林美麗 陳偉 馬閃珊等

[摘要] 目的 評價尿液人乳頭瘤狀病毒（HPV）檢測診斷宮頸HPV感染的價值。 方法 電子檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、SCI-E，全面搜集尿液HPV檢測與金標(biāo)準(zhǔn)（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）比較診斷宮頸HPV感染的相關(guān)研究，檢索時限均從建庫至2013年10月。2名研究者以事先制訂的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立地完成文獻篩查、原始資料提取和偏倚風(fēng)險評估后，采用Metadisc 1.4軟件進行Meta分析，評價敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）和綜合受試者工作特征曲線（SROC曲線）下面積（AUC）。 結(jié)果 最終納入14項符合定量合并的合格研究，共計1431例患者。Meta分析結(jié)果顯示：尿液人乳頭瘤狀病毒（HPV）檢測對診斷宮頸HPV感染的敏感度（Sen合并）=0.84（95%CI=0.81～0.86，P=0.000），特異度（Spe合并）=0.86（95%CI=0.83～0.89，P=0.000），陽性似然比（+LR合并）=7.7（95%CI=3.6～16，P=0.000），陰性似然比（-LR合并）=0.20（95%CI=0.13～0.30，P=0.000），診斷優(yōu)勢比（DOR合并）=57.5（95% CI=17.7～186.3，P=0.000）。AUC=0.9368（SE=0.0241），Q*=0.8735（SE=0.0300）。 結(jié)論 尿液HPV檢測診斷宮頸HPV感染敏感、特異、穩(wěn)定性好，適合臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 人乳頭瘤狀病毒；Meta分析；診斷性試驗

[中圖分類號] R446 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）02（c）-0064-07

人乳頭瘤狀病毒（human papillomaviru，HPV）是最常見的性傳播疾病之一，大約80%有性生活的女性一生中都會感染HPV，其中10%～20%患者將發(fā)展為持續(xù)感染[1]，感染特定類屬的HPV毒株已被證實與宮頸癌形成密切相關(guān)[2]。常規(guī)的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，能夠早期地發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasi，CIN），對早期實施干預(yù)，從而預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有積極作用。盡管通過篩查可以早期發(fā)現(xiàn)處于宮頸癌前病變的人群，但是由于HPV的高感染率，宮頸癌仍是當(dāng)前威脅青年女性生命的罪魁禍?zhǔn)?，并且其發(fā)病已趨向低齡化[3-4]。宮頸HPV檢測用于宮頸癌篩查的研究已有開展，而且該方法已被推薦作為有效的二級預(yù)防手段[5]。來自于4項隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）和一項綜合系統(tǒng)綜述的結(jié)果一致認(rèn)為，與當(dāng)前的篩查措施相比，宮頸HPV檢測在早期發(fā)現(xiàn)CIN 3級和浸潤性宮頸癌方面更具優(yōu)勢[6-9]。但是，宮頸HPV檢測與宮頸細(xì)胞學(xué)檢查一樣存在諸多不足，侵入性操作、費事等因素直接阻滯宮頸HPV檢測在CIN和宮頸癌篩查中的推廣應(yīng)用。文獻研究顯示，尿液HPV檢測可能彌補宮頸HPV和細(xì)胞學(xué)檢查的不足[10]。已發(fā)表的綜述認(rèn)為，尿液取樣是一種可以替代宮頸取樣用于HPV檢測的有效途徑，但是已開展的關(guān)于尿液HPV檢測用于診斷宮頸HPV感染的研究存在樣本量不足及結(jié)論不一致等諸多缺陷[11-12]。盡管已有學(xué)者通過系統(tǒng)評價和Meta分析的方法做過類似的研究[13]，但是此篇研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及分析的效應(yīng)量指標(biāo)過于局限，因此本研究僅通過Meta分析方法合并相關(guān)研究，明確尿液HPV檢測診斷宮頸HPV感染的精確性和可行性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 正式發(fā)表的關(guān)于通過尿液HPV檢測診斷宮頸HPV感染的診斷性研究，僅英文文獻符合本次研究。

