吳建利 綜述 李家富 馮健 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州646000)

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核因子-κB在心室重構(gòu)中的研究進(jìn)展

吳建利 綜述 李家富 馮健 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州646000)

核因子-κB(NF-κB)是Sen等[1]從B淋巴細(xì)胞核抽提物中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白，因而稱NF-κB。自發(fā)現(xiàn)以來，大量研究表明NF-κB通過響應(yīng)于多種受體接收的信號(hào)，參與機(jī)體炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、組織損傷、細(xì)胞分化和凋亡等過程的基因調(diào)控。心室重構(gòu)作為心臟疾患發(fā)展過程中的重要一環(huán)，是由多因素作用、多信號(hào)傳導(dǎo)通路共同參與的結(jié)果，越來越多的研究表明NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激起著非常重要的作用。

1 NF-κB的結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及功能

NF-κB是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員，包含的5個(gè)亞單位可分為兩組[2]。一組是Rel (c-Rel)、p65 (RelA、NF-κB3)和RelB，它們無前體形式，都含有N端Rel同源區(qū)(RHD)和C端的反式激活結(jié)構(gòu)域(TD)，RHD負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚體化和核易位，而TD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。另一組是p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2)，只有RHD而缺乏TD，因此，p50和p52同源二聚體并不能激活基因轉(zhuǎn)錄[3-4]，而是作為一種抑制分子存在。任意兩個(gè)亞基可形成的同源或異源二聚體，與靶基因上特定的序列結(jié)合而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，最常見的NF-κB二聚體是p65與p50組成的異源二聚體。

在正常生理狀態(tài)下，NF-κB的抑制蛋白(inhibitor of NF-κB)(IκB)通過C末端特定的錨蛋白重復(fù)序列結(jié)合NF-κB，并覆蓋核定位序阻止NF-κB由胞質(zhì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)移；而氧化損傷、促炎因子過表達(dá)等引起NF-κB轉(zhuǎn)位的胞外信號(hào)通過結(jié)合B淋巴細(xì)胞抗原受體、T淋巴細(xì)胞抗原受體、Toll樣受體、白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)、生長(zhǎng)因子受體等膜受體，經(jīng)過經(jīng)典途徑或者補(bǔ)救途徑，激活I(lǐng)κB激酶復(fù)合體(IKK)，使IκB磷酸化并與NF-κB解離，暴露NF-κB核定位位點(diǎn)，游離的NF-κB迅速移入核內(nèi)，與特異性κB序列結(jié)合，介導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)?；罨腘F-κB入核后可快速誘導(dǎo)IκB基因轉(zhuǎn)錄，表達(dá)的IκB可入核與NF-κB作用，誘導(dǎo)NF-κB與DNA解離、出核。除此之外，胞質(zhì)中未降解的IκB亦可直接入核與NF-κB作用。

NF-κB最早發(fā)現(xiàn)存在于淋巴細(xì)胞[1]，后逐漸在其他組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)它的存在，主要通過調(diào)控IL相關(guān)基因、編碼黏附因子相關(guān)基因等基因高效表達(dá)，細(xì)胞分泌大量炎癥因子、黏附因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞黏附、吞噬、殺傷、降解等功能。

2 心室重構(gòu)

正常生理狀態(tài)下，心臟細(xì)胞合成并分泌適量的細(xì)胞外基質(zhì)及相關(guān)降解酶、降解酶抑制物，如膠原蛋白Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)，并維持在一定平衡狀態(tài)下參與正常的心臟功能。

心室重構(gòu)是多種損傷因素作用于心臟，通過不同的機(jī)制：神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)、心臟超負(fù)荷、心肌代謝障礙等，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活，高血壓、肺動(dòng)脈高壓，心肌梗死、缺氧、缺血-再灌注損傷等[5-6]，使心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)在基因表達(dá)改變的基礎(chǔ)上發(fā)生變化，繼而引起心臟的代謝、結(jié)構(gòu)及功能改變，它是心血管疾病的共同病理過程。它不僅是一種心臟損傷、損傷后代償?shù)慕Y(jié)果，也是引起心律失常、心力衰竭、猝死等心血管疾病的基礎(chǔ)。

3 NF-κB與心室重構(gòu)

目前大量研究表明在病理情況下，刺激因子通過激活不同的心臟細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與心肌細(xì)胞的肥大及心肌成纖維細(xì)胞增生、過度表達(dá)，導(dǎo)致心室重構(gòu)。Wong等[7]在心力衰竭終末期的心肌纖維化區(qū)域發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶-2與NF-κB大量表達(dá)，提示炎癥與氧化性應(yīng)激在心室重構(gòu)中有著密切關(guān)聯(lián)，故下文主要闡述NF-κB在心室重構(gòu)中的研究。

3.1 NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與心室重構(gòu)

TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞間黏附分子-1等細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)過程中的各個(gè)方面。而早在上個(gè)世紀(jì)末，就發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，在慢性壓力后負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子表達(dá)增高[8]，心臟質(zhì)量指數(shù)與血清TNF-α、IL-1β和IL-6的濃度關(guān)系呈顯著正相關(guān)[9]，而使用IκB磷酸化抑制劑后發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1均減少[10]。

