姜　亞　湯玉蓉　林　琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

抗抑郁藥物治療腸易激綜合征的研究進(jìn)展

姜亞湯玉蓉林琳*

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

Therapy

腸易激綜合征(IBS)是常見的功能性胃腸病之一，各國(guó)患病率為5%~20%不等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與患者存在內(nèi)臟敏感性增高、中樞痛覺異常有關(guān)[2-3]。抗抑郁藥物可改善IBS患者腹痛、腹部不適、精神障礙、排便異常等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，目前已廣泛用于IBS的治療，但其療效的可靠性至今尚存爭(zhēng)議。本文就抗抑郁藥物治療IBS的研究進(jìn)展作一綜述。

一、抗抑郁藥物治療IBS的機(jī)制

1. 抗抑郁藥物的外周作用：腦-腸軸異常反射參與了IBS的病理生理過程，其神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、阿片類物質(zhì)等，這些物質(zhì)可改變腸道敏感性和動(dòng)力[4]，其中關(guān)于5-HT的研究最為廣泛。5-HT主要由腸黏膜腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，參與胃腸道分泌、吸收、感覺和運(yùn)動(dòng)等功能。作用于5-HT受體的藥物可緩解腸平滑肌痙攣、降低內(nèi)臟敏感性、調(diào)整腸道動(dòng)力，對(duì)IBS患者腹痛和腸功能均有改善[5]。

三環(huán)類抗抑郁藥物(TCAs)可抑制組胺(H1)受體和毒蕈堿型受體，發(fā)揮抗膽堿能作用，從而緩解腹痛、減少腸道分泌，治療腹瀉型IBS(D-IBS)。但其不良反應(yīng)顯著，低劑量亦可引起口干、眼干、便秘、嗜睡、疲乏等，限制了TCAs的使用。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)能特異性抑制5-HT再攝取，調(diào)節(jié)5-HT濃度，激活腸黏膜下神經(jīng)元，促進(jìn)腸道分泌，其對(duì)便秘型IBS(C-IBS)具有良好療效。然而，Chojnacki等[6]發(fā)現(xiàn)，5-HT再攝取激動(dòng)劑噻奈普汀同樣對(duì)IBS有效，其可增加神經(jīng)細(xì)胞、血小板、腸細(xì)胞等對(duì)5-HT再攝取，但不影響NA和多巴胺攝取，亦可降低下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，降低內(nèi)臟高敏感性，緩解腹痛，減少排便頻次，對(duì)D-IBS療效顯著。此外，炎性因子亦參與IBS的發(fā)病，Altschuler等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可直接或通過抗H1作用間接減少炎性因子(如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6)，從而調(diào)控腸黏膜炎癥，緩解IBS癥狀。

2. 抗抑郁藥物的中樞作用：IBS患者多合并精神障礙，如抑郁、焦慮、恐懼等，焦慮和緊張?jiān)贗BS病程中占有主導(dǎo)作用[8]。人的情緒主要受大腦邊緣系統(tǒng)控制，大腦邊緣系統(tǒng)同時(shí)可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)功能。腦-腸軸受自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)和HPA軸聯(lián)合影響，CRF是腦-腸軸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的重要介質(zhì)，抗抑郁藥物在作用于大腦邊緣系統(tǒng)、降低CRF、減少應(yīng)激對(duì)HPA軸的激活、改善精神狀態(tài)的同時(shí)可緩解IBS癥狀。

內(nèi)臟高敏感性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對(duì)痛覺的異常感知在IBS發(fā)病中起著重要作用。大腦皮質(zhì)前扣帶回(ACC)和島葉(IC)是內(nèi)臟痛覺的中樞，其興奮性異常影響內(nèi)臟痛覺的中樞處理，導(dǎo)致痛覺異常，產(chǎn)生腹痛。研究[9]發(fā)現(xiàn)，IBS患者CNS感知結(jié)直腸擴(kuò)張的疼痛閾值較正常人低，推測(cè)TCAs可作用于ACC和IC，通過提高中樞疼痛閾值而緩解腸道癥狀。Dekel等[10]指出抗抑郁藥物可通過抑制突觸間隙NA、5-HT再攝取發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。日本一項(xiàng)研究[11]表明，受損腦神經(jīng)元參與精神障礙的病理過程。Uzbay[12]指出，噻奈普汀能促進(jìn)大腦海馬神經(jīng)元再生、減少細(xì)胞凋亡、加強(qiáng)神經(jīng)元的可塑性，從而對(duì)抗焦慮和抑郁，治療IBS。Grover等[4]指出，抗抑郁藥物可減輕中樞痛感，緩解精神心理合并癥，兼有止吐、提高幸福感、改善睡眠等作用。

