李永偉，王　娟，李瑞民，朱智甲，白文舉

(1.河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊　050800；2.石家莊學(xué)院化工學(xué)院，河北石家莊　050035；3.東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上?！?01620)

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1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的制備

李永偉1，王娟2，李瑞民1，朱智甲3，白文舉1

(1.河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊050800；2.石家莊學(xué)院化工學(xué)院，河北石家莊050035；3.東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海201620)

摘要：介紹了一種1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑(DMMT)的合成方法。2-(N,N-二甲基氨基)乙胺與二硫化碳反應(yīng)，制得取代的2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸；2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸與乙氧基甲酸的二硫代酸酐；二硫代酸酐再經(jīng)三乙胺堿解，制得2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯；2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯與疊氮化鈉反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑(DMMT)。產(chǎn)物以N,N-二甲基氨基乙胺計(jì)，收率為48.0%。采用該法，能夠方便地制得1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑，產(chǎn)物收率高，反應(yīng)條件溫和，操作過程簡便，三廢少，環(huán)境污染小。

關(guān)鍵詞：有機(jī)合成化學(xué)；1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑；氯甲酸乙酯；疊氮化鈉；合成

E-mail:liyongwe1@126.com

李永偉，王娟，李瑞民，等.1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的制備[J].河北工業(yè)科技,2015,32(1):8-11.

LI Yongwei，WANG Juan，LI Ruimin，et al.Preparation of 1-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-5-thio-1H-tetrazole[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology,2015,32(1):8-11.

頭孢替安為第三代頭孢菌素，由日本武田公司研發(fā)，1981年首次在日本上市。頭孢替安對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林(cefazolin)接近，對革蘭陰性菌作用較優(yōu)，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用[1]。臨床靜注給藥，可用于治療多種敏感菌所致的感染以及手術(shù)和外傷所致的感染和敗血癥等[2]。革蘭陽性菌具有典型四氮唑類抗生素廣譜、耐受的優(yōu)點(diǎn)[3-11]。1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑?yàn)槠?位關(guān)鍵側(cè)鏈。

1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法如下：2-(N,N-二甲基氨基)乙胺與二硫化碳反應(yīng)，制得2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸，再利用碘甲烷甲基化，與疊氮化鈉反應(yīng)，用陽離子樹脂酸化處理制得[12]。濟(jì)南大學(xué)的報(bào)道改善了酯化反應(yīng)條件，加入適量相轉(zhuǎn)移催化劑，用硫酸二甲酯代替碘甲烷酯化，降低了成本[8]。但上述制備過程中，均生成惡臭的甲硫醇，不適宜工業(yè)制備。

筆者介紹了一種1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的合成新方法。該方法合成路線簡單，反應(yīng)條件溫和，后處理方便，三廢少，收率高。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1　實(shí)驗(yàn)儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州博科儀器設(shè)備有限公司提供)；JJ-1型定時(shí)電動(dòng)攪拌儀(江蘇金壇市正基儀器公司提供)；SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式多用真空泵(鄭州鞏義華玉儀器廠提供)；1260型液相色譜儀(美國Agilent公司提供)；GC-2010氣相色譜儀(日本Shimadzu公司提供)；500 MHz核磁共振儀(德國Bruker公司提供)。

1.2　實(shí)驗(yàn)試劑

2-(N,N-二甲基氨基)乙胺，自制；二硫化碳，分析純；甲醇，分析純；氯甲酸乙酯，工業(yè)品；氯仿，分析純；三乙胺，分析純；乙醇，分析純；無水硫酸鈉，分析純；疊氮化鈉，工業(yè)品。

