王慧利　趙金滿

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(110001)

microRNA調(diào)控肝星狀細胞生物學(xué)行為在肝纖維化形成中的作用

王慧利趙金滿*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(110001)

肝纖維化是對多種損害因素如乙醇、藥物毒性、病毒感染、遺傳性金屬代謝障礙等引起的慢性肝損傷所進行的修復(fù)反應(yīng)[1]。肝星狀細胞(HSC)是肝纖維化的主要效應(yīng)細胞。正常情況下，HSC是肝臟的一種非實質(zhì)細胞，位于肝竇內(nèi)皮細胞與肝細胞間的竇周間隙。在各種損害因素的刺激下，HSC可進行上皮-間葉轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)形成肌成纖維細胞，對肝組織損傷進行修復(fù)。同時，鄰近細胞如肝細胞、Kupffer細胞、肝竇內(nèi)皮細胞等可分泌多種細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板源性生長因子(PDGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，與HSC膜上受體結(jié)合，通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)HSC激活和增殖。HSC激活、增殖是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。激活的HSC可分泌細胞外基質(zhì)(ECM)參與肝纖維化形成，而活化的HSC亦可作為抗肝纖維化的主要治療靶點[2]。

近年來，隨著對肝纖維化的深入研究，發(fā)現(xiàn)長度為19~25個核苷酸的內(nèi)源性單鏈非編碼微小RNA(miRNA)能通過降解靶基因mRNA或與3’-UTR堿基配對，從而抑制目的基因翻譯，并可調(diào)控TGF-β、核因子-κB(NF-κB)、PDGF等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。諸多研究顯示，miRNA通過作用于HSC在抗肝纖維化進展中發(fā)揮重要作用。本文就miRNA調(diào)控HSC生物學(xué)行為在肝纖維化形成中的作用作一綜述。

一、miRNA在肝纖維化中的表達差異

近年來，國內(nèi)外學(xué)者通過miRNA微陣列芯片和RT-PCR技術(shù)對動物肝纖維化模型和活化HSC的miRNA表達進行了篩選和驗證，并采用基因本體(gene ontology, GO)法和Pathway法分析了miRNA的生物信息功能，發(fā)現(xiàn)miRNA參與調(diào)控HSC激活、增殖等相關(guān)信號通路，從而促進或抑制肝纖維化的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)在肝纖維化或活化的HSC中表達下調(diào)的miRNA包括miR-29a/b[3-5]、miR-122[6-7]、miR-194[8]、miR-150[8-9]、miR-146a[10]、miR-19b[11]、miR-15b[12]miR-16[12-13]、miR-335[14]、miR-107/449a[15]、miR-126[16]、miR-133[17]、miR-195[18]、miR-370[19]；表達上調(diào)的miRNA包括miR-21家族[20-22]、miR-199a/a*[23]、miR-200b[23,34]、miR-221/222[24]、miR-181b[25]、miR-34[26-27]、miR-27a/b[28-29]、miR-9/125b/128[30]、miR-155[31]、miR-217[32]、miR-199a-3p[33]；表達結(jié)果矛盾的miRNA有miR-200a[23,34]。

二、miRNA對HSC發(fā)生EMT過程的調(diào)控

激活的HSC發(fā)生EMT時，可發(fā)生表型和功能改變，使細胞內(nèi)儲存的維生素A丟失、細胞增殖、細胞骨架改變、細胞收縮、Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白生成增加，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。因此，阻止EMT過程可阻礙肝纖維化的發(fā)展。

1. miRNA對HSC活化增殖的調(diào)控作用：①miRNA和TGF-β/Smad信號通路對活化HSC的影響：TGF-β能與相應(yīng)的膜受體結(jié)合，活化的膜受體可募集下游Smad蛋白家族。Smad蛋白家族中Smad2、3、5、8、9 為膜受體激活Smad(R-Smad)，可與活化的TGF-β膜受體結(jié)合，將信號傳遞至細胞內(nèi)；Smad4可協(xié)助R-Smad進入細胞核；而Smad6、7能與R-Smad競爭結(jié)合活化的TGF-β膜受體，阻礙傳遞至核內(nèi)的信號通路，影響對目的基因的調(diào)控以及相應(yīng)蛋白和細胞因子的表達。因而，TGF-β/Smad在HSC的活化、增殖和肝纖維化啟動中起有重要作用，通過作用于該通路可阻礙HSC活化和肝纖維化進展。

