行大樣本病例對(duì)照臨床試驗(yàn)。本研究對(duì)15例早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的重型患者嘗試應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素沖擊療法，以抑制可能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，8例癥狀明顯減輕，但由于樣本例數(shù)過(guò)小，其真實(shí)效果值得今后進(jìn)一步探索。

蜱可以攜帶細(xì)菌、立克次體、螺旋體、病毒等多種病原體，蜱蟲咬傷患者不排外同時(shí)罹患SFTS和無(wú)形體感染。同為蜱媒傳染病、SFTS和人粒細(xì)胞無(wú)形體病，在發(fā)病季節(jié)、傳播媒介、易感人群、臨床表現(xiàn)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查等方面高度相似，臨床醫(yī)師很難鑒別，確診主要依靠病原檢測(cè)，但無(wú)形體的分離和鑒別難度大，檢測(cè)新型布尼亞病毒的專用試劑盒尚未推廣應(yīng)用，等待血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果需要數(shù)周，為避免延誤治療，本研究的患者均給予多西環(huán)素抗感染治療，似乎對(duì)阻斷病情進(jìn)展有一定作用，但因多西環(huán)素沒(méi)有抗病毒作用，且臨床治療缺乏對(duì)照，故本研究還不能確定其治療作用，這也成為本研究的一大缺陷，所幸我們保留的血清樣本送檢無(wú)形體檢測(cè)均陰性。

本研究結(jié)果提示，SFTS患者全身中毒和消化道癥狀較突出，病程中多伴有 WBC、PLT、ALT、AST、LDH等實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)指標(biāo)的明顯異常，但其臨床表現(xiàn)多樣化，在臨床診療過(guò)程中，應(yīng)充分考慮多種因素，掌握危重癥SFTS病例的臨床特點(diǎn)，力爭(zhēng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并采取切實(shí)有效的對(duì)癥支持治療，最大可能地降低病死率。SFTS為一種新發(fā)傳染病，其在發(fā)病機(jī)制及治療上仍有許多懸而未決的問(wèn)題亟待解決，短時(shí)間內(nèi)也不會(huì)出現(xiàn)針對(duì)性的治療藥物或預(yù)防疫苗，因此該病尚須進(jìn)一步深入探索及研究。

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