1.1.2 研究對象 ①有性生活的HPV感染或?qū)m頸癌婦女；②研究結(jié)果中含有或通過計算可得四格表數(shù)據(jù)。

1.1.3 納入研究診斷方法 尿液HPV檢測法為目標(biāo)診斷方法，診斷金標(biāo)準(zhǔn)為聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢查宮頸HPV DNA。

1.1.4 結(jié)局評價 敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和綜合受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻未闡釋具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究未設(shè)置對照金標(biāo)準(zhǔn)；③研究報告數(shù)據(jù)不充分，不足以進行合并分析，且與通訊作者聯(lián)系未果；④專家觀點、動物實驗、綜述、述評及個案研究及病例系列研究等；④重復(fù)發(fā)表研究，納入樣本量較大且研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)者。

1.3 文獻檢索

兩名研究者通過計算機獨立電子檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library和SCI-E數(shù)據(jù)庫，并對納入文獻的參考文獻逐一核查，數(shù)據(jù)信息不完整的研究，通過與通訊作者聯(lián)系獲取。具體檢索詞包括urin*，self，home，test*，detect*，screen*，diagnos*，DNA，deoxyribonucleic acid，polymerase chain reaction，NAAT，NAT，nucleic acid test，nucleic acid amplification test，HPV，human papillomavir*，cervical cancer，and cervical pre-cancer。研究者參考The Bayes Library of Diagnostic Study and Reviews[14]，依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點，制訂初檢檢索式，并采用檢索主題詞、摘要和關(guān)鍵詞3個字段的方式，多次預(yù)后確定最終檢索式，不同研究者就獨立檢索結(jié)果進行交叉核對，如遇爭議，通過共識原則解決。

1.4 文獻篩查、數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

兩名系統(tǒng)評價員嚴(yán)格依照事先制訂的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立地完成文獻篩查、資料提取和合格研究的偏倚風(fēng)險評估，對存在的爭議通過共識原則解決。采用提前設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表（Excel數(shù)據(jù)表）提取如下信息：原始研究基本信息（第一作者、發(fā)表年限、執(zhí)行國家、檢測內(nèi)容和目的）、患者特征（平均年齡、人類免疫缺陷病毒感染狀況、宮頸細(xì)胞學(xué)和活檢結(jié)果）、檢查指標(biāo)特征（尿液樣本類型、尿液取樣量、樣本存放溫度、HPV DNA提取方法、HPV DNA擴增方法及檢測時間）及結(jié)局評價指標(biāo)（真陽性值、真陰性值、假陽性值、假陰性值、Sen、Spe）。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用QUADAS[15]清單進行評價，依據(jù)清單的每個條目，兩名評價員獨立地按“是”、“否”、“不清楚”完成納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價。其中“是”代表合格研究達到了清單所陳述的標(biāo)準(zhǔn)，“否”為合格研究未達到清單所陳述的標(biāo)準(zhǔn)，從合格原始研究僅部分滿足或從文獻中無法獲取足夠的信息判別則對應(yīng)條目被評為“不清楚”。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)合并前，研究者首先通過MetaDisc 1.4[16]軟件檢驗研究間異質(zhì)性，異質(zhì)性主要來源于閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)。其中，通過視覺檢核SROC曲線平面圖，定性判斷研究間是否存在閾值效應(yīng)：若SROC曲線表現(xiàn)為“肩臂狀”，則表明研究間有閾值效應(yīng)存在。以P值判定異質(zhì)性存在與否，I2評估異質(zhì)性程度，若P > 0.10，I2≤50%，提示研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，如若研究間臨床特質(zhì)和方法學(xué)同質(zhì)，則選用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若P ≤ 0.10，I2 > 50%，則提示納入研究見存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，如納入如研究臨床特質(zhì)方法學(xué)同質(zhì)，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta合并，并探尋異質(zhì)性可能來源。計算合并Sen、Spe、+LR、-LR和DOR，繪制SROC曲線，并計算AUC。

進行數(shù)據(jù)合并時，如果納入研究間有閾值效應(yīng)，則擬合SROC曲線，并計算AUC或Q*指數(shù)等；反之，如若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性主要來源于非閾值效應(yīng)，則可在分析異質(zhì)性來源基礎(chǔ)上，嘗試在同質(zhì)的特征因素下進行數(shù)據(jù)合并[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