二、抗抑郁藥物對(duì)IBS癥狀的改善

1. 腹部癥狀：腹痛和腹部不適是IBS患者最常見的癥狀?？挂钟羲幬锬茱@著改善IBS患者腹痛或不適癥狀[13]。Greck等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，有精神心理障礙的IBS患者接受抗抑郁藥物治療后腹痛顯著緩解。Poitras等[15]的研究顯示，小劑量阿米替林可降低IBS患者直腸對(duì)擴(kuò)張的敏感性，緩解腹痛、腹脹。Tack等[16]采用西酞普蘭對(duì)IBS患者進(jìn)行交叉對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明與安慰劑相比，西酞普蘭可顯著改善腹痛等IBS癥狀，且不受情緒心理癥狀和腸道感覺運(yùn)動(dòng)功能的影響。Ford等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，抗抑郁藥物對(duì)治療IBS具有良好療效，尤其在緩解腹痛或腹部不適方面。

2. 排便情況：IBS可分為D-IBS、C-IBS、混合型IBS(M-IBS)以及未定型IBS(U-IBS)四種亞型。TCAs可通過抗膽堿能作用延長(zhǎng)口-盲腸通過時(shí)間(OCTT)，緩解D-IBS患者的腹瀉癥狀；SSRIs則通過增加腸腔5-HT濃度縮短OCTT，緩解C-IBS患者的便秘癥狀。Forootan等[18]對(duì)去甲替林和阿米替林治療IBS的療效進(jìn)行研究，結(jié)果顯示去甲替林和阿米替 林對(duì)改善C-IBS、D-IBS患者的排便頻次均有效。Tack等[16]的研究顯示，西酞普蘭能改善IBS患者排便費(fèi)力、排便急迫感和不盡感，但對(duì)排便頻次影響不大。

3. 精神障礙：Drossman等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁和焦慮等情緒可加重IBS患者腸道不適，地昔帕明對(duì)有精神心理障礙的IBS患者療效更好。Ladabaum等[20]的研究亦證實(shí)，西酞普蘭對(duì)有精神合并癥的IBS患者效果顯著，但對(duì)無精神心理異常的患者療效近似于安慰劑。然而，Mercier等[21]提出，抗抑郁藥物對(duì)精神正常的IBS患者亦大有益處。軀體和精神疾患相互影響，很難將兩者截然分開，因此治療難治性IBS患者時(shí)，改善其精神狀態(tài)有助于緩解軀體癥狀。有研究[22-23]表明，TCAs治療IBS的劑量遠(yuǎn)小于抗抑郁的劑量，推測(cè)其不通過抗抑郁作用緩解IBS癥狀，但SSRIs治療IBS的劑量與抗抑郁的劑量無明顯差異，尚不明確其是否通過抗抑郁作用間接治療IBS。

4. 生活質(zhì)量：Bahar等[24]對(duì)青少年IBS患者使用阿米替林進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)阿米替林可提高患者的總體生活質(zhì)量。Baki等[23]研究發(fā)現(xiàn)，丙咪嗪可緩解IBS患者全身癥狀，提高生活質(zhì)量。Andrew等[25]指出，使用帕羅西汀可提高患者總體幸福感，但對(duì)IBS相關(guān)癥狀和社會(huì)功能無明顯改善。

