趙夢華，石建平 綜述，要跟東 審校

(邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 邯鄲 056001)

秋水仙堿在心血管疾病中的應(yīng)用進展

趙夢華，石建平 綜述，要跟東 審校

(邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 邯鄲 056001)

秋水仙堿是一至今仍在使用的天然、古老的藥物，傳統(tǒng)上其是治療痛風(fēng)的主要藥物，同時也是心包炎的二線治療藥物以及家族性地中海熱和Behcets病的基礎(chǔ)用藥。雖然其作用機制并不涉及花生四烯酸途徑，而是通過與微管蛋白相結(jié)合從而抑制微管聚合，但仍常被歸類為抗炎藥物。最近的研究表明秋水仙堿可用于治療多種心血管疾病，并證明了其有效性，本文對有關(guān)此方面的研究進展予以綜述。

秋水仙堿；心血管疾?。恢委?/p>

雖然秋水仙堿是一古老但至今仍在廣泛用于治療痛風(fēng)的藥物，然而直到2009年美國食品和藥物管理局才批準(zhǔn)秋水仙堿治療急性痛風(fēng)和家族性地中海熱以及預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)證[1]。目前臨床也較為廣泛地將秋水仙堿作為心包炎的二線治療藥物[2]。近年來對秋水仙堿治療多種心血管疾病進行了較為深入的研究，并證明了其有效性，本文對有關(guān)此方面的研究進展予以綜述。

1 心包炎

2004年歐洲心臟病學(xué)會心包疾病診斷和治療指南批準(zhǔn)了秋水仙堿可作為急性和復(fù)發(fā)性心包炎的二線治療藥物[3]。在隨后進行的COPE、CORE和CORP三項試驗中，秋水仙堿作為非類固醇抗炎藥物(Nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)的輔助治療并證明了其有效的附加治療作用[4-6]。在COPE試驗中120例初發(fā)急性心包炎患者被分為阿司匹林治療組和阿司匹林加秋水仙堿治療組，經(jīng)18個月的隨訪結(jié)果表明，阿司匹林加秋水仙堿組比阿司匹林組可明顯減少心包炎復(fù)發(fā)率(阿司匹林組為32.3%，阿司匹林加秋水仙堿組為10.7%)[4]。秋水仙堿預(yù)防和治療復(fù)發(fā)性心包炎的有益作用在CORE和CORP試驗中也分別得到了證實[5-6]。目前治療急性心包炎時除了給予NSAID外，對秋水仙堿的推薦強度已超過了皮質(zhì)類固醇[7]。

2 心房顫動

2.1 術(shù)后心房顫動 心臟外科術(shù)后發(fā)生的心房顫動(房顫)可明顯增加病死率以及延長住院時間，高達10%～65%的心臟術(shù)后患者發(fā)生有房顫[8]。術(shù)后房顫的發(fā)病機制除了心房創(chuàng)傷外，其他易患因素還包括外科相關(guān)心包炎癥過程、自主神經(jīng)功能紊亂以及血漿容量的改變[9]。COPPS是一多中心、隨機雙盲研究，其初始設(shè)計是驗證秋水仙堿預(yù)防心包切開術(shù)后綜合征而不是術(shù)后房顫的有效性，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可有效地減少術(shù)后房顫發(fā)生率[10]。該研究從術(shù)后第3天開始給予秋水仙堿并持續(xù)至1個月，結(jié)果表明秋水仙堿可減少45%的術(shù)后房顫發(fā)生率，并可縮短住院時間[10]。目前存在的爭議是術(shù)后第3天是否是啟動秋水仙堿治療的最佳時間。有理由認(rèn)為更早的給予秋水仙堿可能更為有效，但此假設(shè)需要將來的試驗研究給予驗證。一般認(rèn)為心房或也有可能包括心包的炎癥與術(shù)后房顫具有因果關(guān)系。雖然COPPS研究未發(fā)現(xiàn)減少的術(shù)后房顫與炎性標(biāo)志物降低的相關(guān)性，但對秋水仙堿預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)作較為合理的解釋可能仍然是其抗炎特性所致。有研究表明術(shù)后房顫高發(fā)期間也是C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細(xì)胞計數(shù)升高的峰值時間[11]。