通過計算機電子檢索，初步獲得相關(guān)記錄2363條，通過EndNote7.1文獻管理軟件剔重、閱讀文獻題目與摘要及全文閱讀后，最終納入定量合并文獻14篇[17-30]，包括1431例患者。文獻檢索、篩查流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索、篩查流程及結(jié)果

2.2 合格文獻基本特征與方法學(xué)評價

本次研究共納入合格文獻14篇，發(fā)表于1999～2014年，包含樣本50～264例，11項研究對照金標(biāo)準(zhǔn)采用PCR法，1項研究采用RT-PCR，1項研究采用細(xì)胞學(xué)檢查，1項研究采用細(xì)胞學(xué)樣本或陰莖試紙法，納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)評價如表2所示。

2.3 Meta分析

本次研究中，有14項合格研究[17-30]（n=1431）比較了與金標(biāo)準(zhǔn)對比，基于尿液HPV檢測診斷宮頸HPV感染的相關(guān)結(jié)局。ROC曲線平面圖視覺檢核發(fā)現(xiàn)曲線未呈現(xiàn)“肩臂狀”分布（圖2），表明研究間并無閾值效應(yīng)。進而通過步計算敏感度對數(shù)（logSen）與（1-特異度）對數(shù)[log（1-Spe）]的Spearman相關(guān)系數(shù)（r），定量檢核閾值效應(yīng)存在與否，結(jié)果（r=-0.004，P=0.988）支持研究間不存在閾值效應(yīng)。為了分析是否存在來自于非閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性，研究者合并了DOR，合并結(jié)果顯示單項研究的精確估計值與合并值并非直線分布（圖3），且Cochrane Q=86.23，（P=0.0000），提示非閾值效導(dǎo)致了研究間的異質(zhì)性。

隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示Sen合并=0.99（95%CI=0.98～0.99，P=0.000）（圖4）、Spe合并=0.98（95%CI=0.98～0.99，P=0.000）（圖5）、+LR合并=42.53（95%CI=18.05～100.23，P=0.000）（圖6）、–LR合并=0.02（95%CI=0.01～0.03，P=0.0262）（圖7）和DOR合并=57.5（95%CI=17.74～186.31，P=0.000）（圖3）。繪制SROC曲線，其AUC為0.997 7（SE=0.0008），Q*=0.9833（SE=0.0036）（圖8）。

3 討論

HPV病毒是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖[31]。HPV病毒感染可導(dǎo)致包括宮頸癌、陰道癌、陰莖癌和頭頸部腫瘤等惡性病變的發(fā)生，同時也會促使尖銳濕疣和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病等良性疾病的發(fā)生與發(fā)展[32-33]。一項關(guān)于伊朗人群系列腫瘤調(diào)查的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者HPV檢出率達到77.5%[34]，證實HPV感染與宮頸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，臨床關(guān)于HPV檢測的方法較多，常用的包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、宮頸HPV DNA檢測和宮頸組織學(xué)檢查等，但這些方法都屬于侵入性操作，診斷精確性不足，同時還較為費時。尿液HPV DNA檢測用于診斷宮頸HPV感染已有系列研究，該方法為非侵入性操作、易于操作、耗時少，在宮頸病毒感染方面應(yīng)用廣泛[35]。

本次研究分析了納入文獻的異質(zhì)性，合并分析結(jié)果表明存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=84.9%，P=0.00）。隨機對照試設(shè)計在診斷試驗中很難實現(xiàn)，而且不同的研究者對實驗結(jié)果的判斷所選取的閾值也存在差異，這些因素都是診斷性試驗研究間異質(zhì)性的潛在來源。由閾值效應(yīng)、非閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性及由其他因素引起的異質(zhì)性是診斷精確性研究間變異的3個來源。閾值效應(yīng)存在與否的判斷可通過三種方法實現(xiàn)，其一是視圖法，亦即在森林圖中，敏感度增加的同時特異度降低，表明存在閾值效應(yīng)，其二是SROC曲線法，亦即SROC曲線平面圖呈“肩臂狀”分布，其三為Spearman相關(guān)系數(shù)法，如若Sen的對數(shù)與（1-Spe）的對數(shù)成正相關(guān)，也表明存在閾值效應(yīng)[16]。本次研究中，SROC曲線平面圖及Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果表明不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性（r=-0.004，P=0.988）。而在探討非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性時，DOR的Cochran Q檢驗分析表明存在其他原因引起的異質(zhì)性（Cochrane Q=86.23，P=0.000），包括人群（如年齡、并發(fā)病癥等）、檢測條件（如差異性檢測技術(shù)及非定員操作等）、試驗標(biāo)準(zhǔn)等。