1.3　合成路線

1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的合成路線如圖1所示。

1.3.12-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸

在1 000 mL四口瓶中加入甲醇500 mL，將2-(N，N-二甲基氨基)乙胺88.0 mL(0.1 mol)加入反應(yīng)瓶中，控溫15~20 ℃，向反應(yīng)瓶中滴加二硫化碳88.0 mL(1.15 mol)，控制滴加速度，使反應(yīng)液溫度控制在15.0~25.0 ℃，滴加1.5~2.0 h。加畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5~2.0 h，使晶體充分析出。過濾，用少量甲醇洗滌濾餅，干燥，得產(chǎn)品2-(N，N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸154.2 g，熔點(diǎn)為157.0~158.0 ℃(文獻(xiàn)值為156.0~157.0 ℃[13])，收率為94.0%(以2-(N,N-二甲基氨基)乙胺計(jì))。將濾液和洗液合并后，可套用10次。

1.3.21-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的制備

在1 000 mL四口瓶中加入氯仿500 mL，2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸82.0 g(0.5 mol)，降溫至5.0 ℃，滴加三乙胺50.5 mL(0.5 mol)，控溫在5.0~10.0 ℃，大約1.0 h滴完。滴完后在5.0~10.0 ℃攪拌反應(yīng)2.0 h，控溫在15.0 ℃左右，滴加100 mL氯仿稀釋的氯甲酸乙酯67.8 mL(0.63 mol)，大約滴加3.0 h。滴完后在15.0 ℃左右反應(yīng)2.0~3.0 h，在15.0 ℃左右滴加三乙胺50.5 mL(0.5 mol)。滴加完畢后，在20.0 ℃以下反應(yīng)2.0 h，反應(yīng)結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液(100 mL×3次)，分出水層，調(diào)節(jié)水層pH值回收三乙胺，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得中間體2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯[14-15]37.8 g，收率為58.0%。

在500 mL四口瓶中加入2-(N，N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯37.8 g(0.29 mol)和乙醇20 mL，加入疊氮化鈉22.8 g(0.35 mol)和120 mL水，緩慢升溫至回流，反應(yīng)4.0~5.0 h，反應(yīng)結(jié)束。減壓回收乙醇，加入活性炭，微沸脫色5.0~10.0 min，過濾，將濾液在攪拌下冷卻至15.0~20.0 ℃，滴加30%(體積分?jǐn)?shù))鹽酸酸化至pH值為2.0，冷卻結(jié)晶，過濾，干燥，得產(chǎn)品44.2 g，熔點(diǎn)為219.0~220.0 ℃，1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ:12.74(b，1H)，4.62(t，2H) ，3.44(t，2H)， 2.74(s，6H)，收率為88.0%。以2-(N,N-二甲基氨基)乙胺計(jì)，收率為48.0%。

2最佳反應(yīng)條件的確定

2.1　2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯的合成優(yōu)化

固定2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸用量比例，主要研究氯甲酸乙酯與2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸物質(zhì)的量比及氯甲酸乙酯滴加溫度對2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯收率的影響。結(jié)果見表1和表2。

表1　物質(zhì)的量比對反應(yīng)收率的影響

表2　不同滴加溫度對反應(yīng)收率的影響

由表1可見：當(dāng)氯甲酸乙酯與2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸的用量由0.8︰1.0(物質(zhì)的量比，下同)增至1.2︰1.0時(shí)，收率從35.6%提高至57.8%；但當(dāng)其物質(zhì)的量比為1.4︰1.0時(shí)收率并未升高。因此，確定氯甲酸乙酯與2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸的物質(zhì)的量比為1.2︰1.0。

由表2可見：溫度較低時(shí)，隨著滴加溫度逐漸升高，收率逐漸升高；但溫度超過20.0 ℃后，收率反而降低。其原因是溫度過高，氯甲酸乙酯的氧化性增強(qiáng)，破壞了一些生成的2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯。所以滴加溫度以15.0 ℃為宜。

2.2　1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的合成優(yōu)化

固定溶劑用量、投料比例和反應(yīng)時(shí)間，研究溶劑水與乙醇的體積比對產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果見表3。

