魏文舉 夏金根 石妮 關(guān)晶
(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150086)
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·綜 述·
濕化高流量鼻導管吸氧在成人患者中的應用進展
魏文舉 夏金根 石妮 關(guān)晶
(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150086)
濕化高流量鼻導管吸氧; 生理學效應; 氧療; 護理
HFNC; Physiological effects; Qxygen therapy; Nursing
臨床常用的吸氧方式包括鼻導管和面罩吸氧。但當普通鼻導管氧流量大于6 L/min時,未達到理想濕化的干冷高流量氣體將會給患者帶來不適,包括額竇的疼痛及鼻腔黏膜干燥,甚至出血[1]。而流量的限制又直接影響患者的吸入氧濃度(FiO2),盡管面罩吸氧等可為患者提供更高的FiO2,但面罩吸氧會對進食、飲水等造成不便,且病人會有拘束閉塞感,很多患者不能耐受,輸出流量太小還可能會造成呼吸性酸中毒。而濕化高流量鼻導管吸氧(HFNC)可以提供21%~100%的恒定氧濃度,最高達60 L/min的流量、37 ℃溫度、100%相對濕度的高流量氣體而體現(xiàn)出較傳統(tǒng)氧療方式的巨大優(yōu)越性,并因其有效、舒適及良好的依從性,使之在成人輕中度的急性呼衰患者中逐漸成為除無創(chuàng)正壓通氣(NIV)之外的另一種選擇[2],在心功能不全以及在一些呼吸道有創(chuàng)操作中也日益突出其作用。HFNC最初作為替代經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣(NCPAP)的呼吸支持手段而廣泛應用于新生兒急性呼吸窘迫綜合征(NRDS)[3],而在成人患者中應用報道較少?,F(xiàn)將HFNC的組成及其主要作用機制和臨床應用報告如下。
1.1 高流量輸出裝置及加溫加濕系統(tǒng) 現(xiàn)國內(nèi)主要有空氧混合器裝置、文丘里輸出裝置、Fisher & Paykel生產(chǎn)的AIRVO系列等。美國常用的主要裝置還有Teleflex Medical的Comfort Flo humidification system,Smiths Medical的Aquinox high-flow humidification system以及Vapotherm的2000i和Precision Flow系列[4]。除空氧混合氣裝置和文丘里輸出裝置需要獨立的加溫加濕系統(tǒng)(一般為主動伺服型的MR850裝置)外,其余均是輸出裝置與加溫加濕裝置一體化設計。
1.2 鼻塞系統(tǒng) Fisher & Paykel的OptiFlow鼻導管最為常用,根據(jù)鼻塞孔徑大小分為S、M、L號,OptiFlow鼻導管孔徑較普通鼻導管粗,一般選擇小于鼻孔內(nèi)徑50%的最大型號。鼻尖柔軟且?guī)в幸欢ǖ幕《?,防止高速氣流直接沖擊患者的額竇而給患者帶來不適,從而提高患者的舒適度及依從性。Tiruvoipati R等[5]比較了拔除氣管插管患者通過HFNC與高流量面罩(HFFM)吸氧的效果,發(fā)現(xiàn)兩者在氣體交換、呼吸頻率及血流動力學上差異無統(tǒng)計學意義,但是在患者耐受性及舒適度上HFNC明顯優(yōu)于HFFM,充分體現(xiàn)了高流量吸氧下鼻塞對面罩的優(yōu)勢。
2.1 提供恒定氧濃度 因傳統(tǒng)的低流量氧療裝置提供的氧流量遠遠低于患者的吸氣峰流量,患者吸入的氧氣會被同時吸入的空氣所稀釋,因此,F(xiàn)iO2除與輸出氧流量直接相關(guān)外,還受患者的潮氣量、呼吸頻率、吸氣時間、吸氣流速、吸氣形態(tài)等影響[6]。而HFNC由于可以提供高達60 L/min的流量,大于患者的吸氣峰流量,從而保證了FiO2的恒定。Wagstaff和Sonid[7]監(jiān)測了6種常用的吸氧裝置(普通鼻導管、普通面罩、可重復吸入式儲氧面罩、非重復吸入式儲氧面罩、文丘里面罩和HFNC裝置)在人體模型氣道內(nèi)的FiO2,發(fā)現(xiàn)只有文丘里面罩和HFNC能夠不隨呼吸頻率和潮氣量的變化而變化。但應注意的是,當患者的吸氣峰流量大于HFNC提供的流量時,F(xiàn)iO2同樣不能保證恒定。Ritchie等[8]對一些健康志愿者通過運動來模擬通氣需求增高及呼吸困難,發(fā)現(xiàn)當志愿者的吸氣峰流量和HFNC提供的流量有較大差距時,監(jiān)測到的實際FiO2與輸出氧濃度甚至有20%的差別。因此,HFNC提供恒定氧濃度的前提是提供的流量必須高于患者吸氣峰流量。