TNF-α可通過誘導(dǎo)激活NF-κB，介導(dǎo)作為心室重構(gòu)的重要參與者的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1過度表達(dá)[11]，經(jīng)Smad-2、Smad-3、Smad-7依賴的信號(hào)路徑參與心肌成纖維細(xì)胞分化和Ⅰ型膠原蛋白合成[12-14]，細(xì)胞間質(zhì)增多。在心室重構(gòu)過程中，由MMPs與TIMPs參與細(xì)胞間質(zhì)的降解，最終導(dǎo)致心室壁變薄、心室的擴(kuò)張、心臟功能的下降，而MMPs與TIMPs的表達(dá)與NF-κB之間密切相關(guān)[15]，通過調(diào)控NF-κB的活化或抑制，可實(shí)現(xiàn)對(duì)MMPs和TIMPs表達(dá)的調(diào)控[5-6,16-17]，例如，使用NF-κB特異性阻斷劑可減少M(fèi)MPs的表達(dá)，延緩左心室重構(gòu)，改善心臟功能[5]。

在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白中，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族含有c-Jun氨基末端激酶(JNK)、胞外信號(hào)調(diào)控激酶(ERK)、p38三條通路，有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)下游激活子蛋白-1、NF-κB蛋白表達(dá)的作用[18-19]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)經(jīng)JNK、p38路徑激活NF-κB，顯著升高IL-6、IL-1β[18,20-21]，并可激活MMPs，阻斷AngⅡ受體后可明顯抑制NF-κB的活性及MMPs的表達(dá)，減輕心室重構(gòu)。除了AngⅡ，鹽皮質(zhì)激素也通過介導(dǎo)NF-κB活性參與炎癥反應(yīng)促進(jìn)心室重構(gòu)，而阻斷鹽皮質(zhì)激素受體后發(fā)現(xiàn)IκBα蛋白降解受抑制，NF-κB核轉(zhuǎn)位減少[22]。

除了MAPK外，還有信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號(hào)通路與NF-κB的活性有關(guān)，IL-10是一種下調(diào)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-10處理后的高壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的左心室肥厚模型中，STAT3信號(hào)通路被抑制，且NF-κB的活性下降[23]。

3.2 NF-κB參與的氧化性應(yīng)激與心室重構(gòu)

近來多項(xiàng)研究[24-25]均表明，氧化性應(yīng)激也是引起心肌纖維化進(jìn)而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能異常的重要因素之一。NF-κB的生理功能除可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還能通過共有的信號(hào)通路參與氧化性應(yīng)激反應(yīng)，而氧化產(chǎn)物同樣可刺激NF-κB的活化，上調(diào)炎癥反應(yīng)。

活性氧簇(ROS)是參與氧化性應(yīng)激的物質(zhì)，可誘導(dǎo)心室重構(gòu)。心肌梗死、缺血/再灌注損傷、糖尿病、AngⅡ水平過高等因素均可通過增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NAD(P)H]氧化酶的合成升高ROS在心肌中的水平[26]，谷氧還蛋白、硫氧還蛋白、谷胱甘肽過氧化物酶-1(GPX-1)等作為抗氧化蛋白酶，在抗ROS中起著非常重要的作用[17]，NF-κB能增加氧化性應(yīng)激組織的抗氧化酶的合成[27]，這在心力衰竭模型中得到了證實(shí)：GPX-1和NAD(P)H氧化酶大量表達(dá)，同時(shí)NF-κB活性明顯增加[16]，其中的機(jī)制可能為在NF-κB活化后，誘導(dǎo)心室重構(gòu)并最終導(dǎo)致心力衰竭，心肌缺血缺氧后NAD(P)H氧化酶表達(dá)增加，產(chǎn)生大量ROS，刺激心臟細(xì)胞上調(diào)GPX-1以拮抗氧化損害。

在缺氧時(shí)，NF-κB活化，促進(jìn)左心室重塑，同時(shí)誘導(dǎo)一氧化氮合酶表達(dá)，合成一氧化氮，這種現(xiàn)象能被AngⅡ1型受體阻斷劑抑制[6]，揭示在缺氧情況下RAAS激活，作用于心臟后并上調(diào)AngⅡ1型受體，引起炎癥、氧化性應(yīng)激反應(yīng)。

核因子E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)作為機(jī)體重要的抗氧化性應(yīng)激轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通過激活相關(guān)抗氧化基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，上調(diào)Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白，保護(hù)機(jī)體[28]。有研究報(bào)道在抑制NF-κB表達(dá)的同時(shí)可活化Nrf2[29-30]，激活Nrf2的同時(shí)介導(dǎo)NF-κB的降解[31]，提示二者之間可能存在共同的信號(hào)交聯(lián)：磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)。而最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌脂多糖可通過抑制PI3K/Akt的磷酸化介導(dǎo)NF-κB活化，在脂多糖刺激的小鼠小膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，β-羥基異戊酰紫草醌可通過抑制依賴PI3K/Akt的NF-κB的活化及介導(dǎo)Nrf2誘導(dǎo)人血紅素加氧酶1生成，減少炎癥因子及其調(diào)控基因的表達(dá)[32]，進(jìn)一步表明PI3K/Akt可能就是NF-κB與Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的重要樞紐，通過PI3K/Akt的磷酸化可上調(diào)Nrf2并下調(diào)NF-κB。