表3　溶劑體積比對產(chǎn)品收率的影響

由表3可見：隨著溶劑中乙醇量的增加，產(chǎn)品收率逐漸增加，但乙醇量過大時(shí)收率反而減少。其原因是溶劑中加入乙醇增加了2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯的溶解度，使反應(yīng)容易進(jìn)行；但是隨著乙醇量的增加，反應(yīng)回流溫度逐漸降低，溶劑極性逐漸變小，又使得反應(yīng)不完全，產(chǎn)品收率降低。所以溶劑中水與乙醇的體積比為8∶1時(shí)收率較好。

3結(jié)語

以2-(N,N-二甲基氨基)乙胺與二硫化碳反應(yīng)，經(jīng)磺酸化、氯甲酸乙酯氧化制得硫代酸酐，再經(jīng)堿解制得2-(N,N-二甲基氨基)乙基異硫氰酸酯，后者與疊氮化鈉反應(yīng)，可以較高收率得到1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑，總收率可達(dá)48.0%。與傳統(tǒng)路線相比，該合成路線簡單，原料價(jià)廉易得，條件溫和，后處理簡單，具有廣闊的工業(yè)化前景。

參考文獻(xiàn)/References：

[1]林東昉,吳菊芳,王世偉,等.頭孢替安治療細(xì)菌性感染127例的隨機(jī)對照臨床研究[J].中國抗感染化療雜志,2003,3(6):336-339.

LIN Dongfang,WU Jufang,WANG Shiwei,et al. A randomized controlled study of domestic and imported cefotiam in the treatment of bacterial infections[J].Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2003,3(6):336-339.

[2]ITAKURA K,ONOUE T,GODO M,et al.Physico-chemical properties and stabilities of cefotiam dihydrochloride[J].J Takeda Lab,1978,37(3/4):286-296.

[3]薛雨,陳宇瑛.頭孢菌素類抗生素的最新研究進(jìn)展[J].中國抗生素雜志，2011,36(2)：86-92.

XUE Yu,CHEN Yuying. New development of cephalosporin antibiotics[J].Chinese Journal of Antibiotics,2011,36(2):86-92.

[4]楊開川,游莉,劉加健，等.頭孢菌素類抗生素結(jié)構(gòu)修飾的研究[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊,2009,30(4):179-187.

YANG Kaichuan,YOU Li,LIU Jiajian,et al. Research on structural modification of cephalosporinal antibiotics[J].World Notes on Antibiotics,2009,30(4):179-187.

[5]SHIN K J,KOO K D,YOO K H,et al. Synthesis and biological properties of new-methylcarbapenems having tetrazolothioether moiety[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,2000,31(42):1421-1425.

[6]王江霞,王盼,劉立云,等.阿哌沙班中間體的合成[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(4):334-338.

WANG Jiangxia,WANG Pan,LIU Liyun,et al.Synthesis of apixaban intermediate[J].Journal of Hebei University of Science and Technology, 2014,35(4):334-338.

[7]杜會(huì)茹，馬東來，孫威，等. 頭孢替安中間體N,N-二甲基氨基乙基-5-巰基-四氮唑的合成研究[J].河北化工,2011,34(9):10-11.

DU Huiru, MA Donglai，SUN Wei，et al. Synthesis of 1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1,2-dihydrotetrazole-5-thione[J]. Hebei Chemical Industry, 2011,34(9):10-11.

[8]張淑芳,鄭庚修,王明玉，等. 1-[2-(N，N-二甲胺)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的合成[J]. 精細(xì)與專用化學(xué)品,2008(22):26-28.

ZHANG Shufang,ZHENG Gengxiu,WANG Mingyu,et al.Preparation of 1-[2-(N,N-dimethyl-amino)ethyl]-1H-tetrazol-5-thiol[J]. Fine and Specialty Chemicals, 2008(22):26-28.

[9]吳楣,陳媛. 合理使用第三代頭孢菌素類抗生素[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(11):47-48.

WU Mei, CHEN Yuan. Rational using of the third generation cephalosporins[J]. Chin J Mod Drug Appl, 2014,8(11):47-48.