2.2 減少鼻咽部解剖死腔 由于提供持續(xù)高流量,在呼氣周期也沖刷殘留在鼻腔、口腔及咽部的呼出氣,減少了鼻咽部的解剖死腔,從而減少了二氧化碳的重吸收,加大了肺泡通氣量,提高了通氣效率[9]。Frizzola等[10]在對新生小豬的試驗研究中發(fā)現(xiàn),小豬動脈血PaCO2與HFNC的流量呈反比,此機制類似于氣管內(nèi)吹氣(TGI),通過在氣道內(nèi)輸入新鮮的氧氣替代呼出的二氧化碳,減少解剖死腔,從而減少二氧化碳的重吸收,降低了動脈血PaCO2,并且間接提高了FiO2,從而提高了患者的PaO2。
2.3 產(chǎn)生氣道正壓,提高呼氣末肺容積 Parker等[11]描繪了在35 L/min的高流量下正常人鼻咽部的壓力時間曲線,整個呼吸周期的平均壓力為0.265 kPa,但是此壓力并不恒定,而是呈波浪式曲線,這一點與NIV的持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)不同,HFNC通過恒定的流速而產(chǎn)生不同的氣道壓,而CPAP則是不同的流速變化產(chǎn)生恒定的氣道壓,因而在實際的臨床應用中,HFNC的呼吸支持力度也要小于NIV,在改善氧合及通氣功能上有一定的差距。產(chǎn)生的氣道正壓主要與提供的流速與口腔的閉合有關(guān),在Groves 和Tobin[12]的研究中,分別監(jiān)測了流速在20 L/min、40 L/min、60 L/min時口腔開放和閉合時的鼻咽部壓力,當口腔閉合時,測得的呼氣末壓力分別為0.362 kPa、0.706 kPa和0.853 kPa,而當口腔開放時測得的壓力分別只有0.137 kPa、0.216 kPa和0.265 kPa。因此,只有口腔閉合及輸出的流量較高時,才能產(chǎn)生較大的氣道正壓。Lampland AL等[13]在嬰兒模型上證實氣道正壓還與鼻導管孔徑有關(guān),孔徑越大,鼻導管周圍泄露的氣體越少,在呼氣末產(chǎn)生的氣道正壓就越高。但有文獻證實,當鼻導管孔徑超過鼻孔徑50%時,經(jīng)常會造成嬰幼兒鼻腔阻塞、出血甚至壞死[14]。同時考慮到此并發(fā)癥可能是由于嬰幼兒的皮膚嬌嫩以及鼻腔的發(fā)育不全所造成,因此是否在成人中同樣適用,尚需更多的研究證實。而在臨床成人鼻導管孔徑的選擇上尚沒有統(tǒng)一的規(guī)范,一般選取原則同嬰幼兒相同,選取小于鼻孔內(nèi)徑50%的盡量大的鼻導管。Corley等[15]通過電阻抗斷層掃描技術(shù)對20個心臟術(shù)后患者比較了在40 L/min的吸氧流量前后呼氣末肺容積,結(jié)果表明,在濕化高流量鼻導管吸氧后,大約能增高患者25.6%的功能殘氣量,從而對一些肺不張患者有一定的肺復張效果,尤其是一些術(shù)后需要臥床的患者。
2.4 保護氣道黏膜,增強黏膜纖毛的清理能力 臨床常用的濕化瓶濕化給氧往往會造成鼻黏膜損傷和出血。Hasani等[16]通過對14位支氣管擴張患者在進行HFNC的應用前后對比,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過每天使用3 h HFNC,7 d后支氣管的沉積物明顯減少,因此,溫濕化的治療能顯著提高患者的氣道清除能力。
2.5 降低上呼吸道氣道阻力及減少患者的呼吸功 鼻與口腔約占總氣道阻力的50%,Shepard和Burger[17]證實,鼻咽腔的擴大、縮小會改變阻力大小。而吸氣時,HFNC提供的流量高于患者吸氣流量,在患者吸氣時對鼻咽腔起一個機械性支撐作用,從而降低吸氣阻力。
2.6 減少機體代謝 將吸入氣體加溫至37 ℃,相對濕度100%是上呼吸道的正常的生理功能之一,需要消耗一定的熱量,而HFNC的輸出氣體即為理想的吸入氣體,代替了氣道的溫濕化作用,減少了呼吸道的代謝功。
