余德華

[摘要] 術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是老年患者術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為記憶力、注意力和計(jì)算能力的減退。POCD可致患者康復(fù)延遲、住院天數(shù)延長(zhǎng)及醫(yī)療費(fèi)用增加等，嚴(yán)重時(shí)甚至影響患者出院后的生活質(zhì)量，認(rèn)識(shí)和分析POCD已成為當(dāng)今麻醉管理的重要課題。POCD是多種影響因素共同作用的結(jié)果，評(píng)估方法較多且相對(duì)主觀，沒有標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的評(píng)估，目前雖已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確。因此全面認(rèn)識(shí)和分析POCD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展情況，進(jìn)一步探討其預(yù)防和治療方法，具有重要的臨床和社會(huì)意義。右美托咪定（DEX）是一種新型高效高選擇性的α2-受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，抗交感作用，抑制應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥作用，且不抑制呼吸功能，廣泛應(yīng)用于麻醉重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域。近年來，越來越多的研究表明DEX可改善老年認(rèn)知功能，降低POCD的發(fā)病率。本文就POCD及DEX在老年人POCD治療中的作用作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 術(shù)后認(rèn)知功能障礙；發(fā)病機(jī)制；麻醉；右美托咪啶

[中圖分類號(hào)] R641 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（c）-0164-05

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在全麻術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常見于接受大手術(shù)、急診術(shù)后的老年患者，臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格改變、記憶受損，這種認(rèn)知功能、獨(dú)立能力及技巧的變化，稱為術(shù)后認(rèn)知功能障礙。隨著社會(huì)老齡化程度的增加，老年人手術(shù)數(shù)量逐漸增多且難度增加，老年患者體質(zhì)存在不同程度的下降，對(duì)手術(shù)的耐受能力降低，術(shù)后出現(xiàn)POCD及死亡率上升[1]。因此，如何改善老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD的發(fā)病率引起越來越多醫(yī)學(xué)界的重視。

1 POCD病因

目前大量研究顯示與POCD發(fā)生的相關(guān)因素主要有高齡、手術(shù)、麻醉、酗酒、受教育程度及基礎(chǔ)疾病等。

1.1 年齡

年齡被認(rèn)為是POCD最重要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，年齡越高，POCD的發(fā)生率越大，對(duì)于65 歲以上老年患者，POCD 發(fā)生率是年輕患者的2～10倍。Silverstein等[2]研究顯示，75歲以上的老年患者POCD的發(fā)生率是65～75歲患者的4倍，認(rèn)為這可能與老年患者血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控能力有關(guān)，同時(shí)與老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能降低也存在一定的關(guān)系。隨著年齡的增加，腎臟清除藥物的能力下降，未清除的有害物質(zhì)加重了術(shù)后認(rèn)知功能障礙。同時(shí)老年患者的肝臟對(duì)藥物的解毒能力也減弱，藥物消除半衰期延長(zhǎng)，其清除能力下降。另外，隨年齡增加逐漸，老年患者身體的脂肪組織所占體質(zhì)量比例也隨之增加，進(jìn)而影響到脂溶性藥物的分布容積和消除半衰期，影響藥物的作用時(shí)間。上述這些生理學(xué)變化，再加上外科手術(shù)本身的創(chuàng)傷和身心的疲勞都會(huì)導(dǎo)致老年人POCD的發(fā)生。

1.2 手術(shù)