[10]劉美. 抗革蘭陽性耐藥菌的新型頭孢菌素類抗生素頭孢洛林酯[J]. 中國新藥雜志, 2012， 21(2):109-113.

LIU Mei. Ceftaroline:A new cephalosporin with activity against resistant gram-positive pathogens[J]. Chinese Journal of New Drugs, 2012，21(2):109-113.

[11]楊英梅，蘇代國.奧拉西坦的合成工藝改進(jìn)[J].河北工業(yè)科技，2013，30(3)：212-214.

YANG Yingmei,SU Daiguo.Improved synthesis of oxiracetam[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology,2013,30(3):212-214.

[12]祝一鋒,單尚,胥洪原.1-[2-(N,N-二甲氨)乙基]-5-巰基-1H-四氮唑的制備與表征[J].化學(xué)通報(bào),2000,63(8):36-37.

ZHU Yifeng,SHAN Shang,XU Hongyuan. Preparation and characterization of 1-[2-(N,N-dimethyl-amino)ethyl]- 1H-tetrazol-5-thiol[J]. Chemistry, 2000,63(8):36-37.

[13]祝一鋒,胥洪原,石明孝.N,N-二甲氨基乙基二硫代氨基甲酸甲酯的合成[J].廣東化工,1998(4):22-23.

ZHU Yifeng, XU Hongyuan,SHI Mingxiao.Synthesis of methyl-(N,N-dimethylamino)ethyl-amino dithiocarbamate[J].Guangdong Chemical Industry,1998(4):22-23.

[14]汪雪鋒,宋華付,丁紹民. 異硫氰基乙酸乙酯的合成[J].合成化學(xué),2003,11(2):181-182.

WANG Xuefeng,SONG Huafu,DING Shaomin. Synthesis of isothiocyanatoacetate ester[J].Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2003,11(2):181-182.

[15]焦家盛,樊姍姍,張勇.4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸的合成工藝改進(jìn)[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(3):255-260.

JIAO Jiasheng,FAN Shanshan,ZHANG Yong.Improved synthetic process of 4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoic acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology, 2014,35(3):255-260.

Preparationof1-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-5-thio-1H-tetrazole

LIYongwei1，WANGJuan2，LIRuimin1，ZHUZhijia3，BAIWenju1

(1. Hebei Changshan Biochemical Pharmaceutical Company Limited， Shijiazhuang, Hebei 050800， China；2.School of Chemical Engineering， Shijiazhuang University， Shijiazhuang, Hebei 050035， China；3.College of Chemistry， Chemical Engineering and Biotechnology， Donghua University， Shanghai 201620， China)

Abstract:A synthetic method of DMMT is introduced. 2-(N,N-dimethylamine) ethylamine reacts with carbon disulfide and it gives substitutional 2-(N,N-dimethylamino) ethylamincarbodithioic acid. The substitutional acid reacts with ethyl chloroformate and it gives disulfide generation anhydride of 2-(N,N-dimethylamino) ethylamincarbodithioic acid and ethyoxyl methanoic acid. Then through triethylamine alkaline hydrolysis, 2-(N,N-dimethyl amine) ethyl isothiocyanate is obtained, and it reacts with NaN3to give the desired product with 48% overall yield (counted with N,N-dimethyl amino ethyl amine). This procesure can prepare DMMT conveniently, and has the characteristics of high yield, mild process, simple operation, less waste and less pollution.

Keywords:organic synthesis chemistry; 1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-thio-1H-tetraiazole(DMMT); ethyl chloroformate; NaN3; synthesis

作者簡介：李永偉(1974—)，男，河北寧晉人，工程師，碩士研究生，主要從事醫(yī)藥中間體生產(chǎn)及工藝改進(jìn)方面的研究。

收稿日期：2014-08-18;修回日期：2014-09-23；責(zé)任編輯：張士瑩

中圖分類號(hào)：O628.28

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

doi:10.7535/hbgykj.2015yx01002

文章編號(hào)：1008-1534(2015)01-0008-04