3.1 急性呼吸衰竭(ARF) Sztrymf B等[18]對38位急性呼衰的患者使用HFNC,通過生命體征和血氣分析作為客觀評價指標,令研究人員興奮的是,僅僅15 min后呼吸頻率和指脈氧飽和度就有了明顯的改善,經(jīng)過1 h的HFNC治療,氧分壓從(12.6±5.3)kPa上升至(18.8±14.1)kPa,氧合指數(shù)從(13.6±3.1)kPa上升至(22.5±14.4)kPa。HFNC平均使用2.8 d,最多7 d,在使用期間沒有患者因為不耐受而終止HFNC,也沒有院內(nèi)感染性肺炎的發(fā)生。其中只有9例(24%)患者需要進行有創(chuàng)機械通氣,比傳統(tǒng)氧療方式明顯減少了插管率。但如果應用HFNC 0.5 h 后呼吸頻率沒有得到明顯改善,并且有持續(xù)的低氧以及胸腹矛盾呼吸,則應視為HFNC的失敗指征,應根據(jù)情況及早進行有創(chuàng)機械通氣,防止延誤插管時機。
Oriol Roca等[19]對20例ARF患者先后使用面罩吸氧與HFNC各30 min,發(fā)現(xiàn)使用HFNC后患者PaO2明顯上升16.9(11.0~25.4)kPa vs 10.2(8.5~11.7)kPa,P=0.002,呼吸頻率明顯下降,為21(18~27)次/min vs 28(25~32)次/min,P<0.001,在呼吸困難、口腔干燥及舒適度等主觀評價指標上同樣有顯著的優(yōu)勢,但二氧化碳分壓(PaCO2)差異無統(tǒng)計學意義。
HFNC不僅較傳統(tǒng)氧療裝置有明顯的優(yōu)勢,與NIV相比在某些方面也不落下風。Schwabbauer[20]在HFNC與NIV對Ⅰ型呼吸衰竭療效的對比研究中發(fā)現(xiàn),NIV組盡管有更高的氧分壓(17.2±5.1) kPa vs (13.4±4.5)kPa,但在呼吸困難指數(shù)和患者的舒適度上HFNC組均明顯優(yōu)于NIV組,而在二氧化碳分壓、酸堿度、心率、平均動脈壓、呼吸頻率(RR)等參數(shù)上兩組差異均沒有統(tǒng)計學意義。因此,在滿足患者的通氣氧合需求下,HFNC不失為一個更好的選擇。而Steve G等[21]對50例,本計劃用NIV的不插管(DNI)及放棄復蘇治療的呼吸衰竭患者使用HFNC,在提高SpO2和降低RR上同樣取得了良好的效果,只有18%的患者因應用無效而進行NIV治療。
盡管HFNC對于ARF的療效被報道較多,但對于以進行性呼吸窘迫和難治性低氧血癥為臨床特征的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)卻罕有研究。在一篇2014年的單中心觀察性研究中,Messika J等[22]對所在醫(yī)院1年內(nèi)需要吸氧的ICU患者進行了回顧性分析。在560例需要氧療的患者中對81例患者進行了HFNC的使用,并且51例作為一線氧療方案,其中的45例為ARDS患者(氧合指數(shù)18.2 kPa,22例男性,平均年齡57.9歲),而引起ARDS的主要原因為肺炎(82%)。這些ARDS患者中的插管率為40%,回顧發(fā)現(xiàn),其中的插管患者比不插管患者有更高的SAPS Ⅱ評分(46 vs 29),更多的器官衰竭率(76% vs 26%),更容易出現(xiàn)血流動力學的不穩(wěn)定(50% vs 7%)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(22% vs 0),應用HFNC的患者往往能減少甚至避免有創(chuàng)機械通氣的諸多并發(fā)癥。在他們的多變量分析中發(fā)現(xiàn),SAPS Ⅱ評分越高,往往伴隨更高的HFNC失敗率。他們推薦HFNC作為ARF患者的一線氧療方案,包括ARDS患者,但對于SAPSⅡ較高患者使用時應謹慎,若短時間內(nèi)SpO2和RR沒有改善,應及時更換為無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣。