本次Meta合并表明示，基于尿液HPV DNA檢測的宮頸HPV感染診斷方法具有較好的Sen及顯著的Spe，具有很好的診斷價值。對患者而言，以非侵入性易于操作等優(yōu)勢為特點的尿液HPV DNA檢測易于接受和推廣[31]，檢測尿液所含特定成分的方法已用于包括沙眼衣原體和淋病奈瑟菌感染等多種性傳播疾病[32]。Meta分析表明，尿液HPV DNA檢測可代替宮頸HPV DNA檢測，精確地診斷宮頸HPV感染。假陽性結(jié)果將致使患者為確診是否感染而接受宮頸細(xì)胞學(xué)檢測、陰道鏡或?qū)m頸或組織檢查等不必要的侵入性檢查。本次研究證實，尿液HPV DNA檢測陽性者，宮頸感染HPV的概率是未感染的15倍，能夠極為準(zhǔn)確地診斷HPV感染，降低了假陽性結(jié)果，避免患者遭受不必要的侵入性操作。另外，Meta分析顯示尿液HPV DNA檢測具有很好的特異度，也支持該方法能夠增加宮頸HPV感染陽性檢出率。

關(guān)于尿液HPV DNA檢測已有3篇傳統(tǒng)綜述發(fā)表，Somayeh等[33]研究表明，與宮頸HPV DNA檢查相比，尿液HPV DNA檢測并不能很好地診斷CIN，來自于Enerly等[12]的研究則主要關(guān)注青春期女性，而在此年齡段的人群不符合納入宮頸癌篩查項目，由Vorsters等[11]完成的研究主要評價了不同尿液取樣、樣本儲存及檢測方法在檢測HPV DNA方面的價值，來自于Enerly等[12]和Vorsters等[11]的結(jié)論一致認(rèn)為，尿液HPV DNA檢測可用于患者宮頸HPV感染診斷。值得注意的是，盡管各研究在結(jié)論上存在差異，已發(fā)表的這三篇綜述都未采用循證醫(yī)學(xué)方法對合格研究進行系統(tǒng)評價來支持結(jié)論。本研究通過Meta分析對合格研究進行定量合并，結(jié)果表明，尿液HPV DNA檢測診斷宮頸HPV感染具有很好的特異度和靈敏度。

盡管本次研究嚴(yán)格依據(jù)Cocharane協(xié)作網(wǎng)提供的DTA系統(tǒng)評價制作手冊完成，但是研究存在的以下不足卻不可否認(rèn)：①本次研究僅納入英文發(fā)表文獻，會導(dǎo)致選擇性偏倚；②本次研究檢索了國外幾大主流數(shù)據(jù)庫，基本囊括了正式發(fā)表的文獻，然而對于灰色文獻的獲取尚存不足，此外陽性結(jié)果的研究往往比陰性結(jié)果的研究更容易發(fā)表，所以可能存在發(fā)表偏倚；③納入研究均未對試驗所需樣本量進行估計，大多數(shù)研究未提及盲法方案，存在測量偏倚的可能性；④部分納入文獻就病例譜有無包含各種病例及易混淆的疾病病例，以及是否納入健康對照人群未作詳細(xì)描述，將導(dǎo)致研究存在測量偏倚。

綜上所述，尿液HPV DNA檢測對診斷宮頸HPV感染具有較高的診斷價值，然而鑒于本次Meta分析納入研究在人群選擇上存在差異，各研究對尿液標(biāo)本的檢測也未使用統(tǒng)一的檢測手段，因此對本次研究結(jié)果應(yīng)用于臨床應(yīng)結(jié)合患者的個體特征等因素。

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（收稿日期：2014-10-09 本文編輯：任 念）