POCD多發(fā)生于大手術(shù)術(shù)后，如心臟手術(shù)、髓膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等。Newman等[3]研究顯示在行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的患者中超過一半的患者并發(fā)POCD，出院5年后仍有高達(dá)42%的患者出現(xiàn)POCD，研究顯示術(shù)后早期POCD的發(fā)生對(duì)長(zhǎng)期POCD的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用。另外在非心臟手術(shù)患者中，術(shù)后POCD的發(fā)病率仍然很高，如骨科大手術(shù)及上腹部手術(shù)分別為13%～41%、7%～17%。手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)、類別越大，圍術(shù)期出現(xiàn)的創(chuàng)傷應(yīng)激及炎性反應(yīng)也越相對(duì)較大，發(fā)生術(shù)后POCD也越高。然而有關(guān)手術(shù)類型對(duì)老年患者的POCD的發(fā)生率的影響目前仍有爭(zhēng)議。Evered等[4]研究顯示心臟冠脈搭橋手術(shù)患者術(shù)后早期POCD發(fā)生率為43%，明顯高于非心臟手術(shù)患者（17%），但術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)病率比較差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），所以，他們認(rèn)為術(shù)后早期POCD可能與患者術(shù)前患者緊張，患者的易感性和殘留的麻醉藥有關(guān)，認(rèn)為術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)生與手術(shù)麻醉類型本身無關(guān)。

1.3 麻醉

1.3.1 麻醉方法 目前有關(guān)麻醉方法與POCD的相關(guān)性，有不同的看法。有研究者認(rèn)為相對(duì)于局麻患者，全麻術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率高，然而，也有研究顯示麻醉方法與POCD發(fā)生率的相關(guān)性較小。Rasmussen等[5]對(duì)440例老年患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7 d局麻組有更好的轉(zhuǎn)歸，但在術(shù)后3個(gè)月局麻組與全麻組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。長(zhǎng)期隨訪（術(shù)后6個(gè)月）的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期全麻組和椎管內(nèi)麻醉組都有意識(shí)降低，但術(shù)后6月兩組意識(shí)的改善則表明使用局麻替代全麻并不降低POCD的發(fā)生率。全麻與長(zhǎng)期POCD并沒有明確的關(guān)系，相對(duì)來說，區(qū)域阻滯麻醉可降低術(shù)后早期POCD發(fā)病率。

1.3.2 麻醉藥 術(shù)前用藥通?？梢允够颊咔榫w安定，減少恐懼，解除焦慮，同時(shí)也會(huì)使患者產(chǎn)生遺忘的作用。術(shù)前抗膽堿能藥物中，東莨菪堿的致遺忘作用最強(qiáng)，阿托品次之。研究發(fā)現(xiàn)老年患者因?yàn)閷?duì)術(shù)前抗膽堿能藥物的敏感度增加，術(shù)前用藥可能影響其認(rèn)知功能。Feldman等[6]研究證實(shí)抗膽堿能藥物可導(dǎo)致劑量相關(guān)性術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙。而有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前用藥以哌替啶和阿托品合用則會(huì)明顯減少東莨菪堿與阿片類藥物合用時(shí)出現(xiàn)的健忘概率。而阿托品2 mg肌注可降低患者復(fù)述數(shù)字能力，但口服阿托品則對(duì)此無影響[7]。呂文明等[8]研究表明，新型抗膽堿藥鹽酸戊乙奎醚作為全麻術(shù)前用藥與阿托品相比更易造成老年患者發(fā)生POCD，推測(cè)這可能與其對(duì)中樞M1受體長(zhǎng)時(shí)程作用高選擇性有關(guān)。苯二氮■類藥物通過增強(qiáng)大腦網(wǎng)狀系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)突觸后膜上的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的神經(jīng)元的抑制作用而產(chǎn)生順行性遺忘作用。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用苯二氮■類并不增加患者POCD的發(fā)生率。氯胺酮是N-甲級(jí)-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥，低劑量即可顯著抑制神經(jīng)元煙堿受體功能。Culley等[9]研究顯示吸入異氟醚后，大鼠腦內(nèi)β淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生增加。而此物質(zhì)在老年癡呆患者表達(dá)增多，而老年大鼠的記憶障礙可持續(xù)數(shù)周。有研究顯示，異氟醚通過抑制海馬區(qū)α4β2亞型乙酰膽堿受體來抑制長(zhǎng)時(shí)程記憶（long-term potentiation，LTP），推測(cè)這是異氟醚影響認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一[10]。研究顯示七氟烷可抑制海馬LTP，但相對(duì)異氟醚七氟醚組患者清醒和恢復(fù)較快，對(duì)老年人術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響小[11-12]。一項(xiàng)關(guān)于吸入性麻醉藥對(duì)老年患者認(rèn)知功能影響的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示地氟烷與七氟烷對(duì)早期認(rèn)知功能的影響差異性不大，對(duì)患者POCD發(fā)生率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。而靜脈吸入麻醉藥對(duì)比研究中，譚嶸[14]比較異丙酚與異氟烷麻醉對(duì)POCD的影響，結(jié)果顯示相對(duì)異氟烷組，異丙酚組患者的認(rèn)知功能恢復(fù)速度較快，POCD的發(fā)生率更低，認(rèn)為其對(duì)認(rèn)知功能影響較小。