3.2 氣管插管拔除后的氧療 有創(chuàng)機械通氣患者拔除氣管插管后往往需要進一步的吸氧治療,而對一些氧合狀態(tài)較差的患者通常使用儲氧面罩或文丘里面罩。Evgeni Brotfain等[23]對67例拔管后患者分別使用HFNC(34例)和非重復吸入式儲氧面罩(33例)吸氧,比較拔管后6 h的呼吸和血流動力學指標,并統(tǒng)計主要的臨床結(jié)果,如氧合指數(shù)、再插管率、ICU住院日和死亡率等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組在拔管前后均沒有發(fā)生明顯的血流動力學改變,拔管后RR均稍有增高,PaCO2水平差異無統(tǒng)計學意義,然而HFNC組有更高的氧合指數(shù)(36±13.0) kPa vs (24.5±8.2) kPa,P=0.03,以及更低的再插管率(1/34 vs 6/33,P=0.04),但兩組在ICU住院日和死亡率上沒有統(tǒng)計學差異。Maggiore SM等[24]對比了HFNC與文丘里面罩吸氧在拔管后的表現(xiàn),同樣發(fā)現(xiàn)HFNC組可明顯提高氧合指數(shù),PaCO2也沒有顯著差異,但應用HFNC的患者耐受性及舒適性明顯好于文丘里面罩。因此,HFNC與傳統(tǒng)氧療裝置相比,在改善氧合方面有巨大的優(yōu)勢。
3.3 慢性阻塞性肺疾病(COPD) 根據(jù)HFNC的沖刷解剖死腔的機制,理論上可減少COPD患者的PaCO2。但由于在COPD急性加重期NIV的確切療效,在2013年COPD診治指南中就指出,COPD急性加重期患者若有呼吸性酸中毒和(或)嚴重呼吸困難持續(xù)存在,應首選使用NIV治療,NIV在改善氧合、對抗內(nèi)源性呼氣末正壓和減輕患者呼吸肌肉做功的力度上明顯優(yōu)于HFNC,因此少有文獻研究HFNC對于COPD急性加重期氧療的效果,而本文所引用文獻入組患者絕大多數(shù)也都排除高碳酸血癥患者。而在家庭氧療期間,持續(xù)低流量吸氧在病死率和生存質(zhì)量方面又有著確切的療效。Wissam Chatila[25]在高流量吸氧(HFO)與低流量吸氧(LFO)對于COPD穩(wěn)定期患者休息和運動時的對比研究中發(fā)現(xiàn),患者在休息和運動時HFO組的SpO2和PaO2均有明顯優(yōu)勢,在pH值和PaCO2方面其差異無統(tǒng)計學意義。同時,HFO組患者運動堅持時間更長,有更低的呼吸困難感受和更低的平均動脈壓及心率。然而休息和運動時的HFO組與LFO組在分鐘通氣量、潮氣量、呼吸功、呼吸頻率、淺快呼吸指數(shù)等差異均無統(tǒng)計學意義,此篇文獻的最后結(jié)論是,HFO組能通過提高氧合而提高COPD患者的運動耐受性,但對于改善通氣降低二氧化碳分壓尚有待更深一步的研究。但此篇文獻的缺點是入組患者少,只有10例患者,而僅僅只有3例患者做了血氣分析,吸氧方式是通過口腔吸氧,鼻腔用鼻夾夾住,最重要的是HFO組提供的氧流量只有20 L/min,在提供呼氣末正壓方面受到了一定的限制。對于高碳酸血癥患者應用HFNC的經(jīng)驗目前較少,沒有相關(guān)文獻證實,效果還需要更多的研究驗證,在實際的臨床應用也應該謹慎使用,注意觀察療效。
3.4 心功能不全 Roca O等[26]對10例三度(紐約心臟病協(xié)會分級)心衰患者使用了HFNC,在超聲心動圖的導引下發(fā)現(xiàn),隨著輸出流量的升高,心臟的前負荷逐漸降低,而呼吸頻率也從使用HFNC之前的23次/min次下降到17次/min(20 L/min的流量)和13次/min(40 L/min),從而使三度心衰患者受益。Carratalá Perales等[27]對5例由急性肺水腫引起的急性心衰患者進行短暫的傳統(tǒng)氧療后進行NIV的通氣支持,隨后使用HFNC。發(fā)現(xiàn)在NIV后的穩(wěn)定期使用傳統(tǒng)的文丘里面罩無法滿足患者的氧合需求,而使用HFNC后氧合明顯改善,呼吸困難程度也明顯降低。
3.5 其它 有報道稱HFNC應用在肺泡灌洗有創(chuàng)操作中,能夠提高操作的安全性[28]。通過以上文獻我們可以發(fā)現(xiàn),HFNC對于改善氧合,提高氧分壓方面與傳統(tǒng)氧療裝置相比有明顯優(yōu)勢,但與NIV相比還有一定的差距??紤]到HFNC在舒適性及依從性上體現(xiàn)出來的巨大優(yōu)勢,在能滿足患者通氣氧合需求下,HFNC不失為一種比NIV更好的選擇。但HFNC在改善患者通氣、降低二氧化碳分壓方面尚需進一步研究。在臨床實踐中,對伴有高碳酸血癥的呼衰患者應謹慎使用HFNC并密切觀察,倘若效果未達到預期,應及時改為無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣。相信隨著HFNC的應用越來越廣,以及進一步的深入研究,HFNC將會有更廣闊的應用前景。