2.2 射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)房顫 由于COPPS研究的陽性結(jié)果從而促使了隨后對秋水仙堿預(yù)防肺靜脈隔離術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的研究。有研究對行肺靜脈隔離術(shù)的患者分別給予秋水仙堿和安慰劑治療3個月，結(jié)果表明秋水仙堿對行肺靜脈隔離術(shù)的患者有明確預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的療效，秋水仙堿組房顫復(fù)發(fā)率為16%，而安慰劑組為33.5%[12]。該研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿預(yù)防消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的作用與顯著降低的炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素-6和CRP密切相關(guān)[12]。行房顫消融治療的患者如同心臟外科術(shù)后患者一樣可從抑制炎癥中獲益，盡管消融術(shù)后早期發(fā)生的房顫與外科術(shù)后房顫發(fā)生的原因可能并不盡相同。房顫消融術(shù)是可引發(fā)局部炎癥的微創(chuàng)操作，其并無過度兒茶酚胺釋放和嚴(yán)重外科創(chuàng)傷，所以消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的關(guān)鍵發(fā)病機制應(yīng)是炎癥，無論是單獨還是與消融區(qū)域的重構(gòu)共同所致?，F(xiàn)已明確炎癥是引發(fā)房顫的原因，其可導(dǎo)致不良心房重構(gòu)從而易于發(fā)生房顫[13]。此外，房顫的每次發(fā)作可造成更加不良的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)，因此形成惡性循環(huán)[14]。有研究結(jié)果表明，房顫消融術(shù)后6個月內(nèi)不發(fā)生房顫的唯一預(yù)測因素是早期(＜6周)未發(fā)生復(fù)發(fā)房顫[15]。

雖然現(xiàn)已明確炎癥與早期消融術(shù)后房顫的因果關(guān)系以及秋水仙堿可作為很有希望的預(yù)防措施，但尚未明確最佳給藥時間和劑量。如果能夠證明較短時間秋水仙堿治療的有效性，則其優(yōu)勢肯定超過3個月的治療期限，因為研究表明在3個月的秋水仙堿治療期限內(nèi)有12.3%的患者因為藥物不良反應(yīng)(主要為胃腸道不良反應(yīng))而終止治療[12]。

3 冠心病

傳統(tǒng)上認(rèn)為急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)是由冠狀動脈內(nèi)血栓所致，一般是由不穩(wěn)定斑塊破裂或侵蝕引起血小板聚集進而形成血栓，最終使冠狀動脈發(fā)生不完全或完全閉塞。但最近數(shù)年發(fā)現(xiàn)僅用血栓事件并不能解釋ACS的全貌，因此對炎癥在ACS中的作用給予了更多的關(guān)注，包括炎癥在斑塊形成和破裂中的作用[16]?，F(xiàn)已認(rèn)識到治療ACS時給予大劑量他汀類藥物的獲益不僅取決于其降脂作用，而且也與其抗炎作用密切相關(guān)[17]。雖然隨著對抗血小板藥物研究的日益深入，新的抗血小板藥物例如替格瑞洛和普拉格雷已被批準(zhǔn)用于ACS的治療，但抗炎治療的研究且沒有取得很大的進展，特別是現(xiàn)已明確皮質(zhì)類固醇和NSAID治療ACS不僅沒有獲益反而可能有害[18]。由于秋水仙堿所具有的獨特抗炎作用機制，所以理論上其可能是一治療冠狀動脈疾病(Coronary artery disease，CAD)的合適候選藥物。

有一大型前瞻性隨機試驗檢驗了小劑量秋水仙堿治療穩(wěn)定型CAD的有效性，該試驗在常規(guī)CAD治療的基礎(chǔ)上每天給予秋水仙堿0.5 mg，研究終點為由ACS、心源性猝死和非心源性缺血性中風(fēng)組成的復(fù)合終點，結(jié)果表明秋水仙堿可明顯降低復(fù)合終點(秋水仙堿組5.3%vs安慰劑組16%，P＜0.001)[19]。經(jīng)平均隨訪3年在降低ACS發(fā)生率上兩組間仍存在著顯著性差異。該研究結(jié)果還表明，在除外不能耐受或拒絕服用藥物的患者后，復(fù)合終點的發(fā)生率仍然有利于秋水仙堿(4.5%vs 16%)[19]。秋水仙堿對穩(wěn)定型CAD的療效可能并不僅歸因于其抑制炎癥的作用。對給予秋水仙堿治療的家族性地中海熱患者的研究表明，秋水仙堿可明顯降低與血管損傷相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物含量[20]。體外實驗結(jié)果表明，秋水仙堿以劑量依賴方式可降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集[21]。

對給予秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者進行的回顧性研究結(jié)果表明，秋水仙堿可減少發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險，給予秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者心肌梗死發(fā)生率為1.2%，而未給予秋水仙堿治療的患者為2.6%(P=0.03)[22]。