Zhang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，3,3’-二吲哚基甲烷不僅能減弱Smad2/3磷酸化，還能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白 1使miR-21表達下調(diào)，從而避免Smad7被降解，阻礙纖維化發(fā)展。He等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a在CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中表達下降，而高表達的miR-146a可直接作用于Smad4蛋白，抑制TGF-β誘導(dǎo)HSC增殖。Lakner等[11]將miR-19b類似物轉(zhuǎn)染至活化的HSC中，此能結(jié)合TGF-β受體Ⅱ(TGF-βRⅡ)的3’-UTR，降低TGF-βRⅡ和Smad3表達，減少膠原蛋白合成。Murakami等[23]的研究顯示，隨著肝纖維化的發(fā)展，miR-199a/a*和miR-200a/b表達明顯增加，此外，miR-199a*和miR-200b能與TGF-β誘導(dǎo)因子(TGIF)和Smad特異性E3泛素蛋白連接酶結(jié)合，調(diào)節(jié)肝纖維化進展。但Sun等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1誘導(dǎo)的活化HSC和CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，miR-200a表達下降，可靶向結(jié)合下游β-連環(huán)蛋白和TGF-β2，抑制兩者mRNA和蛋白表達，阻礙HSC增殖和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)生成。Ji等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a可靶向結(jié)合Smad5和ATP-檸檬酸合酶(TGF-β信號通路關(guān)鍵酶)的mRNA，影響肝纖維化進展。由此可見，通過研究上述miRNA與TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相互作用，可為尋找抗纖維化靶點提供新思路。

②miRNA和其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對活化HSC的影響：研究[3,15,21-22]表明，PI3K/AKT、Raf/ERK1、PTEN/PI3K/AKT、JAK/STAT等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在HSC活化、增殖中起重要作用。Wang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b可通過結(jié)合PI3KR1和AKT3的3’-UTR，阻礙HSC活化。Wei等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-21在活化的HSC中表達上調(diào)，其可降低活化HSC中PTEN蛋白表達量，導(dǎo)致AKT通路活化。進一步研究顯示，PI3K抑制劑LY294002可抑制AKT信號通路活化，阻礙肝纖維化進展。此外，miR-21亦可直接靶向作用于SPRY2和HNF4α的3’-UTR，負性調(diào)節(jié)其表達，導(dǎo)致ERK1通路和EMT激活，促進肝纖維化發(fā)展[22]。Sarma等[15]的研究顯示，在感染丙型肝炎病毒(HCV)患者體內(nèi)miR-449a/107表達下降，其通過調(diào)節(jié)細胞表面相應(yīng)受體，增加STAT3磷酸化，活化的STAT3和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合體(CEBPα-PU.1-STAT3)能與炎性趨化因子CCL2結(jié)合，促進肝纖維化發(fā)展。此外，Ogawa等[24]的研究表明，miR-222可通過結(jié)合細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(CDKN1B)的3’-UTR，下調(diào)靶蛋白，促進NF-κB表達，使Ⅰ型膠原蛋白增加并抑制HSC凋亡。Noetel等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-9/125b/128通過與趨化因子及其受體mRNA結(jié)合，參與調(diào)控HSC活化。由此可見，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了肝纖維化的發(fā)展過程，此對肝纖維化的治療具有重要意義。

2. miRNA調(diào)節(jié)ECM合成和降解：活化的HSC可分泌Ⅰ/Ⅲ/Ⅳ型膠原、層黏蛋白、纖維連接蛋白(FN)等多種ECM成分?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是肝內(nèi)降解ECM的主要酶。HSC能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)1和TIMP2，抑制MMP的功能，促進肝纖維化發(fā)生。在肝纖維化進程中，MMP與TIMP調(diào)控機制異常是導(dǎo)致ECM沉積的主要因素。