1.4 酗酒

研究認(rèn)為長(zhǎng)期飲酒會(huì)導(dǎo)致記憶力下降，并且發(fā)現(xiàn)酒精可影響多種受體的合成與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能[15]。NMDA受體對(duì)長(zhǎng)時(shí)程突觸電位和學(xué)習(xí)記憶均起重要作用，酗酒者常發(fā)生乙醇中毒性“記憶缺失”，研究人員認(rèn)為這與乙醇抑制NMDA受體有關(guān)[16]。已有學(xué)者提出酗酒可能為 POCD的危險(xiǎn)因素，Hudetz等[17]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)不飲酒的老年患者，有多年飲酒史的患者在多項(xiàng)記憶功能方面減退包括即時(shí)記憶、數(shù)字廣度記憶等，此類患者術(shù)后并發(fā)認(rèn)知功能下降可能性明顯增高。

1.5 其他

此外，受教育程度與老年患者認(rèn)知功能減退的發(fā)生有一定關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)學(xué)歷較低者術(shù)后較易發(fā)生認(rèn)知功能減退。內(nèi)分泌疾病如糖尿病也可增加POCD的發(fā)病率。

2 發(fā)病機(jī)制

POCD的發(fā)病機(jī)制研究至今仍不明，但POCD發(fā)生主要其涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)。目前研究認(rèn)為，POCD是在老年患者解剖結(jié)構(gòu)退化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能降低，同時(shí)又經(jīng)歷手術(shù)和麻醉等多種創(chuàng)傷性的打擊及多種因素聯(lián)合作用所致的一種神經(jīng)功能退行性改變。

2.1 腦功能退化及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變

人體隨著老齡化而解剖結(jié)構(gòu)逐漸老化，功能也隨之減退。腦退行性病變主要表現(xiàn)為腦體積減少，溝回變淺，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少。而腦血管硬化、腦血流阻力加大、腦血流量減少、腦代謝率下降導(dǎo)致腦功能逐漸衰退。伴隨老齡化過程中，那神經(jīng)元所在的皮質(zhì)區(qū)及海馬部位的乙酰膽堿含量逐年減少，而基底核區(qū)膽堿能神經(jīng)元逐漸凋亡、壞死致數(shù)量減少，最終使腦內(nèi)乙酰膽堿含量減少，而乙酰膽堿作為一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與人的注意力、記憶的形成過程。而圍術(shù)期使用的抗膽堿藥物及吸入性麻醉藥對(duì)膽堿能神經(jīng)元的功能均有抑制作用，則可能為觸發(fā)老年患者POCD發(fā)生的重要因素。

2.2 應(yīng)激反應(yīng)