目前僅有一項小型試驗對秋水仙堿治療ACS的有效性進行了研究[23]。該研究對ACS患者比較了秋水仙堿和安慰劑對高敏CRP和血小板聚集的影響，秋水仙堿的使用劑量為1 mg/d，治療時間為1個月。結(jié)果表明與安慰劑相比秋水仙堿并未能降低高敏CRP和血小板聚集率[23]。對此結(jié)果的可能解釋為秋水仙堿對炎癥的抑制在ACS時并不能起到重要的作用。與斑塊形成和失去穩(wěn)定時相比，炎癥在斑塊破裂后可能僅起到相對較弱的作用。也有可能是對已給予大劑量他汀治療的ACS患者沒有必要再給予秋水仙堿用于抑制炎癥。該研究未明確陳述診斷ACS后多長時間開始給予秋水仙堿，也未告知這些患者是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)或溶栓治療。更為重要的是，該研究納入的患者數(shù)量不足以確定臨床獲益或傷害，因此秋水仙堿對ACS的作用需要更為深入的研究。

4 PCI

PCI后的冠狀動脈再狹窄仍然是一尚未完全解決的問題。引起再狹窄的關(guān)鍵因素是新生內(nèi)膜增生和局部炎癥。而秋水仙堿具有抗有絲分裂和抗炎特性，所以理論上秋水仙堿是預(yù)防再狹窄很有吸引力的藥物。秋水仙堿預(yù)防再狹窄的作用在動物實驗中已取得了鼓舞人心的結(jié)果[24]。但追溯至單純球囊擴張的年代，秋水仙堿預(yù)防再狹窄的作用且令人失望。有研究結(jié)果表明，對行單純球囊擴張的患者給予秋水仙堿治療后的再狹窄發(fā)生率為41%，而給予安慰劑的患者為45%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。

隨著冠狀動脈支架特別是藥物涂層支架的廣泛應(yīng)用，再狹窄發(fā)生率已經(jīng)得到了實質(zhì)性的下降。但即使在當(dāng)今的年代仍有部分患者被再狹窄所困擾。近期有研究對由于各種原因不適合置入藥物涂層支架而置入裸金屬支架的糖尿病患者評估了秋水仙堿預(yù)防再狹窄的有效性[26]。該研究對入選患者給予秋水仙堿0.5 mg bid或安慰劑治療，6個月后經(jīng)冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿組支架內(nèi)再狹窄率和管腔丟失面積分別為16%和1.6 mm2，而安慰劑組則分別為33%和2.9 mm2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。此研究與早年研究結(jié)果不一致性的可能解釋是，單純球囊擴張成形術(shù)后再狹窄與支架內(nèi)再狹窄具有不同的發(fā)生機制。新生內(nèi)膜增生在單純球囊成形術(shù)后再狹窄形成過程中所起的作用較為有限，在此過程中動脈彈性回縮和重構(gòu)起著至關(guān)重要的作用，而秋水仙堿對動脈彈性回縮和重構(gòu)并無影響。相比之下，支架內(nèi)再狹窄則主要是由新生內(nèi)膜增生所致。

5 小結(jié)

最近數(shù)年對秋水仙堿在多種心血管疾病中的應(yīng)用進行了較為深入的研究。研究結(jié)果表明，秋水仙堿除可合適地作為心包炎這一傳統(tǒng)適應(yīng)證的二線治療外，其尚具有預(yù)防心臟術(shù)后房顫和射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)房顫的作用，CAD患者也可能從秋水仙堿的治療中獲益。秋水仙堿是一獨特的藥物，因為目前尚無其他抗炎藥物可長期、安全地應(yīng)用于心血管疾病患者。盡管對秋水仙堿治療心血管疾病的作用機制尚存爭議，但最近鼓舞人心的研究結(jié)果提示值得對此古老藥物進行進一步的研究。

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Progress of colchicine in treating cardiovascular diseases.

ZHAO Meng-hua,SHI Jian-ping,YAO Gen-dong. Department of Cardiology,Central Hospital of Handan,Handan 056001,Hebei,CHINA

Colchicine,a natural and ancient drug still used today,is traditionally considered as the staple therapy for gout and a second-line treatment for pericarditis,as well as a basic part of familial Mediterranean fever and Behcet's disease management.It is commonly classified as an anti-inflammatory agent,although its mechanism of action does not involve the arachidonic acid pathway affected.Colchicine inhibits microtubule polymerization by binding to tubulin.Recent studies suggest that colchicine may prove to be useful in a much wider spectrum of cardiovascular diseases than previously suspected.In this review we examine what is currently known about the promising role of colchicine in cardiovascular medicine.

Colachicine;Cardiovscular disease;Treatment

R54

A

1003—6350（2015）05—0692—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0248

2014-05-28)

趙夢華。E-mail：hdzmh1958@163.com