研究[4-5]顯示，miRNA-29a/b在活化的HSC中表達明顯上調(diào)，過表達的miR-29a/b能抑制Ⅰ/Ⅲ/Ⅳ型膠原、彈性蛋白以及原纖維蛋白mRNA表達。Wang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，過表達的miR-29b能顯著抑制α-SMA、FN1、盤狀結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶2(DDR2)、靶向整合素β1(ITGB1)和 PDGF受體-β(PDGFR-β)mRNA表達，阻礙肝纖維化發(fā)展。Trebicka 等[6]對慢性HCV誘導(dǎo)肝纖維化患者的血清和肝組織進行檢測發(fā)現(xiàn)，miR-122表達顯著下降。miR-122能靶向結(jié)合膠原蛋白成熟關(guān)鍵酶4羥基-脯氨酸羥化酶α1(P4HαA1)mRNA的3’-UTR，抑制其表達，減少ECM合成[7]。Venugopal等[8]的研究顯示，miR-150和miR-194可分別靶向結(jié)合于c-myb和rac-1，抑制HSC激活和ECM合成。miR-150亦可直接與轉(zhuǎn)錄因子SP1和編碼Ⅳ型膠原的Col4A4基因結(jié)合，使α-SMA和Ⅳ型膠原蛋白合成減少[9]。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)miR-133缺失可使膠原蛋白IAI和5A3沉積[17]；miR-199/200對TIMP1、MMP13等纖維化相關(guān)因子具有調(diào)節(jié)作用[23]；miR-221/222可促進Ⅰ型膠原和α-SMA表達上調(diào)，促進ECM沉積[24]。由此可見，miRNA具有調(diào)節(jié)ECM合成和降解的作用，促進或抑制相應(yīng)miRNA表達可發(fā)揮抗肝纖維化作用。

三、miRNA對HSC凋亡的調(diào)控作用

活化的HSC具有抗凋亡能力，相關(guān)機制可能與凋亡抑制蛋白Bcl-2合成增加以及凋亡相關(guān)因子半胱天冬酶(caspase)合成減少有關(guān)。在乙醇誘導(dǎo)的肝損傷中，高表達的miR-155可增加腫瘤壞死因子(TNF)-α mRNA的穩(wěn)定性。TNF-α可通過死亡受體信號通路促進Bcl-2蛋白和抑制caspase-3蛋白表達，使HSC凋亡受阻[31]。Sekiya等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，干擾素-β(IFN-β)能誘導(dǎo)miR-195表達，后者可與細胞周期蛋白(cyclin)的3’-UTR結(jié)合，使細胞周期G1/S期阻滯，從而抑制HSC增殖。此外，Wang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b可使cyclin D1和p21cip1表達下調(diào)，使HSC周期阻滯于G1階段，并誘導(dǎo)caspase和PARP凋亡基因表達升高，導(dǎo)致HSC凋亡增加。Guo等[12]將miR-15b和miR-16轉(zhuǎn)染活化的HSC后發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白表達減少，caspases-3、-8、-9表達增加。進一步將PLV-miR-16轉(zhuǎn)染活化的HSC后發(fā)現(xiàn)，cyclin D1表達減少，細胞周期阻滯，細胞凋亡增加[13]。Meng等[26]研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a通過作用于CASP2和SIRT1調(diào)節(jié)細胞增殖、重構(gòu)和遷移，可促進乙醇引起的肝損傷組織的修復(fù)。Wang等[25]的研究表明，miR-181b通過靶向結(jié)合p27抑制HSC凋亡。綜上所述，miRNA可參與調(diào)控HSC凋亡機制，影響肝纖維化進展。

四、miRNA對HSC血管生成和細胞遷移的調(diào)節(jié)作用

HSC激活后可發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，其收縮或遷移可造成肝細胞腫脹、肝竇壓迫、肝內(nèi)血管阻力增加，從而使門靜脈循環(huán)壓力增加。此外，HSC發(fā)生EMT過程中VEGF分泌增加，VEGF是目前已知的最重要的作用于血管內(nèi)皮細胞的生長因子，在血管形成中起重要作用。上述改變最終導(dǎo)致肝臟側(cè)支循環(huán)建立。