[1] Kallstrom TJ.AARC Clinical Practice Guideline: oxygen therapy for adults in the acute care facility-2002 revision and update[J].Respir Care,2002,47(6):717-737.
[2] Lee JH,Rehder KJ,Williford L,et al.Use of high flow nasal cannula in critically ill infants, children, and adults: a critical review of the literature[J].Intensive Care Med,2013,39(2):247-257.
[3] Manley BJ,Owen LS,Doyle LW,et al.High-flow nasal cannulae in very preterm infants after extubation[J].N Engl J Med,2013,369(15):1425-1433.
[4] Ward JJ.High-flow oxygen administration by nasal cannula for adult andperinatal patients[J].Respir Care,2013,58(1):98-122.
[5] Tiruvoipati R, Lewis D, Haji K,et al.High-flow nasal oxygen vs high-flow face mask: a randomized crossover trial in extubated patients[J]. J Crit Care,2010,25(3):463-471.
[6] Kory RC, Bergmann JC, Sweet RD,et al. Comparative evaluation of oxygen therapy techniques[J]. JAMA,1962,179(14):123-128.
[7] Wagstaff TA,Soni N.Performance of six types of oxygen delivery devices at varying respiratory rates[J]. Anaesthesia,2007,62(5):492-503.
[8] Ritchie JE, Williams AB, Gerard C,et al.Evaluation of a humidified nasal high-flow oxygen system,using oxygraphy,capnography and measurement of upper airway pressures[J].Anaesth Intensive Care,2011,39(6):1103-1110.
[9] Dysart K,Miller TL,Wolfson MR,et al.Research in high flow therapy:mechanisms of action[J].Respir Med,2009,103(10):1400-1405.
[10] Frizzola M, Miller TL, Rodriguez ME,et al.High-flow nasal cannula: impact on oxygenation and ventilation in an acute lung injury model[J]. Pediatr Pulmonol,2011,46(1):67-74.
[11] Parke R, McGuinness S, Eccleston M. Nasal high flow oxygen delivers low level positive airway pressure[J]. Br J Anaesth,2009,103(6):886-890.