3.3 NF-κB通過其他方式參與心室重構(gòu)

在心肌梗死后的區(qū)域會(huì)出現(xiàn)新生血管形成側(cè)支循環(huán)，并借此減輕心室重構(gòu)，而這其中的機(jī)制可能是：通過Akt信號(hào)路徑活化NF-κB，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、Bcl-2、survivin等促細(xì)胞生長(zhǎng)及抑制細(xì)胞凋亡細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)新生血管形成[24]，改善梗死區(qū)域的缺血、缺氧狀態(tài)，阻遏心室重構(gòu)進(jìn)程。

3.4 抑制NF-κB活性對(duì)機(jī)體的危害

抑制NF-κB活性對(duì)炎癥、氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的損害有阻遏作用，但抑制治療對(duì)心血管的遠(yuǎn)期影響，乃至整個(gè)生命體的影響將會(huì)如何呢?

研究發(fā)現(xiàn)p65基因敲除可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)體死亡，具體原因不明[33]；p50基因敲除則使實(shí)驗(yàn)體因免疫缺陷產(chǎn)生多感染病灶[15]，且存在動(dòng)脈粥樣硬化的形成與進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[34]。而Karola 等利用高表達(dá)IκB腺病毒，在心肌梗死區(qū)域行早期局部注射，觀察7周后發(fā)現(xiàn)可明顯抑制NF-κB的活性，保護(hù)心臟，但未提到對(duì)實(shí)驗(yàn)體的負(fù)面影響[35]。故就目前的干預(yù)手段而言，局部干預(yù)對(duì)機(jī)體的危害可能相對(duì)較小。

4 展望

綜上，NF-κB介導(dǎo)的炎癥、氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的心室重構(gòu)嚴(yán)重危害人類的生命健康，通過抑制NF-κB的活化、解離、核轉(zhuǎn)位，阻斷下游信號(hào)表達(dá)，可明顯減輕心肌細(xì)胞肥大，減少心肌成纖維細(xì)胞及間質(zhì)增生，延緩心室重構(gòu)，保護(hù)心臟功能。而目前對(duì)NF-κB參與的炎癥反應(yīng)與氧化性應(yīng)激之間的信號(hào)交叉通路研究、單純抑制NF-κB活化對(duì)機(jī)體的遠(yuǎn)期危害、抑制NF-κB活性的技術(shù)手段尚未完全研究透徹，尚需進(jìn)行大量的研究。而通過對(duì)炎癥、氧化性應(yīng)激的信號(hào)通路的深入研究，可能尋找到治療心室重構(gòu)的新靶點(diǎn)，對(duì)抑制NF-κB活性的進(jìn)一步研究使局部治療手段可能成為未來心臟病變患者在臨床介入防治心室重構(gòu)的新選擇。

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Progress of Nuclear Factor-κB Participating in Ventricular Remodeling

WU Jianli,LI Jiafu,FENG Jian

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,Sichuan,China)

心室重構(gòu)是多種損傷因素作用于心臟，引起心臟的代謝、結(jié)構(gòu)及功能改變，它不僅是一種心臟損傷的結(jié)果，也是引起心律失常、心力衰竭、猝死等心血管疾病的基礎(chǔ)。而核因子-κB是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員, 通過多種信號(hào)路徑，參與機(jī)體炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、組織損傷、細(xì)胞分化和凋亡等過程的基因調(diào)控,目前有大量研究表明核因子-κB在心室重構(gòu)中有重要作用，現(xiàn)就核因子-κB參與心室重構(gòu)的研究進(jìn)展做一綜述。

核因子-κB；心室重構(gòu)；炎癥反應(yīng)；氧化性應(yīng)激

A variety of injury factors affect the heart, and lead to ventricular remodeling, changes in metabolism rates, structure and function of the heart. Ventricular remodeling is not only the result of injuries, but also the reason of arrhythmia, heart failure, sudden cardiac death and other cardiovascular disease. Nuclear factor-κB is a member of the family of transcription factor protein, and through a variety of signal pathways and is involved in gene regulation, such as inflammation, oxidative stress reaction and tissue injury, cell differentiation and apoptosis. Several studies have shown that nuclear factor-κB plays an important role in ventricular remodeling. This is a review concerning the progress of nuclear factor-κB participating in ventricular remodeling.

nuclear factor-κB; ventricular remodeling; inflammation; oxidative stress reaction

國家自然科學(xué)基金(31300946)

吳建利(1989—)，在讀碩士，主要從事高血壓病研究。Email:lvmengqingyuan@163.com

李家富，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管病研究。Email：ljf-198@163.com

1004-3934(2015)06-0756-04

R364.3+1

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.025

2015-05-16