Guo等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，促進Lv-miR-126在HSC中高表達可阻止HSC分化、ECM沉積和細胞收縮，并能靶向結(jié)合VEGF-A以負性調(diào)節(jié)VEGF/PI3K/AKT/CCND1和VEGF-A/Ca+信號通路，使VEGF作用減弱，減少血管收縮，從而降低血管阻力。此外，Albinsson等[35]的研究表明，miR-21、miR-221/222和miR-143/145可通過作用于血管平滑肌，調(diào)節(jié)血管阻力。陳超[14]的研究顯示，肌腱蛋白C(TNC)是一種細胞外基質(zhì)糖蛋白，其生物活性包括細胞黏附和抗黏附、阻止損傷和參與修復(fù)等，可促進HSC遷移，從而參與肝纖維化形成。miR-335能間接抑制TNC表達，導(dǎo)致HSC遷移和活化受抑制，從而抑制肝纖維化發(fā)展。

五、miRNA在脂肪酸代謝相關(guān)通路中的作用

SIRT1是一種去乙?；福ㄟ^作用于脫乙?；{(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。Yin等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，在乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性過程中，過表達的miR-217可抑制SIRT1表達，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂。Meng等[26]的研究顯示，在人和鼠的慢性肝損傷中，miR-34a可通過調(diào)節(jié)SIRT1和caspase-2水平，促進慢性肝損傷轉(zhuǎn)變?yōu)楦沃咀冃?。長鏈脂酰CoA合成酶1(ACSL1)是脂肪酸代謝中的重要調(diào)控因子，miR-34a/34c能直接作用于ACSL1靶點，參與調(diào)節(jié)脂肪酸代謝以及肝纖維化進程[27]。Iliopoulos 等[19]的研究顯示，miR-370可通過靶向結(jié)合于肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1α(CPT1α)的3’-UTR下調(diào)CPT1α表達，從而影響脂肪酸的β氧化和脂質(zhì)代謝。此外，miR-27a/b可靶向結(jié)合維甲酸X受體α(RXRα)參與機體的脂肪酸代謝和HSC增殖[29]。在肝細胞株HepG2中，miR-199a-3p可靶向結(jié)合腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，參與脂質(zhì)代謝，促進纖維化發(fā)展[33]。

六、問題與展望

近年來，隨著對HSC生物學(xué)功能和miRNA調(diào)控HSC生物學(xué)行為在肝纖維化形成過程中的深入研究，證實了某些miRNA能靶向調(diào)控HSC活化、增殖以及凋亡過程中的相關(guān)信號分子，從而促進或抑制肝纖維化的發(fā)生。相信隨著對miRNA在肝臟纖維化過程中作用的不斷研究，諸多miRNA的作用機制將不斷得到闡明。miRNA有望成為肝纖維化分子調(diào)控的靶點，進而指導(dǎo)肝纖維化的治療。

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(2015-01-07收稿；2015-03-05修回)

*本文通信作者，Email: jinmanzhao@163.com

摘要肝纖維化是對多種損害因素引起的慢性肝損傷所進行的修復(fù)反應(yīng)。肝星狀細胞(HSC)激活、增殖是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA(miRNA)參與調(diào)控HSC激活、增殖等相關(guān)信號通路。本文就miRNA調(diào)控HSC生物學(xué)行為在肝纖維化中的作用作一綜述。

關(guān)鍵詞肝纖維化；肝星狀細胞；微RNAs；上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

Role of microRNA in Regulation of Hepatic Stellate Cell Biological Behavior in Liver FibrogenesisWANGHuili,ZHAOJinman.DepartmentofDigestiveInternalMedicine,theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang(110001)

Correspondence to: ZHAO Jinman, Email: jinmanzhao@163.com

AbstractLiver fibrosis is a repair response to chronic liver injury caused by liver metabolic disorders due to many injury factors. Hepatic stellate cell (HSC) activation and proliferation play an important role in the pathogenesis of liver fibrosis. In recent years, studies showed that microRNAs (miRNA) are involved in signal transduction pathways related with HSC activation and proliferation. This article reviewed the role of miRNA in regulation of HSC biological behavior in liver fibrogenesis.

Key wordsLiver Fibrosis;Hepatic Stellate Cells;MicroRNAs;Epithelial-Mesenchymal Transition

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.09.013