外界各種創(chuàng)傷、手術(shù)麻醉的不同程度的操作常會(huì)引起機(jī)體的不同大小的應(yīng)激反應(yīng)，常表現(xiàn)為一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生后，體里出現(xiàn)皮質(zhì)醇分泌增加，增加的皮質(zhì)醇可增加POCD的發(fā)生率。手術(shù)麻醉的應(yīng)激引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的活動(dòng)增強(qiáng)，增加了糖皮質(zhì)激素的合成，而促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放，造成血中的皮質(zhì)醇濃度不斷地升高。術(shù)后的疼痛、不適及心理等創(chuàng)傷會(huì)減慢糖皮質(zhì)激素的下降。另有研究表明認(rèn)知功能的損害與老年人海馬神經(jīng)元損害或激素受體數(shù)目減少及皮質(zhì)激素水平的升高密切相關(guān)[18]。另外有研究顯示術(shù)后皮質(zhì)醇濃度升高與POCD存在一定關(guān)系[19]。在大腦認(rèn)知功能區(qū)中，海馬細(xì)胞有著十分重要的作用，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇對(duì)大腦海馬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生可逆性的損害，而長(zhǎng)期皮質(zhì)醇的增高則會(huì)引起海馬細(xì)胞永久性損害，從而造成大腦認(rèn)知功能區(qū)的永久損壞。

2.3 炎性反應(yīng)

各種手術(shù)和麻醉等創(chuàng)傷因素可引發(fā)機(jī)體圍術(shù)期的無菌炎癥，大量產(chǎn)生的炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α），白介素-1（IL-1），白介素-6（IL-6）等，這些炎癥因子經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，引起腦組織炎性改變，使神經(jīng)元細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，影響突觸間遞質(zhì)傳遞，干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳播；這些炎癥因子也可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞，后者作為神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，激活后則可分泌多種炎癥因子、趨化因子而促進(jìn)炎性反應(yīng)進(jìn)入惡性循環(huán)，同時(shí)釋放活性氧和神經(jīng)毒素，則可對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生損傷作用，海馬區(qū)的神經(jīng)元功能受到抑制則可能出現(xiàn)認(rèn)知功減退。另外，外周血中的巨噬細(xì)胞被激活后可通過血腦屏障遷移到腦內(nèi)海馬組織部位，引起炎性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶障礙產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。臨床研究顯示，老年骨科患者術(shù)后POCD發(fā)生時(shí)會(huì)伴隨血中IL-6和TNF-α表達(dá)增強(qiáng)[20]。Buvanendran等[21]研究顯示全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的腦脊液中出現(xiàn)IL-6表達(dá)升高，IL-6通?？煞从衬X損傷的程度，并對(duì)預(yù)后有提示作用，IL-6表達(dá)升高引起神經(jīng)炎癥與POCD的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。Terrando等[22]研究證明預(yù)防性地給予抗TNF抗體，可減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。最近，有研究顯示，中樞腦池內(nèi)給予TNF-α抗體同樣降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[23]。有研究顯示在骨科手術(shù)中給予氟比洛芬酯后，可降低了老年患者早期POCD的發(fā)生率，推測(cè)這與氟比洛芬酯可抑制前列腺素的生成，減少手術(shù)導(dǎo)致的炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6的合成釋放有關(guān)[24]。

3 右美托咪定對(duì)POCD的作用及可能機(jī)制

鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine）是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其α2受體的選擇性（α2/α1）為1620∶1，與α2受體的親和力為可樂定的8倍。α2腎上腺素受體激動(dòng)劑與α2腎上腺素能受體結(jié)合發(fā)揮其作用，α2腎上腺素能受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)和自主神經(jīng)節(jié)中，特別是在交感傳人神經(jīng)支配的組織內(nèi)，如血管平滑肌。右美托咪定具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜催眠作用，以及抗焦慮、鎮(zhèn)痛和抑制交感活性作用[25]。1999年由FDA批準(zhǔn)，右美托咪定首先應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)患者的鎮(zhèn)靜作用。2009年中國SFDA批準(zhǔn)用于全麻患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。大量的臨床研究顯示右美托咪定能減少麻醉中鎮(zhèn)痛藥用量、穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)并降低心肌缺血的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)呼吸系統(tǒng)抑制輕微、缺血再灌注損傷具有切斷作用。在人體中，α2腎上腺能受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)以及腎臟，肝臟及血管等組織器官中。而在腦組織中α2受體主要集中在腦橋和延髓部位，尤其是藍(lán)斑核部位。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，脊髓內(nèi)的α2主要分布于脊髓后角神經(jīng)元的突觸后膜。外界環(huán)境刺激激動(dòng)突觸前α2受體，可抑制腦內(nèi)神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素，在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)通路上阻止傷害性刺激信號(hào)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)，而刺激突觸后α2受體，可引起神經(jīng)元細(xì)胞膜的超極化效應(yīng)。