三、抗抑郁藥物治療IBS的應(yīng)用現(xiàn)狀

抗抑郁藥物與調(diào)節(jié)腸道功能藥物聯(lián)合應(yīng)用可緩解IBS患者精神和軀體癥狀，但因各項(xiàng)研究的療效評(píng)價(jià)不盡相同，故結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)提出，對(duì)傳統(tǒng)藥物療效不佳的IBS患者，TCAs和SSRIs在緩解腹痛、改善全身狀況方面均優(yōu)于安慰劑[26]。Rahimi等[27]指出，TCAs對(duì)控制IBS癥狀有明顯效果，但該藥存在較多不良反應(yīng)，主要用于中重度IBS患者；推薦以抗膽堿能作用較輕的TCAs(如多塞平、地昔帕明等)治療老年或C-IBS患者；推薦以丙咪嗪、阿米替林治療失眠或D-IBS患者。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組[28]指出，對(duì)腹痛癥狀嚴(yán)重而傳統(tǒng)用藥治療無效，尤其伴有較明顯精神癥狀的IBS患者可試用抗抑郁藥物治療。

目前，抗抑郁藥物治療IBS的具體劑量與療程尚未統(tǒng)一，但普遍認(rèn)為小劑量TCAs(相比于抗抑郁劑量)和足量的SSRIs可部分緩解IBS癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究[13,23,27]顯示，TCAs 10~50 mg睡前口服、初始小劑量，使用8~12周后，IBS患者腹部癥狀以及精神狀態(tài)有所改善，療程中可根據(jù)患者對(duì)藥物的應(yīng)答適當(dāng)加量。一項(xiàng)SSRIs治療IBS的系統(tǒng)性回顧[25]指出，早餐前口服SSRIs 20~40 mg，使用6~12周后，患者的腹部癥狀、糞便性狀或(和)綜合感覺有不同程度的改善。Chojnacki等[6]的研究顯示，噻奈普汀12.5 mg tid口服8周，可明顯緩解C-IBS和D-IBS患者的軀體和精神癥狀。

四、展望

綜上所述，對(duì)于傳統(tǒng)治療方案不理想或難治性IBS患者，可考慮應(yīng)用抗抑郁藥物治療。但目前仍存在部分問題有待探討：①探討抗抑郁藥物在IBS中的作用機(jī)制；②統(tǒng)一抗抑郁藥物緩解IBS癥狀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③研究抗抑郁藥物對(duì)不同亞型或有無精神合并癥的IBS患者的療效；④探討如何個(gè)體化選用抗抑郁藥物，制定最佳劑量和療程；⑤明確抗抑郁藥物聯(lián)合心理治療能否更好地緩解IBS癥狀。

參考文獻(xiàn)

1 Lovel RM,Ford AC.Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10 (7): 712-721.

2 Tillisch K, Mayer EA, Labus JS. Quantitative meta-analysis identifies brain regions activated during rectal distension in irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology, 2011, 140 (1): 91-100.

3 Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ. Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options[J]. J Physiol Pharmacol, 2011, 62 (6): 591-599.

4 Grover M, Drossman DA. Centrally acting therapies for irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2011, 40 (1): 183-206.

5 Lazaraki G, Chatzimavroudis G, Katsinelos P. Recent advances in pharmacological treatment of irritable bowel syndrome[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(27):8867-8885.

6 Chojnacki C, Walecka-Kapica E, Mokwinska M, et al. Influence of tianeptine on melatonin homeostasis and psychosomatic symptoms in patients with irritable bowel syndrome[J]. J Physiol Pharmacol, 2013, 64 (2): 177-183.

7 Altschuler EL, Kast RE. Using histamine (H1) antagonists, in particular atypical antipsychotics, to treat anemia of chronic disease via interleukin-6 suppression[J]. Med Hypotheses, 2005, 65 (1): 65-67.

8 Chang L. The role of stress on physiologic responses and clinical symptoms in irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology, 2011, 140 (3): 761-765.

9 Chao GQ, Zhang S. A meta-analysis of the therapeutic effects of amitriptyline for treating irritable bowel syndrome[J]. Intern Med, 2013, 52 (4): 419-424.

10Dekel R,Drossman DA, Sperber AD. The use of psychotropic drugs in irritable bowel syndrome[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2013, 22 (3): 329-339.

11Omata N, Mizuno T, Mitsuya H, et al. Multiaxial evaluation of the pathophysiology of mood disorder and therapeutic mechanisms of clinical drugs by neuronal plasticity and neuronal load[J].Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 2013, 33 (5-6): 231-236.

12Uzbay TI. Tianeptine: potential influences on neuroplasticity and novel pharmacological effects[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008, 32 (4): 915-924.