[12] Groves N, Tobin A. A High flow nasal oxygen generates positive airway pressure in adult volunteers[J]. Aust Crit Care,2007,20(4):126-131.
[13] Lampland AL, Plumm B, Meyers PA,et al.Observational study of humidified high flow nasal cannula compared with nasal continuous positive airway pressure[J].J Pediatr,2009,154(2):177-182.
[14] Kopelman AE, Holbert D. Use of oxygen cannulas in extremely low birthweight infants is associated with mucosal trauma and bleeding,and possibly with coagulase-negative staphylococcal sepsis[J]. J Perinatol,2003,23(3):94-97.
[15] Corley A, Caruana LR, Barnett AG, et al.Oxygen delivery through high-flow nasal cannulae increase end-expiratory lung volume and reduce respiratory rate in post-cardiac surgical patients[J]. British Journal of Anaesthesia,2011,107(6):998-1004.
[16] Hasani A, Chapman TH,McCool D,et al.Domiciliary humidification improves lung mucociliary clearance in patients with bronchiectasis[J].Chronic Respirpiratory Disease,2008,5(2):81-86.
[17] Shepard JW,Burger CD.Nasal and oral flow-volume loops in normal subjects and patients with obstructive sleep apnea[J]. Am Rev Respir Dis,1990,142(6):1288-1293.
[18] Sztrymf B, Messika J, Bertrand F,et al. Beneficial effects of humidified high flow nasal oxygen in critical care patients: a prospective pilot study[J].Intensive Care Med,2011,37(11):1780-1785.
[19] Oriol Roca MD, Jordi Riera MD, Ferran Torres MD PhD,et al. High-Flow Oxygen Therapy in Acute Respiratory Failure[J]. Respir Care,2010,55(4):408-413.[20] Schwabbauer N, Berg B, Blumenstock G, et al. Nasal high-flow oxygen therapy in patients with hypoxic respiratory failure: effect on functional and subjective respiratory parameters compared to conventional oxygen therapy and non-invasive ventilation[J]. BMC Anesthesiol,2014,14(10):66-70.[21] Steve G,Peters MD,Steven R,et al.High-flow nasal cannula therapy in Do-Not-Intubate patients with hypoxemic respiratory distress [J]. Respir Care, 2013,58(4):597-600.
[22] Messika J, Ben Ahmed K, Gaudry S,et al.Use of High-Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy in Subjects With ARDS: A 1-Year Observational Study[J]. Respir Care,2015,60(2):162-170.
[23] Brotfain E, Zlotnik A, Schwartz A, et al.Comparison of the effectiveness of high flow nasal oxygen cannula vs. standard non-rebreather oxygen face mask in post-extubation intensive care unit patients[J]. Isr Med Assoc J,2014,16(11):718-739.
[24] Maggiore SM, Idone FA, Vaschetto R ,et al.Nasal high-flow versus Venturi mask oxygen therapy after extubation.Effects on oxygenation,comfort and clinical outcome[J].Am J Respir Crit Care Med,2014 ,190(10):282-288.
[25] Chatila W, Nugent T, Vance G, et al. The effects of high-flow vs low-flow oxygen on exercise in advanced obstructive airways disease[J]. CHEST,2004,126(4):1108-1115.
[26] Roca O, Pérez-Terán P, Masclans JR,et al. Patients with New York Heart Association class Ⅲ heart failure may benefit with high flow nasal cannula supportive therapy: high flow nasal cannula in heart failure[J]. J Crit Care,2013,28(5):741-746.
[27] Carratalá Perales JM, Llorens P, Brouzet B,et al. High-flow therapy via nasal cannula in acute heart failure[J].Rev Esp Cardiol.2011,64(8):723-728.
[28] Miyagi K,Haranaga S,Higa F, et al.Implementation of bronchoalveolar lavage using a high-flow nasal cannula in five cases of acute respiratory failure[J]. Respir Investig, 2014,52(5):310-313.
魏文舉(1988-),男,黑龍江哈爾濱,本科,護師,呼吸治療師,研究方向:呼吸重癥護理
R472
A
1002-6975(2015)23-2141-05
2015-05-10)