3.1 抑制應(yīng)激反應(yīng)

在認(rèn)知功能中，海馬細(xì)胞起著重要的作用，人的長(zhǎng)期及短期記憶與大腦海馬結(jié)構(gòu)存在一定的關(guān)系，而海馬結(jié)構(gòu)的損害可能與皮質(zhì)醇濃度升高有關(guān)。因此要降低老年患者的POCD的發(fā)生，可通過抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)、降低皮質(zhì)醇的分泌等途徑來實(shí)現(xiàn)。手術(shù)前預(yù)先給于一定量右美托咪定，在手術(shù)麻醉操作開始前，右美托咪定在血液里已達(dá)到一定的血藥濃度，由于右美托咪定對(duì)抑制交感活性有一定的作用，能減弱應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，從而降低體里應(yīng)激激素的分泌。多項(xiàng)研究說明右美托咪定降低POCD的發(fā)生可能是由于術(shù)前給予右美托咪定可以抑制手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，抑制交感-腎上腺素軸反應(yīng)，從而降低血皮質(zhì)醇濃度升高，使血皮質(zhì)醇的濃度保持相對(duì)穩(wěn)定[26]。

3.2 抑制炎性反應(yīng)

大量研究顯示右美托咪定可抑制炎癥反應(yīng)。有研究顯示右美托咪定可降低膿毒血癥大鼠的血清中炎癥因子IL-6的水平，抑制炎性反應(yīng)。Kawasaki等[27]在體外培養(yǎng)人全血細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)右美托咪定可以抑制脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導(dǎo)的促炎因子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)中右美托咪定抑制TNF-α、IL-6、白介素-8（IL-8）、高遷移率族蛋白（high mobilitygroup box-1 protein，HMGB-1）生成。作者推測(cè)右美托咪定通過α2腎上腺受體途徑和抑制核因子κB的激活作用而產(chǎn)生抑制促炎介質(zhì)生成作用。Yang等[28]研究了不同劑量右美托咪定對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷小鼠的肺部炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量右美托咪定不但能夠使肺部的趨化因子（巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2）濃度降低，而且能夠使炎癥因子（TNF-α，IL-1β，IL-6）的表達(dá)得到抑制。

3.3 減緩腦損傷

郭培培等[29]研究顯示在大鼠全腦缺血再灌注即刻給予右美托咪定，可降低腦組織髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性及腦組織TNF-α、IL-1β含量，抑制中性粒細(xì)胞浸潤以及炎癥因子的釋放；下調(diào)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein，GFAP）的表達(dá)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，減輕大鼠全腦缺血再灌注損傷。賀純靜等[30]研究顯示給予氟比洛芬酯后可抑制炎性反應(yīng)，減低術(shù)后血S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）的濃度，并且降低患者POCD的發(fā)病率。有研究顯示術(shù)中持續(xù)泵注右美托咪啶可提高老年患者的術(shù)后早期MMSE評(píng)分，降低POCD的發(fā)生率。作者推測(cè)可能與降低血中S100β、GFAP及NSE濃度有關(guān)[31-32]。

綜上所述，在老年患者POCD發(fā)病率較高的醫(yī)療情況中，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定可抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎性反應(yīng)，改善老年患者認(rèn)知功能。但其降低POCD發(fā)生的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究，目前還沒有大規(guī)模研究右美托咪定的臨床治療最佳劑量。

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（收稿日期：2014-11-16 本文編輯：蘇 暢）