13Ghadir MR , Habibinejad H , Heidari A, et al. Doxepin is more effective than nortriptyline and placebo for the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a randomized triple-blind placebo-controlled trial[J]. Tehran Univ Med J, 2011, 69 (6): 352-358.

14Greck M, Layer P, Andresen V.Pain therapy in irritable bowel syndrome[J].Schmerz, 2014, 28 (3): 289-293.

15Poitras P, Poitras MR, Plourde V, et al. Evolution of visceral sensitivity in patients with irritable bowel syndrome[J].Dig Dis Sci, 2002, 47 (4): 914-920.

16Tack J, Broekaert D, Fischler B, et al. A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome[J]. Gut, 2006, 55 (8): 1095-1103.

17Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, et al. Effect of antidepressants and psychological therapies, including hypnotherapy, in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 2014,109 (9): 1350-1365.

18Forootan H, Taheri A, Hooshangi H, et al. Effects of fluoxetine, nortriptyline and amitriptyline in IBS patients[J]. Feyz Kashan Univ Med Sci Health Serv, 2002, 6 (1): 49-55.

19Drossman DA, Toner BB, Whitehead WE, et al. Cognitive-behavioral therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional bowel disorders[J]. Gastroenterology, 2003, 125 (1): 19-31.

20Ladabaum U, Sharabidze A, Levin TR, et al.Citalopram provides little or no benefit in nondepressed patients with irritable bowel syndrome[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8 (1): 42-48.

21Mercier A, Augar-Aubin I, Lebeau JP, et al.Evidence of prescription of antidepressants for non-psychiatric conditions in primary care: an analysis of guidelines and systematic reviews[J]. BMC Fam Pract, 2013, 14: 55.

22Teitelbaum JE, Arora R. Long-term efficacy of low-dose tricyclic antidepressants for children with functional gastrointestinal disorders[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011, 53 (3): 260-264.

23Baki HA, Hajj IE, Elzahabi L, et al. A randomized controlled trial of imipramine in patients with irritable bowel syndrome[J].World J Gastroenterol, 2009, 15 (29): 3636-3642.

24Bahar RJ, Collins BS, Steinmetz B, et al. Double-blind placebo-controlled trial of amitriptyline for the treatment of irritable bowel syndrome in adolescents[J].J Pediatr, 2008, 152 (5): 685-689.

25Bundeff AW, Woodis CB. Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of irritable bowel syndrome[J].Ann Pharmacother, 2014, 48 (6): 777-784.

26American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome; Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 Suppl 1: S1-S35.

27Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, et al. Efficacy of tricyclic antidepressants in irritable bowel syndrome: A meta-analysis[J].World J Gastroenterol, 2009,15 (13): 1548-1553.

28中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.腸易激綜合征診斷和治療的共識(shí)意見(2007,長(zhǎng)沙)[J].中華消化雜志, 2008, 28 (1): 38-40.

(2015-01-03收稿；2015-02-27修回)

摘要腸易激綜合征(IBS)是常見的功能性胃腸病之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，內(nèi)臟敏感性增高、中樞痛覺異?？赡軈⑴c發(fā)病過程?？挂钟羲幬锟筛纳艻BS患者腹痛、腹部不適、精神障礙、排便異常，提高患者生活質(zhì)量。本文就抗抑郁藥物治療IBS的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞腸易激綜合征；抗抑郁藥，三環(huán)；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；治療

Advances in Study on Antidepressants in Treatment of Irritable Bowel SyndromeJIANGYa,TANGYurong,LINLin.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalwithNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210029)

Correspondence to: LIN Lin, Email: lin9100@aliyun.com

AbstractIrritable bowel syndrome (IBS) is one of the most common functional gastrointestinal disorders, which severely affects the life quality of patients.Currently, the pathogenesis of IBS has not yet been clarified. Visceral hypersensitivity and central algesia abnormality may be involved in the pathogenesis of IBS. Antidepressants can improve abdominal pain, abdominal discomfort, mental disorders and abnormal defecation and enhance the quality of life. This article reviewed the advances in study on antidepressants in treatment of IBS.

Key wordsIrritable Bowel Syndrome；Antidepressive Agents, Tricyclic;Selective Serotonin Reuptake Inhibitors;

通信作者*本文，Email: lin9100@aliyun.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.08.014